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FDA esamina gli scenari per la gestione delle ispezioni nel prossimo futuro

Al momento FDA è parecchio in ritardo con le ispezioni e sta correndo ai ripari. Recentemente è stato pubblicato un documento dal titolo “Resiliency roadmap for FDA inspectional oversight” in cui l’Agenzia fa il punto e descrive in dettaglio le cause del ritardo. Vengono inoltre delineate le attività attuali e future e si esaminano gli scenari possibili in base all’andamento della pandemia.

Background

Negli Stati Uniti FDA ha lo scopo di proteggere la salute pubblica assicurando la sicurezza e l’efficacia dei farmaci ad uso umano e veterinario. Come avviene anche in Italia, l’agenzia si avvale di ispezioni periodiche per svolgere il suo compito di vigilanza. In particolare FDA ispeziona:

  • produttori di farmaci e vaccini ad uso umano e veterinario
  • produttori di dispositivi medici
  • banche del sangue
  • stabilimenti in cui viene processato cibo
  • farmacie che preparano prodotti galenici
  • siti esteri che producono per il mercato americano
  • siti che conducono studi clinici o laboratori che conducono studi su animali e microrganismi

Tutti questi “attori” devono avere un sistema di qualità robusto ed essere in compliance con le GMP per garantire la sicurezza dei prodotti commercializzati.

FDA conduce tre tipi di ispezioni:

  • for-cause: ispezione condotta ogni qualvolta ci sia ragione di credere che il sito abbia problemi di compliance o per investigare un problema specifico a seguito di un reclamo;
  • pre-approval, pre-market, pre-license: condotte come parte del processo che porta un prodotto ad essere autorizzato alla vendita;
  • routine: ispezioni di sorveglianza a cadenza periodica per monitorare la compliance alle GMP.

Ispezioni durante la pandemia

Allo scoppio della pandemia di COVID-19 nel marzo 2020, FDA ha temporaneamente posticipato tutte le ispezioni di routine sia sul territorio nazionale che all’estero per concentrarsi sulle ispezioni prioritarie e mission-critical, ovvero su quelle ispezioni:

  • per la commercializzazione di farmaci che curano patologie gravi o considerati terapie innovative o di medicina rigenerativa
  • legate a prodotti richiamati dal mercato o che hanno avuto eventi avversi significativi
  • per prodotti legati al COVID-19.

In totale nel 2020 sono state condotte 821 ispezioni mission-critical (compresi i prodotti food), di cui 29 all’estero, e 777 ispezioni prioritarie sul territorio americano.

Ma FDA ha anche cercato di utilizzare gli strumenti a sua disposizione per non allentare troppo i controlli e ottimizzare la sorveglianza. A questo scopo sono state messe in atto azioni quali:

  • review di record ed informazioni richieste alle aziende
  • review della storia di compliance aziendale
  • remote assessment
  • condivisione di informazioni con altri partner regolatori nell’ambito di accordi di mutuo riconoscimento
  • test e campionamento di prodotti in arrivo alle frontiere e interni
  • rifiuto di prodotti esteri non sicuri.

Per quanto riguarda le ispezioni pre-approval, queste non sono sempre necessarie ma vengono condotte quando serve un supporto alla decisione di autorizzazione. FDA in questo caso applica l’analisi di rischio per definire se un’ispezione sia o meno necessaria.
Da marzo 2020 sono state condotte 440 ispezioni pre-approval su 13500 richieste di autorizzazione ricevute.

Nel 2020 FDA ha pianificato di condurre 79 attività di follow-up sul territorio nazionale, riuscendo ad effettuarne il 90%. Nel 2021 il programma prevede 164 ispezioni di questo tipo (da gennaio a marzo 2021 ne sono state condotte 49).

Per quanto riguarda le ispezioni di sorveglianza routinaria, FDA prevede di condurne 26250 nel 2021, anche grazie al supporto di altre Agenzie partner.

Gli scenari

Nel documento sono stati ipotizzati tre scenari per riportare le attività FDA ad una condizione normale:

  1. transizione graduale
  2. immediata transizione
  3. mantenimento dello stato di emergenza

Naturalmente sono molti i fattori che influenzeranno il ritorno ad uno stato di normalità, primo tra tutti la possibilità degli ispettori di viaggiare in sicurezza e condurre ispezioni.

Scenario 1
In questo caso le attività tornerebbero gradualmente alla normalità entro fine estate 2021 permettendo lo svolgimento del 14% delle 15514 ispezioni routinarie previste nel 2021.

Scenario 2
Con il rapido ritorno alla normalità, il 27% delle ispezioni previste potrebbe concludersi entro il 2021.

Scenario 3
In questo caso, se lo staff fosse a rischio e persistessero le limitazioni agli spostamenti, FDA continuerebbe a posticipare le ispezioni di routine per concentrarsi sulle attività più critiche.


Fonte

Resiliency Roadmap for FDA Inspectional Oversight

Cleanroom

Ispezione in Clean Room

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% sul secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il webinar si rivolge a operatori e responsabili di reparti Produzione, QA Manager, QC Manager e Validation Manager.

Programma

Il corso ha l’obiettivo di fornire ai partecipanti consigli utili per mettere in atto azioni di miglioramento per garantire l’efficienza della clean room.

Partendo dall’allestimento di queste aree così particolari, il docente approfondirà i controlli necessari (quali qualifiche e manutenzioni), e parlerà di monitoraggi ambientali e di media fill.

In ultimo, verrà approfondito il tema della documentazione di processo e del training del personale.

Tutto questo fornendo esempi tratti dalla pratica che garantiranno una comprensione chiara degli argomenti trattati.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Allestimento clean room:
    • I materiali
    • Il layout
    • I filtri e le qualifiche iniziali e periodiche
    • I sistemi HVAC e quelli di controllo e gestione
  • I controlli
    • Le qualifiche iniziali
    • Le manutenzioni periodiche
    • I monitoraggi ambientali (superfici, personale, ambienti)
    • Media fill e media simulation a prova di ispettore
  • La documentazione
    • Training e qualifica del personale
    • Documentazione di processo (BR)

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

GDP Non-Compliance Report: focus sul sistema qualità

Il capitolo 1 delle EU GDP (Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use) richiede la presenza di un sistema qualità con procedure scritte su come implementare i requisiti GDP in azienda.

Pertanto i grossisti devono assicurare che i loro sistemi di gestione qualità siano conformi ai requisiti GDP se non vogliono andare incontro ad un GDP Non-Compliance Report, come accaduto a questo grossista tedesco.

L’Autorità competente rumena ha infatti inserito un nuovo GDP Non-Compliance report nel data base EudraGMDP a fine gennaio perchè durante un’ispezione condotta a novembre 2020, l’azienda ispezionata non rispettava i principi GDP.

In particolare:

  • Mancava completamente un sistema di change control
  • Le deviazioni non erano documentate
  • Non venivano svolte auto-ispezioni
  • Non c’erano informazioni sul training ai dipendenti.

Come conseguenza, il permesso alla distribuzione è stato sospeso.
L’azienda forniva prodotti solo al mercato rumeno, ma in accordo con l’Autorità non è stato necessario il recall di alcun prodotto.


Fonte

EudraGMDP Database (Report Number: NCD/010/RO)

audit

EMA linea guida sul Distant Assessment

Attualmente le ispezioni GMP/GDP on site non sono possibili a causa della pandemia. Dunque un Distant Assessment può aiutare a determinare la compliance ai principi GMP/GDP e alle linee guida.
Arriva dall’EMA una nuova linea guida che fornisce qualche considerazione per gli ispettori sulle valutazioni a distanza.

La linea guida si applica ai produttori, importatori, distributori e ai laboratori di Controllo Qualità in UE, e ai produttori e laboratori di Paesi Terzi.

Il Distant Assessment

La definizione che viene data di Distant Assessment all’interno del documento è la seguente: “Assessment of the compliance of a site with the Union GMP/GDP principles performed by officials of Union Competent Authorities on the basis of documents and interviews and supported by technology for communicating, accessing systems, sharing and reviewing documents and other information, without the inspectors being physically present at the sites where the activities subject to the assessment have taken place and where the inspection would ordinarily be hosted“.

Ovvero: Valutazione della compliance di un sito ai principi GMP/GDP eseguita dalle Autorità Nazionali Competenti sulla base di documenti e interviste e supportata da tecnologie per la comunicazione, sistemi di accesso, documenti in condivisione ecc, senza che l’ispettore sia fisicamente presente nel sito in cui le attività sotto verifica hanno luogo e dove l’ispezione sarebbe normalmente svolta.

Il documento sottolinea che le ispezioni on site dovranno riprendere non appena le circostanze lo permetteranno. Tuttavia evidenzia anche l’applicabilità della valutazione a distanza a tutti i tipi di ispezioni, in qualunque sito e per qualsiasi forma farmaceutica, previa attenta valutazione delle criticità di ciascuna situazione.

I prerequisiti

Per poter garantire l’efficacia della valutazione a distanza è necessario che:

  • venga effettuata una valutazione del rischio;
  • si valuti la fattibilità dell’ispezione a distanza;
  • si tenga in considerazione la compliance history del sito e la data dell’ultima ispezione;
  • si utilizzino piattaforme adeguate e sicure per lo scambio documentale e di dati;
  • vi sia la possibilità di discutere in real-time attraverso strumenti di videoconferenza;
  • si valuti la possibilità di condividere lo schermo per mostrare i sistemi computerizzati utilizzati;
  • siano disponibili telecamere o altri strumenti di videoregistrazione (smart-glasses, droni…) per permettere di valutare come vengono effettuate le operazioni, lo stato delle strutture e la documentazione rilevante;
  • si consideri la lingua dell’ispettore e il luogo di provenienza.

Preparare e condurre il Distant Assessment

La linea guida scende nel dettaglio su come pianificare e condurre un Distant Assessment. La maggior parte delle indicazioni fornite sono del tutto simili a quanto avviene per le ispezioni on site.

Dunque l’ispettore deve arrivare preparato alla valutazione a distanza e deve documentarsi sul sito da ispezionare, condividendo precedentemente con l’azienda l’agenda dell’audit.
E’ possibile richiedere in anticipo parte della documentazione all’azienda o fornire un elenco di documenti che dovranno essere pronti al momento della valutazione.

La piattaforma e il cloud per la condivisione documentale dovranno essere concordati e testati in anticipo. Sarebbe opportuno che lo staff IT fosse a disposizione per risolvere eventuali problemi.

Come per un audit on site, l’ispezione a distanza comincia con una riunione di apertura e termina con una riunione di chiusura e l’invio di un report.

Per i nuovi siti, in caso di non conformità critiche riscontrate durante il Distant Assessment, la domanda di autorizzazione sarà messa in attesa fino a che non sarà eseguita l’ispezione on site.
Negli altri casi, se saranno riscontrate non conformità critiche, si seguiranno gli step previsti normalmente e sarà rilasciato un certificato di non compliance al sito.


Fonte

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments

Swissmedic, chiarimenti su ispezioni e validità dei certificati GMP

A causa della situazione relativa alla pandemia COVID-19 e delle diverse misure introdotte dai vari Cantoni, Swissmedic ha deciso di modificare il modo in cui effettua le ispezioni.
Le ispezioni in campo sanitario verranno eseguite solo dopo aver chiarito in anticipo eventuali problemi di capacità correlati al COVID-19

Le ispezioni si svolgeranno nel rispetto delle misure di sicurezza raccomandate, includendo anche valutazioni in remoto e/o on-site posticipate.

Le valutazioni di sicurezza – sia quelle non routinarie e “for cause“, sia quelle di routine specifiche del processo – si svolgeranno preferibilmente on-site.
In questo caso, le aziende devono prendere le necessarie precauzioni di sicurezza per le ispezioni (sale riunioni con spazio sufficiente, numero limitato di partecipanti, risorse elettroniche per la valutazione dei documenti, mascherine, disinfettanti, ecc.).

Swissmedic ha inoltre chiarito che i certificati GMP rilasciati dopo le ispezioni nel 2017 e 2018 resteranno validi fino al 2021 o comunque fino alla prossima ispezione.

I certificati GMP di Swissmedic mostrano la data dell’ispezione su cui si basa il certificato ma non contengono una data di scadenza.
Tuttavia, in conformità con l’approccio europeo ai certificati, le aziende o altre Autorità spesso presumono che i certificati GMP basati su un’ispezione avvenuta più di 3 anni fa non siano più significativi in ​​termini di conformità e quindi perdano di validità.

Tuttavia, a causa della crisi attuale, per le ispezioni vengono prese decisioni su base individuale, secondo analisi del rischio e con un approccio differente in base alla situazione.
Dunque la normale frequenza ispettiva non può essere garantita.


Fonti:

Swissmedic: Validity of GMP certificates 
Swissmedic: Inspections during the COVID-19 pandemic – additional change

Swissmedic riprende le ispezioni on site

Swissmedic, l’Agenzia Svizzera per i Prodotti Terapeutici, ha ripreso da luglio le regolari ispezioni on site nel rispetto di tutte le misure di sicurezza (norme sulla distanza e di igiene, monitoraggio delle infezioni da coronavirus ecc.).

Questo ciò che si legge sul sito dell’Agenzia

Dopo i graduali allentamenti delle misure contro la diffusione del nuovo coronavirus avvenuti in Svizzera nell’estate 2020, Swissmedic ha deciso di effettuare di nuovo le regolari ispezioni in loco, a condizione che vengano rispettate le necessarie misure di protezione e sia garantita una procedura di ispezione sicura per tutte le parti coinvolte.

Alle aziende viene chiesto di compilare un questionario con cui si rilevano e attestano le misure di protezione per le ispezioni durante il COVID-19. Swissmedic o gli ispettorati regionali definiscono l’esatta procedura di ispezione in base al rischio.

Durante l’ispezione, l’azienda ispezionata deve mettere in atto provvedimenti adeguati quali sale riunioni spaziose, numero ridotto di personale, risorse elettroniche e mascherine nel caso in cui non si riesca a garantire il distanziamento.


Fonte

Swissmedic

Mutual Recognition Agreement: meno ispezioni FDA in UE

Da luglio 2019 è in vigore il Mutual Recognition Agreement tra UE ed FDA. Uno degli obiettivi era il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP e la conseguente riduzione delle ispezioni.

Ma il numero di ispezioni FDA in Europa sta davvero diminuendo?
L’Annual Report 2019 dell’Office of Pharmaceutical Quality FDA afferma che l’Agenzia ha ridotto del 25% le ispezioni di routine in Europa grazie alla fiducia negli audit report dei partner derivata dall’agreement.

Si tratta di un primo passo verso la riduzione delle ispezioni FDA in UE.
Sul sito del MRA, a maggio 2020 FDA ha scritto:

FDA will continue to perform some inspections in EU countries with capable inspectorates, such as product manufacturing assessment inspections to support marketing approval decisions. However, FDA expects to perform fewer routine surveillance inspections in EU countries with a capable inspectorate.”

Dunque le ispezioni FDA non si fermeranno ma l’obiettivo di una riduzione rimane. Sarà interessante vedere i numeri nel report 2020 che uscirà il prossimo anno.

audit

FDA: ripresa graduale delle ispezioni

FDA sta pianificando una graduale ripartenza delle ispezioni on site in collaborazione con il Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

La FDA sta collaborando con il CDC per sviluppare un processo che regolerebbe come tornare alle ispezioni di sorveglianza delle strutture in loco secondo i criteri indicati nelle linee guida della Casa Bianca.
Ci si aspetta un approccio graduale guidato da dati scientifici al fine di proteggere la salute e il benessere non solo degli ispettori ma anche dei lavoratori del settore.

Nel frattempo FDA continuerà comunque ad utilizzare e implementare approcci alternativi rimandando le ispezioni di routine sia negli USA che all’estero.
Continueranno inoltre le ispezioni critiche all’estero e le verifiche nazionali for cause nel rispetto delle misure di sicurezza.


Fonte

Press release – Coronavirus (COVID-19) Update: FDA updates on surveillance inspections during COVID-19

promemoria

AIFA estende la scadenza dei certificati GMP

In relazione alla grave situazione sanitaria dovuta all’epidemia di COVID-19, gli Uffici AIFA hanno messo in atto azioni volte a mantenere inalterata l’attività amministrativa malgrado le restrizioni imposte sugli spostamenti.

Lo scopo di questi provvedimenti è di evitare impatti sulla produttività delle industrie farmaceutiche e sulla logistica e distribuzione dei medicinali e delle sostanze attive.

Al riguardo, gli Uffici Autorizzazioni e Ispezioni GMP Medicinali e Materie Prime stanno collaborando con l’EMA per identificare e definire le linee di azione comunitarie, minimizzando dell’impatto dell’emergenza sul sistema produttivo farmaceutico.

Sono state promosse le seguenti azioni:

  • Estensione fino a tutto il 2021 della validità dei certificati GMP, sia di produzione che di importazione di sostanze attive e/o prodotti medicinali, in scadenza nel 2020;
  • Esecuzione, laddove necessario, di un distant assessment per le istanze di estensione o attivazione con esecuzione delle attività ispettive al termine dell’emergenza;
  • Possibilità per le QP di effettuare il rilascio a distanza dei lotti prodotti;
  • Possibilità per le QP di eseguire remote audits (paper based audits) dei produttori di sostanze attive e degli starting materials.

Dunque fino al termine dell’emergenza COVID-19:

  • i certificati GMP in scadenza al 31.12.2020 sono automaticamente prolungati fino al 31.12.2021, senza necessita di aggiornamento del certificato esistente, a meno di differente valutazione da parte di AIFA.
  • in caso di istanze di estensione per nuove forme farmaceutiche, sostanze attive e/o linee produttive, gli uffici potranno effettuare un distant assessment per autorizzare la modifica richiesta, valutando anche la possibilità di eseguire un’ispezione al termine dell’emergenza.
  • per le istanze di attivazione di nuovi siti produttivi, gli uffici potranno effettuare un distant assessment, per valutare la possibilità di autorizzare il sito produttivo con la previsione di effettuare la visita ispettiva al termine dell’emergenza. In caso di valutazione positiva, AIFA emetterà l’autorizzazione alla produzione indicando l’esecuzione del distant assessment a cui seguirà un’ ispezione di verifica.
  • per siti produttivi in Paesi Terzi, il certificato GMP già rilasciato, se in scadenza nel 2020, viene prorogato fino alla fine del 2021 senza necessità di aggiornamento, a meno di differente valutazione.

Fonti

Comunicato AIFA

QUESTIONS AND ANSWERS ON REGULATORY EXPECTATIONS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DURING THE COVID-19 PANDEMIC

Brexit: novità per i portatori di interesse

L’uscita del Regno Unito dall’UE (Brexit) è una delle grandi sfide che interessa il 2020 e tocca da vicino l’industria farmaceutica. Sia la Commissione Europea che l’EMA hanno pubblicato un nuovo avviso ai portatori di interesse: Withdrawal of the United Kingdom and EU Rules for medicinal Products for human Use and veterinary medicinal Products.

Questo documento sostituisce la revisione 2 e il Q&A document (rev4) emessi a febbraio 2019.

Dal documento emerge che non è certo il raggiungimento di un accordo di partnership entro la fine del periodo di transizione e, anche se tale accordo entrasse in vigore, le relazioni tra UK ed UE saranno ben diverse da quelle avute finora, anche in termini di accesso al mercato.

Il documento riassume gli aspetti principali in 3 parti:

  • Sezione A: la situazione legale alla fine del periodo di transizione
  • Sezione B: la spiegazione di alcune disposizioni pertinenti in materia di separazione del Withdrawal Agreement
  • Sezione C: le regole applicabili all’Irlanda del Nord alla fine del periodo di transizione.

Nella prima sezione si spiega come, alla fine del periodo di transizione, le norme UE in materia di medicinali, in particolare il regolamento (CE) n. 726/2004, la direttiva 2001/83/CE, e la direttiva 2001/82/CE, non si applicheranno più al Regno Unito.
Il documento approfondisce le conseguenze sui seguenti temi:

  • Questioni relative all’autorizzazione all’immissione in commercio, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio
  • Produzione e importazione di prodotti finiti e API
  • Commercio parallelo
  • Farmacovigilanza, QPPV e procedure di autorizzazione post-marketing
  • Medicinali orfani, medicinali tradizionali a base di erbe
  • Informazioni ed etichette di prodotto
  • Safety Features
  • Risultati delle ispezioni

Alcuni punti chiave del documento

Alla fine del periodo di transizione, i medicinali spediti dal Regno Unito verso l’UE saranno medicinali importati e si applicheranno i requisiti per gli importatori. Nel caso di un nuovo importatore autorizzato stabilito in UE, si dovrà presentare la variazione corrispondente (§2.1).

Le autorità del Regno Unito non assumeranno più il ruolo di autorità di controllo. La nuova autorità di vigilanza dell’UE responsabile della supervisione dei siti di produzione situati nel Regno Unito e dei siti di Paesi terzi precedentemente ispezionati dal Regno Unito deciderà, utilizzando un approccio basato sul rischio, quando sarà richiesta un’ispezione dei siti interessati al fine di confermare o riconfermare la conformità GMP (§2.2).

La QP del titolare dell’autorizzazione di fabbricazione e importazione [UE] è responsabile di certificare che ogni lotto destinato al mercato UE sia stato fabbricato in conformità ai requisiti GMP e all’autorizzazione all’immissione in commercio (§2.3).

Ogni lotto importato nell’UE deve essere sottoposto ad un’analisi qualitativa completa, un’analisi quantitativa almeno di tutte le sostanze attive e a tutti i controlli necessari a garantire la qualità (§2.3).
Se un sito di rilascio viene trasferito in UE, è necessario presentare la variazione corrispondente.
Un medicinale/API spedito dall’Irlanda del Nord verso l’UE non è considerato un medicinale importato; un medicinale/API spedito dalla Gran Bretagna all’Irlanda del Nord è considerato un medicinale importato (parte C).

Alla fine del periodo di transizione, le sostanze attive fabbricate nel Regno Unito e importate in UE dovranno essere accompagnate da una written confirmation dell’Autorità competente del Paese terzo esportatore a conferma dell’equivalenza degli standard GMP (§2.6).

I certificati GMP rilasciati dall’Autorità competente del Regno Unito prima della fine del periodo di transizione sono da considerare informazioni sulla conformità GMP da parte dell’Autorità del Paese terzo (§8.2).


Fonte

Withdrawal of the United Kingdom and EU Rules for medicinal Products for human Use and veterinary medicinal Products.