audit

EMA linea guida sul Distant Assessment

Attualmente le ispezioni GMP/GDP on site non sono possibili a causa della pandemia. Dunque un Distant Assessment può aiutare a determinare la compliance ai principi GMP/GDP e alle linee guida.
Arriva dall’EMA una nuova linea guida che fornisce qualche considerazione per gli ispettori sulle valutazioni a distanza.

La linea guida si applica ai produttori, importatori, distributori e ai laboratori di Controllo Qualità in UE, e ai produttori e laboratori di Paesi Terzi.

Il Distant Assessment

La definizione che viene data di Distant Assessment all’interno del documento è la seguente: “Assessment of the compliance of a site with the Union GMP/GDP principles performed by officials of Union Competent Authorities on the basis of documents and interviews and supported by technology for communicating, accessing systems, sharing and reviewing documents and other information, without the inspectors being physically present at the sites where the activities subject to the assessment have taken place and where the inspection would ordinarily be hosted“.

Ovvero: Valutazione della compliance di un sito ai principi GMP/GDP eseguita dalle Autorità Nazionali Competenti sulla base di documenti e interviste e supportata da tecnologie per la comunicazione, sistemi di accesso, documenti in condivisione ecc, senza che l’ispettore sia fisicamente presente nel sito in cui le attività sotto verifica hanno luogo e dove l’ispezione sarebbe normalmente svolta.

Il documento sottolinea che le ispezioni on site dovranno riprendere non appena le circostanze lo permetteranno. Tuttavia evidenzia anche l’applicabilità della valutazione a distanza a tutti i tipi di ispezioni, in qualunque sito e per qualsiasi forma farmaceutica, previa attenta valutazione delle criticità di ciascuna situazione.

I prerequisiti

Per poter garantire l’efficacia della valutazione a distanza è necessario che:

  • venga effettuata una valutazione del rischio;
  • si valuti la fattibilità dell’ispezione a distanza;
  • si tenga in considerazione la compliance history del sito e la data dell’ultima ispezione;
  • si utilizzino piattaforme adeguate e sicure per lo scambio documentale e di dati;
  • vi sia la possibilità di discutere in real-time attraverso strumenti di videoconferenza;
  • si valuti la possibilità di condividere lo schermo per mostrare i sistemi computerizzati utilizzati;
  • siano disponibili telecamere o altri strumenti di videoregistrazione (smart-glasses, droni…) per permettere di valutare come vengono effettuate le operazioni, lo stato delle strutture e la documentazione rilevante;
  • si consideri la lingua dell’ispettore e il luogo di provenienza.

Preparare e condurre il Distant Assessment

La linea guida scende nel dettaglio su come pianificare e condurre un Distant Assessment. La maggior parte delle indicazioni fornite sono del tutto simili a quanto avviene per le ispezioni on site.

Dunque l’ispettore deve arrivare preparato alla valutazione a distanza e deve documentarsi sul sito da ispezionare, condividendo precedentemente con l’azienda l’agenda dell’audit.
E’ possibile richiedere in anticipo parte della documentazione all’azienda o fornire un elenco di documenti che dovranno essere pronti al momento della valutazione.

La piattaforma e il cloud per la condivisione documentale dovranno essere concordati e testati in anticipo. Sarebbe opportuno che lo staff IT fosse a disposizione per risolvere eventuali problemi.

Come per un audit on site, l’ispezione a distanza comincia con una riunione di apertura e termina con una riunione di chiusura e l’invio di un report.

Per i nuovi siti, in caso di non conformità critiche riscontrate durante il Distant Assessment, la domanda di autorizzazione sarà messa in attesa fino a che non sarà eseguita l’ispezione on site.
Negli altri casi, se saranno riscontrate non conformità critiche, si seguiranno gli step previsti normalmente e sarà rilasciato un certificato di non compliance al sito.


Fonte

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments

Ispezioni GMP in Russia

Sono molte le aziende farmaceutiche europee che desiderano entrare nel mercato russo ma hanno poca o nessuna esperienza con le Autorità russe e i loro ispettori.
Ma cosa bisogna sapere sulle ispezioni dell’Autorità russa?

Lo State Institute of Drugs and Good Practices, subordinato al Ministero dell’industria e del commercio (Minpromtorg) , è l’Autorità competente per le ispezioni GMP. La domanda per il rilascio del certificato GMP deve invece essere inviata direttamente al Minpromtorg.

Tasso di successo e non conformità

Il tasso di successo delle ispezioni condotte dall’Autorità russa è del 70%. La probabilità di successo per le grandi aziende è il doppio rispetto a quella delle imprese medio-piccole.

Anche nelle grandi aziende farmaceutiche che sono in possesso di certificati GMP europei e americani, gli ispettori russi spesso riscontrano notevoli irregolarità, a seguito delle quali il Minpromtorg si rifiuta di rilasciare il certificato GMP.
Le deviazioni maggiori riguardano principalmente la produzione di prodotti sterili e la root cause analysis.

Quali linee guida

Le linee guida GMP attualmente in vigore in Russia sono la diretta traduzione delle GMP Europee del 2013 (versione 4.0).
Le linee guida non sono cambiate dal 2016, anno di istituzione dell’Autorità, tuttavia dal 2020 la Russia avrebbe dovuto seguire le nuove GMP dell’Unione Economica Eurasiatica (EAEU).
Queste linee guida sono la traduzione delle GMP Europee del 2015.
In realtà la data di implementazione è stata posticipata di un anno a causa del Covid-19.

L’ispezione

L’ispezione comincia con l’invio da parte del produttore di una domanda di ispezione e di una lista di documenti al Minpromtorg.
Entro i 10 giorni successivi, il Ministero esamina i documenti inviati e se non ci sono domande invia la richiesta di ispezione all’Autorità competente.

L’istituto calendarizza l’ispezione, la notifica all’azienda e prepara un’agenda di audit tenendo in considerazione gli elementi del processo produttivo da ispezionare.
L’agenda viene condivisa con l’azienda, in modo da permetterle di preparare l’ispezione e i documenti.

Il team ispettivo che visita il sito è composto di almeno 2 ispettori.
Ogni ispezione dura dai 3 ai 5 giorni.

L’ispezione si apre con una riunione e al termine di ogni giornata ci si incontra per discutere le osservazioni fatte durante la visita.
E’ comunque previsto anche un meeting finale durante il quale vengono comunicate le non conformità riscontrate (non vengono classificate).

Se il prodotto per il mercato russo è prodotto, riempito, impacchettato ecc. su diverse linee o impianti, gli ispettori vorranno vederli tutti.

Il report viene preparato entro 30 giorni dall’ispezione: una copia resta all’Autorità, una viene inviata al rappresentante russo del produttore e una terza copia al Minpromtorg.

Il report può includere solo le non conformità che si sono discusse durante la riunione di chiusura dell’ispezione.
Non appena il report è completato, viene informata l’Autorità di regolamentazione del rispettivo Paese del produttore.

Le ispezioni russe non sono poi diverse da quelle di altri Paesi: gli ispettori si assicurano che la produzione del sito ispezionato sia in compliance con le GMP adottate in Russia.

Naturalmente, tutte le ispezioni hanno delle particolarità che dipendono dall’interpretazione e dall’approccio adottato dagli esperti.
Non tutti gli ispettori classificano le non conformità (critica/maggiore/minore) allo stesso modo e tutto dipende dall’interpretazione individuale, dalla qualifica e dall’esperienza dell’auditor.

Attenzione a come si compila la domanda

I processi produttivi vengono controllati in base alla domanda inviata dal produttore al Minpromtorg per ogni singola preparazione.
Quindi si deve stare molto attenti nella compilazione della domanda e specificare solo i prodotti che sono rilevanti per il Paese di destinazione e quindi dovrebbero essere parte dell’ispezione.

E’ capitato che, a causa di un problema di traduzione nella domanda, tutti i prodotti del sito fossero oggetto dell’ispezione russa. Nonostante avessero capito dove fosse l’errore, gli ispettori hanno dovuto comunque ispezionare tutti i prodotti e non solo i due rivolti al mercato russo.

Gli ispettori

Compito degli ispettori è verificare che i farmaci inviati in Russia siano sicuri. Spesso all’inizio di un’ispezione si sentono gli ispettori dire “Non controlleremo solo la conformità agli standard GMP, ma anche che l’azienda stia effettivamente producendo ciò che ha dichiarato nella domanda“.

Gli ispettori russi hanno la reputazione di essere molto rigidi sulla compliance alle norme e molto severi ma altrettanto competenti e corretti nella valutazione.
Tutti hanno un passato nell’industria e molti di loro sono particolarmente giovani ma non per questo meno esperti nel settore.
La loro aspettativa? Che le risposte alle loro domande siano date in modo onesto e senza nascondere nulla.

Consiglio

Una buona abitudine per affrontare un’ispezione è che ogni azienda farmaceutica ispezionata incarichi personale esperto di rispondere alle domande degli ispettori ove possibile.
E ovviamente è essenziale incaricare interpreti affidabili che siano all’altezza del compito.

audit

MHRA: gestione delle ispezioni durante il COVID-19

A seguito della pandemia di COVID-19 che sta mettendo a dura prova il sistema sanitario, la mobilità delle persone e la catena di approvvigionamento farmaceutica, il 20 marzo MHRA ha annunciato che le ispezioni GxP saranno condotte secondo una priorità basata sul rischio.

Fino a nuovo avviso, l’MHRA effettuerà ispezioni on-site solo se collegate al COVID-19, in caso di rischio per la salute pubblica e laddove la valutazione remota non fosse possibile.
Le ispezioni saranno temporaneamente sostituite da approcci di vigilanza alternativi come la valutazione office-based. Ciò permetterà all’industria e al Servizio Sanitario Nazionale di concentrarsi sulla continuità del servizio.

Durante un’ispezione office-based, alle organizzazioni sarà richiesto di fornire copia elettronica dei documenti per la review fuori sede, con teleconferenze ed e-mail per il follow-up. La parte della valutazione on-site, come il tour degli impianti di produzione, sarà riprogrammata alla revoca delle restrizioni.

Nel caso in cui fosse necessaria l’ispezione on-site, MHRA continuerà ad operare secondo le normali procedure. Non si esclude la possibilità di visite senza preavviso se necessarie a proteggere la salute pubblica.
Naturalmente gli ispettori prenderanno tutte le misure possibili per proteggere l’organizzazione ispezionata e se stessi dai rischi di trasmissione del COVID-19.

Gli accordi con i 53 ispettorati globali del PIC/S e le partnership per il riconoscimento reciproco assicurano ad MHRA l’accesso completo alle informazioni GxP rilevanti.

Ispezioni GCP: i consigli per gestirle al meglio

Le ispezioni GCP e il modo in cui vengono condotte sono cambiati nel corso degli anni a causa della maggiore complessità dei trials e delle organizzazioni, dell’implementazione di sistemi elettronici e dello sviluppo della tecnologia.

L’obiettivo finale di entrambe le parti, ispettori e ispezionati, è lo stesso: garantire la sicurezza dei partecipanti alla sperimentazione e rilasciare nuovi prodotti sulla base di dati affidabili.

Quindi, cosa devi aspettarti da un’ispezione GCP e cosa puoi fare per garantire che l’ispezione proceda senza intoppi?

Notifica d’ispezione GCP

Quando ti viene notificata un’imminente ispezione GCP da parte delle Autorità e ti viene richiesto un dossier, assicurati che le informazioni nel dossier siano accurate e complete.
Il dossier è il biglietto da visita che mostri all’ispettore e non dovrebbe avere errori.
Non perdere ore a raccogliere informazioni se non sei sicuro che serviranno e non includere nel dossier decine di pagine di organigrammi che presentano tutto il personale aziendale.

Data

Una volta che il fascicolo è stato ricevuto, esaminato e si è deciso di procedere con l’ispezione, verrà designato un team di ispezione. L’ispettore capo ti contatterà per discutere le date di ispezione.

In questa fase non infastidire l’ispettore chiedendo quali saranno i trial da esaminare. L’ispettore te lo farà sapere prima dell’ispezione GCP.

Agenda dell’ispezione GCP

L’agenda dell’ispezione ti sarà fornita in anticipo e indicherà i trial e i sistemi che saranno esaminati.

Ricorda che sebbene vi sia un programma, l’ispettore non è obbligato a seguire l’agenda e spesso l’ispezione viene dirottata su un’area di particolare interesse per approfondire un problema riscontrato.

Rivedi i tuoi TMF (Trial Master File) e inizia a lavorare per accertarti che tutto sia pronto per l’ispezione.

Definisci il team che supporterà l’ispettore, scegli chi lo accompagnerà e chi risponderà alle interviste, chi si occuperà di reperire la documentazione e chi effettuerà la presentazione aziendale durante la riunione di apertura.

Non assegnare solo il senior management alle interviste poichè spesso non è coinvolto nei processi quotidiani e quindi non ha familiarità con i dettagli delle procedure e la documentazione associata.

Office Based Inspection (OBI)

L’ispezione può comportare un’ispezione office-based (OBI) prima dell’ispezione on-site. L’OBI deve essere prevista dall’agenda.
Sempre più spesso gli ispettori cominciano con un’ispezione office-based perchè permette di fare un miglior uso del tempo durante l’ispezione al sito e ridurre il tempo d’invio del report.
Solitamente l’OBI prevede una breve riunione in video conference e l’analisi dei documenti.

Assicurati che il sistema di trasferimento documentale funzioni e che vi sia sempre qualcuno disponibile telefonicamente per gestire ulteriori richieste degli ispettori.

Ispezione on-site

Durante l’ispezione on-site dovrai mettere a disposizione dell’ispettore e del suo team una sala per la revisione documentale e ulteriori sale per condurre le interviste. E’ dunque necessario uno spazio adeguato.

Durante la revisione dei documenti, gli ispettori vorranno rimanere soli. Ricorda che dovranno poterti contattare facilmente ogni volta che ne avranno bisogno. Tienilo presente quando allestisci la sala.

Riunione di apertura

La riunione di apertura è condotta dall’ispettore capo e coprirà le basi normative dell’ispezione oltre a fare un riepilogo dell’agenda dell’ispezione.
Durante questa riunione, l’azienda dovrà presentare la propria organizzazione e il personale a disposizione del team di ispezione.

Nella presentazione aziendale sii breve e fornisci solo le informazioni necessarie. Non è necessario raccontare tutta la storia dell’azienda.

Accesso ai sistemi elettronici

L’ispettore richiederà l’accesso diretto a tutti i sistemi che compongono il TMF e a tutti i principali sistemi di supporto alla sperimentazione clinica.
L’accesso ai sistemi elettronici dovrebbe essere di sola lettura, ma non altrimenti limitato.

Assicurati che tutto sia pronto con largo anticipo. Non far aspettare l’ispettore il giorno dell’ispezione. Fai tutto il possibile per facilitare l’accesso al sistema elettronico.
Prevedi la possibilità di un breve training all’ispettore sull’uso del sistema elettronico e accertati che il training sia utile ed efficace.

Richiesta documentale

I TMF sono la base legale dell’ispezione tuttavia potranno essere richieste altre informazioni e documenti per dimostrare la compliance alle GCP.
Concorda in anticipo con l’ispettore se i documenti saranno cartacei o elettronici e come gli saranno forniti. Snellisci il più possibile questo processo.

Fornisci risposte complete e collabora con l’ispettore in modo trasparente. Se non capisci una richiesta, chiedi chiarimenti.

Non far aspettare gli ispettori. Se non hai un documento o sai che ci vorrà del tempo per reperirlo, avvisa l’ispettore.

Interviste

Gli ispettori condurranno interviste durante l’ispezione e cercheranno di mettere le persone a proprio agio.
Assicurati che il personale selezionato per le interviste conosca i processi dall’inizio alla fine e possa dimostrarne la compliance.
Non dimenticare che la sala delle interviste deve essere ben organizzata.
Durante l’intervista, evita gli affollamenti della stanza. Oltre all’ispettore e all’intervistato, dovrebbero esserci un membro del QA e qualcuno che prende appunti.
La presenza di personale autoritario durante l’intervista potrebbe mettere in soggezione l’intervistato, inducendolo a non raccontare la verità o a fornire informazioni confuse.

Riunione di chiusura

Tutte le osservazioni vengono raccolte, riassunte e discusse dall’ispettore nella riunione di chiusura.
Assicurati di capire bene quali siano le osservazioni e fai domande se hai qualche dubbio o non sei d’accordo con le conclusione del team di ispettori.

Report

Il report viene inviato circa 30 giorni dopo l’ispezione ed è anticipato da una lettera in caso vi siano osservazioni critiche. L’azienda ha 25 giorni lavorativi per rispondere all’ispettore e fornire un CAPA Plan per ciascuna osservazione.
L’ispettore esaminerà la risposta e deciderà se le CAPA proposte sono adeguate. Solo una volta trovato un accordo sulle CAPA, l’ispezione sarà chiusa.

Fai in modo che le CAPA proposte siano proporzionate, misurabili, tempestive, agiscano sulla root cause del problema e ne sia supervisionata l’implementazione.

Qualche altro consiglio:

  • Sii trasparente. Se sai di avere un problema, non aspettare che l’ispettore lo trovi ma presenta il piano di CAPA in anticipo. Dimostrerai di avere una buona politica della Qualità.
  • Seleziona con cura la persona che accompagnerà l’ispettore. Dovrà essere sufficientemente senior e avere una conoscenza approfondita dei processi. Scegli qualcuno con ottime doti comunicative.
  • La comunicazione durante un’ispezione GCP è fondamentale non solo con l’ispettore capo, ma con tutto il team ispettivo. Metti in copia tutto il team ad ogni comunicazione per consentire a tutti di tenersi aggiornati.

Ricorda che gli ispettori sono lì per lavorare con te non contro di te. L’obiettivo è lo stesso: garantire che le sperimentazioni cliniche vengano condotte in modo sicuro e producano dati accurati e affidabili.

FDA: ad aprile bloccate le ispezioni all’estero

Considerato l’aumento dei contagi da COVID-19, FDA ha bloccato la maggior parte delle ispezioni previste per aprile.

Al momento saranno utilizzate misure alternative quali richiesta di record, review della storia di compliance del sito, esame fisico e campionamento dei prodotti che arrivano al confine americano, informazioni condivise con i Paesi con i quali è in essere un MRA.

FDA si riserva di valutare caso per caso la possibilità di effettuare ispezioni ma rimane confidente del fatto che riuscirà a mantenere una supervisione sui produttori internazionali e sui prodotti importati utilizzando metodi alternativi.

Come scritto nel comunicato dell’Agenzia, FDA ha basato questa decisione su vari fattori tra cui il divieto di viaggio per i dipendenti governativi, le raccomandazioni del Centro per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie, le restrizioni sugli ingressi imposte da alcuni Paesi, le disposizioni dell’Ufficio Gestione del Personale e la tutela della salute e della sicurezza dei suoi impiegati.

L’Agenzia è consapevole che questa decisione potrebbe influire su altre attività come la review delle domande di prodotto. FDA si riserva di monitorare la situazione e mitigare il possibile impatto riprendendo le ispezioni non appena possibile.


Fonte

Comunicato stampa FDA


Come rispondere a 483 e Warning Letter

Che tu faccia parte di un’azienda che produce farmaci, API o dispositivi medici in classe II o III, se vendi sul mercato americano avrai ricevuto un’ispezione FDA e quindi una 483 o una Warning Letter.

E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

Dopo l’ispezione

Dopo l’ispezione FDA, probabilmente riceverai una 483. Questo non significa che FDA ti invierà anche una Warning Letter.
Si, perchè la decisione di inviarti o meno una Warning Letter non dipende dall’ispettore che ha visitato la tua azienda ma dall’Office of Compliance di FDA.
FDA infatti opera secondo un processo di escalation.

L’ispettore assegna le 483, se le osservazioni sono significative o la risposta non è adatta, allora è possibile che ti verrà inviata una Warning Letter.
Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Dunque le 483 sono da prendere molto sul serio ed è fondamentale rispondere in modo adeguato.

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte. E quindi valutare se inviare una Warning Letter.

Una Warning Letter è una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

La risposta a una 483

Per essere persuasiva, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Definire un piano di azione

Definisci un elenco delle azioni che saranno o sono state realizzate per ciascuna osservazione FDA e fornisci un esempio specifico.

Di seguito sono riportati esempi tipici di azioni che rispondono alle osservazioni di FDA.

  • Valutare l’impatto sul prodotto
  • Rimuovere il prodotto dal mercato
  • Fornire procedure al personale
  • Condurre training e documentarne l’efficacia
  • Condurre audit interni, gap analysis e intraprendere le successive azioni necessarie
  • Aprire un CAPA Plan e condurre una root cause analysis
  • Fornire copia di documenti e record
  • Convalidare i processi

La politica di FDA prevede che le osservazioni siano classificate ed elencate all’azienda in ordine di importanza. Tienilo presente nel pianificare il tuo piano di azione e assegnare le date di completamento a ciascuna attività.

Struttura della risposta

Struttura la tua risposta in modo che sia facile da capire.
Ecco un esempio di come strutturare la tua risposta:

  • Cover letter
  • Corpo della risposta
  • Lista degli allegati
  • Tabella delle azioni

COVER LETTER

La cover letter deve prevedere:

  • Motivo della lettera
  • Definizioni di termini usati nella risposta
  • Discussione dell’impegno del management nella risoluzione dei problemi identificati dalla 483 e/o dalla Warning Letter
  • Esame di eventuali problemi relativi alle responsabilità del management
  • Richiesta di un meeting con FDA se le osservazioni riguardano problemi sistemici o mettono a rischio la salute del paziente o la qualità del prodotto
  • Identificazione di eventuali punti con cui sei in disaccordo
  • Presentazione delle parti seguenti della risposta

Ricordati di scrivere che la cover letter e la risposta sono confidenziali, definisci una timeline per le risposte e chiudi con i dettagli di contatto.
Il firmatario della risposta è di norma la Persona Responsabile del sito.

APPENDICE 1: CORPO DELLA RISPOSTA

Il paragrafo iniziale dell’appendice 1 deve spiegare le azioni completate e pianificate che la società ha intrapreso o desidera intraprendere in risposta alle osservazioni FDA.
Fornisci una spiegazione delle osservazioni e delle risposte dell’azienda.
Elenca parola per parola ogni osservazione FDA prima di dare la tua risposta.
Assicurati di rispondere prima all’affermazione generale, quindi all’esempio specifico.

Lo scopo della tua risposta è dimostrare che stai prendendo sul serio le osservazioni e che la tua azienda sta mettendo in atto le misure necessarie a risolvere i problemi in modo tempestivo.

È consigliabile separare le azioni già completate da quelle pianificate.

La risposta dovrebbe contenere almeno:

  • Correzioni sistemiche
  • Azioni correttive per casi specifici
  • Misure adottate per identificare, esaminare e correggere eventuali altri problemi simili non specificatamente individuati da FDA.
  • Tutte le azioni intraprese che incidono sul prodotto. Se non vi è alcun impatto, descrivere come è stato determinato.
  • Eventuali correzioni temporanee o misure adottate per garantire la conformità fino a quando non saranno possibili correzioni permanenti.
  • Timeline realistica
  • Allegati (documenti o record) che dimostrano che le azioni intraprese sono state effettivamente implementate (copie delle procedure aggiornate, copia dei dati raccolti, rapporti ecc.).
  • Se non sei d’accordo con un’osservazione, fornisci prove oggettive.

APPENDICE 2: LISTA DEGLI ALLEGATI

Per la lista degli allegati usa una tabella che comprenda il numero dell’allegato, il titolo/descrizione e il numero di pagine.

FDA_483_List_of_Attachments
Esempio di tabella degli allegati

Prima di inviare la risposta verifica la corretta corrispondenza tra il numero di allegato in tabella e quando scritto in appendice 1.

APPENDICE 3: TABELLA DELLE AZIONI

Per l’appendice 3 usa una tabella che contenga il numero di ciascuna osservazione e una breve descrizione delle azioni completate o pianificate.

Dato che dovrai fornire risposte aggiornate ad FDA ad intervalli predefiniti, questa appendice dovrebbe sempre contenere tutte le azioni completate.
La tabella è uno strumento utile non solo per FDA ma anche per fornire una cronologia al personale aziendale da presentare durante l’ispezione di follow-up.

FDA_483_Table_of_Actions
Esempio di tabella delle azioni

Nella colonna planned segna la data entro cui eseguire l’azione o chiudere la CAPA corrispondente.

Conclusioni

Tutti gli step descritti si applicano sia alle risposte alle 483 sia alle risposte alle Warning Letter.

Dunque, ricordati di prendere seriamente le 483 e di fornire una risposta esaustiva ed adeguata per ridurre il rischio di ricevere una Warning Letter da FDA.

Ti consigliamo di strutturare la tua risposta in modo che sia chiara, leggibile e facilmente comprensibile per chi la leggerà. Quello proposto è solo un esempio del modello che potresti seguire.
Ricordati anche di fornire all’Autorità aggiornamenti periodici sulla risoluzione dei problemi riscontrati. E soprattutto rispetta la timeline fornita ad FDA o giustifica razionalmente ogni ritardo.


Risorse utili

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2019

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2020

FAQ FDA 483

Archivi delle 483 dal 2006 al 2019

Come possiamo aiutarti

Potrebbe interessarti anche:

483 Observation e Warning Letter: qual è la differenza?

Che tu faccia parte di un’azienda che produce farmaci, API o dispositivi medici in classe II o III, se vendi sul mercato americano prima o poi dovrai affrontare un’ispezione FDA.
In questo articolo approfondiremo ciò che può accadere a seguito di questa ispezione.

Alcune aziende riceveranno delle osservazioni 483, altre riceveranno una warning letter. E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

483 Observation

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

I “potenziali problemi” dovrebbero avere una ragionevole probabilità di verificarsi in base a quanto osservato dall’ispettore. Una 483 può riferirsi a situazioni inadeguate, purché FDA fornisca esempi o spiegazioni che spieghino perché tali condizioni siano da ritenersi tali.

Una 483 può essere molto costosa per le aziende, con costi per migliaia o addirittura milioni di euro. Questo perchè se i problemi evidenziati riguardano l’intero sistema, la 483 può comportare attività di training, riprogettazione, implementazione del processo o altre misure più o meno onerose.

È dunque meglio anticipare i problemi che potrebbero comportare una 483 e strutturare processi robusti per evitare questo scenario.

Le cause più comuni che portano ad una 483 sono:

  • Procedure non seguite
  • Investigazioni inadeguate e assenza del processo di CAPA
  • Assenza di procedure scritte

Rispettare le procedure scritte aiuta quindi a prevenire l’invio di 483. Ma se ne ricevessi una, ecco cosa devi fare.

Perchè rispondere a una 483?

Dopo aver ricevuto una 483, dovresti chiedere di rivedere il documento con l’ispettore FDA. Questo ti permetterà di avere una migliore comprensione del problema e di quanto riscontrato in fase di ispezione.
Per semplificare questo processo, durante l’ispezione suggeriamo di porre domande all’ispettore e discutere con lui le diverse osservazioni.

Prima che l’ispettore lasci l’azienda, ti darà una bozza del rapporto di ispezione e la bozza di eventuali 483.
Potrai rispondere per iscritto entro 15 giorni fornendo un piano per la gestione e risoluzione dei problemi evidenziati. Rispondere non è obbligatorio ma ti consigliamo vivamente di farlo.
L’assenza di risposta o la risposta inadeguata ad una 483 possono infatti portare all’invio di una Warning Letter da parte di FDA.

Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Chi leggerà la tua risposta ad una 483?
L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte.

Come rispondere a una 483?

Per essere persuasivo, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Warning Letter

Una Warning Letter è invece una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

Le cause principali che portano ad una Warning Letter sono:

  • Procedure scritte non in compliance
  • Personale che non segue le procedure
  • Mancata dimostrazione documentale dell’aderenza alle norme

Le Warning Letter vengono in genere consegnate di persona per garantire che vengano visualizzate e gestite prontamente.
Anche la Warning Letter richiede una risposta scritta entro un massimo di 15 giorni.
Se la causa della Warning Letter è grave, FDA potrebbe dare all’azienda un tempo di risposta più lungo.
Le violazioni descritte in una Warning Letter hanno l’obbligo di essere gestite e corrette se si vuole continuare a vendere sul mercato USA.

Le Warning Letter sono pubbliche quindi chiunque può vedere quali violazioni sono state trovate in ciascuna azienda ispezionata.

Le Warning Letter, come le 483, possono costare ingenti patrimoni alle aziende, ritardando l’accesso al mercato.

Qual è la differenza tra 483 e Warning Letter?

Ricapitolando, una 483 è un avviso da parte di FDA che evidenza potenziali problemi regolatori a seguito di un’ispezione. Se non si risponde a una 483 o la risposta non è soddisfacente, FDA emette una Warning Letter, ovvero la notifica ufficiale che l’azienda e i suoi processi non sono in compliance con le normative.

“The Warning Letter identifies the violation, such as poor manufacturing practices, problems with claims for what a product can do, or incorrect directions for use. The letter also makes clear that the company must correct the problem and provides directions and a timeframe for the company to inform FDA of its plans for correction. FDA then checks to ensure that the company’s corrections are adequate.”

FDA

Non sei obbligato a gestire le osservazioni citate dagli ispettori in una 483. Tuttavia, ti consigliamo di farlo. È molto più probabile che tu riceva una Warning Letter se non rispondi alle segnalazioni presentate da FDA in una 483.

Se ricevi una Warning Letter sei obbligato per legge a effettuare tutto quanto in tuo potere per risolvere i problemi evidenziati e ritrovare la compliance necessaria a vendere il tuo prodotto sul mercato americano.

Conclusioni

Se hai ricevuto un’osservazione 483 o una Warning Letter da FDA, devi gestire la situazione con cura.

Queste non conformità possono infatti avere serie implicazioni per la tua azienda e la sua capacità di salvare e migliorare la vita con i suoi prodotti. Ascoltare ciò che gli organismi di regolamentazione richiedono per la produzione di farmaci e dispositivi sicuri ed efficaci è sempre la migliore pratica.

Audit al Laboratorio QC – CONFERMATO

A chi si rivolge

Il corso si rivolge a chi desidera approfondire i requisiti GMP e gli aspetti peculiari delle verifiche da condurre in un Laboratorio Controllo Qualità: auditor interni o conto terzi, responsabili QC, QA, supervisori.

Programma

I dati generati nel Laboratorio QC di industrie farmaceutiche e produttrici di API sono usati spesso per sostenere decisioni critiche che interessano la qualità del prodotto e la sua conformità alle normative.

Considerata la molteplicità degli aspetti che rientrano nelle attività di un Laboratorio, il bagaglio di conoscenze richieste all’auditor è particolarmente ampio.

La giornata prenderà in esame le diverse attività del Laboratorio QC connesse alle analisi e alla loro registrazione evidenziando per ognuna di esse gli aspetti di maggiore criticità da considerare durante le visite ispettive, anche attraverso l’analisi delle osservazioni fatte da parte di FDA e Autorità EU. 

Le raccomandazioni, i consigli pratici e gli esempi concreti che il docente saprà trasmettere fanno di questo incontro un momento di formazione irrinunciabile e stimolante che fornirà ai partecipanti tutti gli strumenti indispensabili per condurre un audit accurato o per prepararsi efficacemente ad una ispezione.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Obiettivi

  • Prepararsi a svolgere una verifica ispettiva che metta in evidenza carenze e punti di forza del Laboratorio QC
  • Affrontare le ispezioni con la giusta consapevolezza
  • Migliorare le attività e i processi del Laboratorio QC grazie agli esempi di osservazioni delle Autorità

Principali argomenti in agenda

  • A spasso nel Laboratorio con l’ispettore
  • Gestione del Laboratorio:
    • Campioni
    • Reagenti, soluzioni, standard di riferimento
    • Strumentazione
  • Addestramento e formazione degli analisti
  • La documentazione GMP nel Laboratorio QC
    • Organizzazione e conservazione
    • Documentazione GMP delle analisi
    • Data Integrity e documentazione in formato elettronico (21CFR11)           
  • Change Control nel Laboratorio QC
  • Gestione di deviazioni e OOS
  • Raccomandazioni e best practice per affrontare e svolgere ispezioni e audit

Convalida

GMP Trend: le aspettative delle Autorità – CONFERMATO

In omaggio un corso con ECM-FAD per tutte le professioni

A chi si rivolge

Il corso è dedicato a tutti coloro che in azienda desiderano approfondire le aspettative delle Autorità in fase di ispezione: QA, QP, QC, Responsabili di reparto…

Programma

Come affrontare un’ispezione? E’ possibile sapere su cosa si concentrerà l’ispettore? Ci sono argomenti di tendenza?

Il seminario desidera rispondere a queste domande prendendo in esame le recenti Warning Letter FDA e le osservazioni delle Autorità per comprendere quali siano i trend del momento e le aspettative degli ispettori.

Esempi e analisi delle novità normative permetteranno ai partecipanti di avere una panoramica completa dei GMP trend e degli hot topic del momento: dalla data integrity alla Brexit.

L’analisi delle Warning Letter e delle osservazioni permetterà inoltre di affrontare in modo più consapevole le ispezioni e anticipare le richieste di AIFA ed FDA.

In omaggio un corso che eroga 17 ECM con modalità FAD per tutte le professioni*

Sconto del 20% per chi partecipa anche al corso
“GMP Update: aggiornamenti normativi ed interpretazioni”

Obiettivi

  • Identificare gli argomenti GMP di tendenza sulla base delle recenti osservazioni delle Autorità.
  • Approfondire gli aggiornamenti delle normative per affrontare al meglio le ispezioni.
  • Imparare come gestire le problematiche più comuni grazie alle aspettative delle Autorità emerse da Warning Letter ed osservazioni.

Principali argomenti in agenda

  • Gli ultimi aggiornamenti EU GMP
  • Analisi dei findings delle Autorità (AIFA/FDA):
    • cosa emerge
    • i trend
    • su cosa lavorare per anticipare e soddisfare le richieste
    • quali sono i problemi più comuni
  • Hot topic
    • data integrity
    • cross contamintion
  • Problema Brexit: cosa si aspettano gli ispettori?
  • Autorità: cosa spaventa di più e come affrontare l’ispezione

*Verrà regalato a ciascun partecipante un corso FAD da svolgere online, con scadenza il 31/12/2020 ed erogante i crediti ECM sopra riportati.