Come fa FDA a valutare il rischio dei farmaci sottoposti a NDA?

Quali sono i principi seguiti da FDA per valutare le richieste d’autorizzazione per nuovi farmaci?
L’Autorità statunitense ha recentemente pubblicato la bozza di una nuova linea guida per illustrare e spiegare in dettaglio i criteri di rischio-beneficio utilizzati durante le valutazioni di nuovi farmaci sottoposti a NDA.

In modo particolare, il documento illustra i metodi usati da FDA per valutare le problematiche legate al rischio e il loro possibile impatto sulla qualità del prodotto:

«Questa linea guida spiega come FDA valuta i rischi, le fonti d’incertezza e le possibili strategie di mitigazione per una problematica relativa alla qualità del prodotto, e come queste considerazioni determinino la comprensione da parte di FDA dei suoi effetti potenziali sul prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Introduzione

Il contesto normativo

Prima che un nuovo farmaco sia approvato per la commercializzazione, FDA compie delle valutazioni per assicurare che quel farmaco sia sicuro ed efficace.
Gli elementi chiave che una richiesta ufficiale deve possedere per ottenere l’approvazione da parte dell’Autorità sono indicate nella sezione 355(b)(1)(A) del FD&C Act:

«Qualsiasi persona può sottoporre all’Autorità una richiesta relativa ad un soggetto farmaceutico [..] Tale persona dovrà sottoporre all’Autorità, come parte della richiesta:
(i) report completi delle indagini che sono state eseguite per mostrare se tale farmaco sia sicuro e se il suo uso sia efficace;
(ii) un’elenco completo degli articoli usati come come componenti di tale farmaco;
(iii) una dichiarazione completa della composizione di tale farmaco;
(iv) la descrizione completa dei metodi usati nella, e le strutture e i controlli usati per: la produzione, il processing e il confezionamento di tale farmaco;
(v) tutti quei campioni di tale farmaco e degli articoli usati come componenti dello stesso che l’Autorità possa richiedere;
(vi) esemplari dell’etichetta che propone di usare per tale farmaco [..]»

FD&C Act, 355(b)(1)(A)

L’approccio di FDA alla valutazione di rischio dei nuovi farmaci

La nuova linea guida sottolinea che i punti (iii) e (iv) dell’elenco precedente in particolare sono fondamentali per consentire all’Autorità di valutare «l’identità, la potenza, la qualità e la purezza del farmaco.»

In linea con questo approccio, quindi, le valutazioni della qualità del prodotto da parte di FDA considerano ogni aspetto. Con ciò s’intendono gli ingredienti, la formula, il processo di produzione e la strategia di controllo della qualità.
Ad esempio:

«[..] la valutazione per un farmaco a molecole piccole esamina il metodo di sintesi e di isolamento della sostanza per assicurarne la purezza e il controllo sui livelli di qualsiasi impurezze o prodotti di degradazione incluse impurezze mutagene; il rigore della convalida e l’adeguatezza dei metodi analitici; e il processing e i relativi controlli di processo per assicurare che essi siano progettati e controllati in modo da garantire una costante qualità del prodotto, inclusa, laddove appropriata, la sterilità del prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Background

Gli obiettivi della valutazione da parte di FDA per un nuovo farmaco sono riassumibili in tre punti:

  • identificare difetti di qualità del nuovo farmaco;
  • stimare il rischio che questi difetti causino danni;
  • analizzare le incertezze e i gap informativi associati a questi difetti e a questi rischi.

I principi: contesto terapeutico e rischio di qualità

Il documento indica esplicitamente le norme e i principi contenuti nella linea guida ICH Q9 – Quality Risk Management come «generalmente applicabili» durante un product assessment di FDA.

Più specificamente, ci sono due principi cardine che guidano le valutazioni dell’Autorità statunitense.

I. L’interrelazione tra il contesto terapeutico, i potenziali benefici e le considerazioni di rischio relativo alla qualità del prodotto.

Da questo punto di vista, fattori determinanti nella valutazione sono:

  • le dimensioni della popolazione affetta dalla condizione medica trattata dal farmaco valutato;
  • l’esistenza o meno di altri farmaci per soddisfare lo stesso bisogno medico;
  • la presenza di rischi di qualità che possono tradursi in rischi per la salute del paziente.
II. La valutazione vera e propria dei rischi posti da un problema di qualità o da un complesso di problemi.

A sua volta, questo principio si articola in alcuni punti chiave:

  • Valutazione del rischio in funzione del contesto terapeutico. Ad esempio: su quale popolazione verrà usato il farmaco? Sono soggetti in buona salute oppure vulnerabili? Sono adulti, anziani o bambini?
  • Impatto sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco. Ovvero: quanto un potenziale problema di qualità può allontanare il farmaco dalla sua performance prevista?
  • Totalità delle informazioni sulla qualità del prodotto. L’Autorità non si limita ad analizzare le informazioni incluse nella richiesta d’autorizzazione, ma può cercare ulteriori informazioni relative al programma di sviluppo del farmaco valutato. Tra queste informazioni, tipicamente FDA ricercherà elementi per valutare la robustezza del Sistema di Qualità farmaceutico dell’azienda che lo produce.
  • Ispezioni e non conformità pregresse. FDA può decidere di condurre un’ispezione pre-autorizzazione, e le eventuali osservazioni incontrate incideranno sulla valutazione del rischio. Inoltre, la decisione stessa di condurre un’ispezione pre-approvazione è a sua volta influenzata da vari fattori, tra cui le eventuali non conformità trovate nel corso di ispezioni precedenti.
  • Presenza di rischi “nuovi”. Nuove scoperte o nuove informazioni possono rivelare fonti di preoccupazione precedentemente ignote (es. la presenza di impurezze da nitrosammine nei sartani, divenuta nota da pochi anni), oppure il prodotto valutato può includere tecnologie nuove o soluzioni inedite per le quali esistono scarse informazioni.
  • Capacità di mitigazione. Un fattore fondamentale nella valutazione del prodotto da parte di FDA riguarda la capacità dell’azienda produttrice di individuare e implementare strategie di mitigazione del rischio.

Esito della valutazione

Se la valutazione di rischio individua dei problemi di qualità irrisolti, nella maggior parte dei casi FDA respingerà la richiesta d’autorizzazione. Ci sono però delle eccezioni:

  • l’Autorità potrebbe giudicare alcuni problemi come non semplici da risolvere prima dell’approvazione, ma facilmente risolvibili dopo
  • può esistere un “rischio residuo” che richiede nuove informazioni. Se tali informazioni possono essere raccolte solo tramite la commercializzazione del farmaco valutato, l’Autorità può approvare il farmaco. In tal caso indicherà però un periodo post-approvazione per raccogliere le informazioni necessarie, al termine del quale concluderà la valutazione. Un esempio di questo caso riguarda i farmaci che trattano “esigenze mediche attualmente non soddisfatte”, per i cui rischi non esistono informazioni in letteratura.

Fonti:

GCP IWG: le attività del gruppo di EMA per le ispezioni GCP

Il GCP Inspector Working Group di EMA (GCP IWG) si concentra sull’armonizzazione e la coordinazione di attività in ambito GCP a livello comunitario.
Viene coinvolto nella preparazione di linee guida GCP e di procedure Europee relative alle ispezioni.

Le attività programmate del gruppo sono descritte in dettaglio nel suo Work Plan, e GCP IWG ha da poco pubblicato il piano relativo al periodo 2021-2023.

Il work plan di GCP IWG

Il piano per il gruppo di lavoro è delineato in sinergia con gli obiettivi posti dalla Strategia Regolatoria Scientifica (RSS) di EMA, e intende promuovere test clinici innovativi e maggior affidabilità delle ispezioni GCP.

In aggiunta alle attività di supporto regolatorio, di coordinamento con le Autorità locali e di condivisione delle conoscenze in ambito GCP, il gruppo ha specificamente indicato tra i propri obiettivi strategici quello di supporto per la nuova CTR.
In modo particolare, GCP IWG intende fornire un «aiuto esperto» alla Commissione Europea riguardo all’implementazione della CTR, inclusa la pubblicazione dei report delle ispezioni GCP.

Gli «obiettivi tattici» del gruppo di lavoro

Il Work Plan indica alcuni step concreti sui quali il gruppo si metterà al lavoro nei prossimi tre anni, tra cui:

  • Preparare un calendario d’ispezioni nel contesto delle procedure centralizzate
  • Contribuire alla revisione della linea guida ICH E6 (GCP) modernizzando gli strumenti di sorveglianza GCP
  • Rivedere le procedure EMA (e svilupparne di nuove) per favorire l’implementazione della nuova CTR

Il rapporto 2019 delle attività di GCP IWG

Contemporaneamente al piano di lavoro, GCP IWG ha anche pubblicato il rapporto delle attività relative al 2019, con un ritardo dovuto alle difficoltà create dalla pandemia.

Il rapporto include tutte le attività svolte dal gruppo, incluse iniziative di armonizzazione, collaborazione con la Commissione Europea e «liaison» con altre associazioni e Autorità regolatorie.

Tuttavia, una menzione particolare richiede il rapporto 2019 sulle ispezioni GCP condotte a supporto della procedura centralizzata.

GCP IWG ha condotto nel 2019 un totale di 120 ispezioni, registrano una quantità di 1491 non conformità.
Di queste, ben 440 riguardano la categoria di Trial Management: oltre la metà sono di tipo Maggiore (262), mentre 52 sono di tipo Critico.

I quattro ambiti di Trial Management più affetti da non conformità sono risultati i seguenti:

  • Monitoraggio (procedure di monitoraggio inadeguate o inefficaci, piani di monitoraggio non seguiti, mancanza di processi di escalation in risposta ai problemi rilevati)
  • Gestione dei dati (report inviati troppo tardi, attività di gestione dati intraprese solo al termine dello studio)
  • Report dello studio clinico (informazioni mancanti o incomplete, incongruenza tra dati misurati e dati trascritti nel report)
  • Design dei protocolli/CRF/Diari/Questionari (design del CRF inadeguato a raccogliere le informazioni richieste dal protocollo, design inadeguato del protocollo stesso).

Fonte:

Riprendono le ispezioni domestiche FDA

Nel roundup del 4 Febbraio, tra le varie novità, FDA ha annunciato la ripresa delle ispezioni negli Stati Uniti. L’Autorità ha indicato come motivazione per questa scelta il calo di casi di COVID-19 in tutto il Paese.
La decisione è diventata effettiva a partire dal 7 Febbraio.

Il contesto

A causa delle preoccupazioni per la salute dei propri dipendenti dovute alle ultime evoluzioni della pandemia da COVID-19, FDA aveva sospeso alcune delle proprie attività ispettive.
A partire dal 29 Dicembre, l’Autorità aveva deciso di garantire l’esecuzione di ispezioni «mission critical», aveva tuttavia sospeso l’esecuzione delle ispezioni domestiche non critiche.
Aveva invece continuato le attività di vigilanza verso l’estero attraverso controlli sui farmaci d’importazione e assessment da remoto ai produttori esteri.

Le variazioni temporanee alle policies per le ispezioni

Queste misure temporanee dovevano avere effetto fino al 19 Gennaio, ma nel roundup del 21 Gennaio FDA annunciò nuove misure. Esse indicarono un’ulteriore proroga alle ispezioni, fino al 4 Febbraio.

Le «misure temporanee per le policy di ispezione» del 21 Gennaio contenevano un’altra variazione – tutt’ora effettiva. FDA decise infatti di eseguire le ispezioni di sorveglianza estere già programmate a due condizioni:

  • i Paesi interessati devono avere via libera agli spostamenti attraverso i propri confini nazionali;
  • devono appartenere ai livelli 1 o 2 delle raccomandazioni di viaggio per COVID-19 dei CDCs (Centers for Disease Control and prevention).

In tutti gli altri casi FDA rinvia le ispezioni estere, anche se già concordate.
FDA dice di avere «l’obiettivo di riprendere una regolare cadenza [..] ad Aprile».


Fonte:

audit

Procedure Europee per le ispezioni: pubblicata la revisione della raccolta

Il 29 Settembre la Commissione Europea ha riveduto e ristrutturato la raccolta di procedure “Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information“.
Il testo è una raccolta delle procedure per ispezioni e lo scambio d’informazioni a livello europeo con lo scopo di armonizzare le procedure e facilitare la cooperazione tra i Paesi Membri per le ispezioni GMP e GDP.
Le procedure in esso descritte formano a loro volta la base per le procedure nazionali che costituiscono il sistema di quality management delle Autorità di ciascun Paese.

Oltre ad alcuni aggiornamenti editoriali, la raccolta ha visto l’aggiunta di due documenti e una nuova struttura suddivisa in due parti. La Parte I è quella relativa alle procedure, mentre la Parte II comprende le interpretazioni dei documenti e i template.

Questa revisione, la 18ma, adegua la precedente versione del 2014 grazie all’esperienza maturata negli ultimi anni.

Le novità nella Parte I della Raccolta

Nella Parte I, alcune categorie procedurali sono state riscritte in forma di brevi documenti autonomi:

  • Gestione e classificazione dei report di difetti di qualità sospettati nei farmaci e decison-making basata sul rischio;
    • (il documento ora fornisce una guida più completa ai principi di quality risk management)
  • Procedura per la gestione rapida delle allerte provenienti da risk assessment di difetti di qualità;
    • (analogamente, la revisione è più esaustiva sui principi di quality risk management)
  • Schema di una procedura per coordinare la verifica dello status GMP di produttori situati in paesi terzi;
    • (ora include un paragrafo sul reassessment di certificati GMP e aggiorna il paragrafo sulla procedura di distant assessment)
  • Emissione e rinnovo di certificati GMP;
  • Modello di pianificazione risk based per ispezioni di produttori farmaceutici;
  • Procedura per affrontare gravi casi di non-compliance con le GMP, i quali richiedano misure coordinate per prevenire danni alla salute;
    • (questi tre documenti hanno ricevuto correzioni minori di allineamento con l’esperienza maturata negli ultimi anni)
  • Procedura per reagire alle informazioni riguardo casi di grave non-compliance con le GMP provenienti da paesi terzi o da organizzazioni internazionali;
    • (qui ci sono updates che meglio riflettono le current practices)
  • Gestione della compliance
    • (questo documento, del tutto nuovo, tratta le misure di monitoraggio – le early interventions – usate per gestire quei casi di non-compliance che non possono essere risolti in tempo utile da un’azione regolatoria)

Parte II: cambiamenti a template e procedure

Le procedure e i template – contenuti nella parte II – che hanno subito una revisione sono:

  • Interpretazione del format Europeo per l’Autorizzazione di produttori/importatori
    • (contiene interpretazioni aggiuntive sui test di prodotti biologici);
  • Format Europeo per i certificati GMP;
  • Interpretazione del Format Europeo per i certificati GMP;
  • Dichiarazione di non-compliance con le GMP;
    • (questi tre documenti sono stati aggiornati per meglio rispecchiare le current practices);
  • Interpretazione del Format Europeo per le autorizzazioni di vendita all’ingrosso (di farmaci per uso umano);
    • (nuova procedura).

Fonte:

FDA aggiorna la guida Q&A su ispezioni e domande di certificazione/autorizzazione

Dopo la pubblicazione della guida sulle ispezioni interattive da remoto (Remote Interactive Evaluations), FDA ha aggiornato la guida Q&A sulle ispezioni a produzione, supply chain e prodotti medicinali e biologici durante la pandemia di COVID-19 (Manufacturing, Supply Chain, and  Drug and Biological Product  Inspections During COVID-19 Public  Health Emergency Questions and Answers Guidance for Industry).

L’aggiornamento ha chiarito alcune delle azioni da intraprendere nel caso in cui l’agenzia non possa condurre le ispezioni on-site. FDA riconosce che le attività d’ispezione on-site sono “limitate a causa di svariati motivi, tra cui le restrizioni sui viaggi” e “intende continuare ad usare strumenti alternativi, se appropriati, per valutare le strutture“.

La guida spiega cosa FDA intenda per “mission-critical” e come questo possa garantire la qualità dei prodotti importati, nonostante le limitazioni a cui sono soggette le ispezioni.

Le limitazioni alle ispezioni influenzeranno le domande di certificazione/autorizzazione?

FDA ribadisce che utilizzerà tutti gli strumenti e le fonti di informazione a sua disposizione a supporto delle decisioni regolatorie sulle domande di certificazione/autorizzazione, ad esempio:

  • L’assessment sulla qualità di tutte le domande si svolgerà secondo le modalità classiche, utilizzando un approccio risk-based.
  • Verranno utilizzati ulteriori strumenti ove possibile (per la revisione della storia della compliance si possono utilizzare informazioni derivanti da altre agenzie o richiedere registrazioni “in anticipo o al posto di” ispezioni alle strutture).
  • FDA continuerà a lavorare direttamente con i candidati, incoraggiandoli a “rimanere in contatto con tutte le strutture e i siti per garantire una risposta tempestiva ad ogni richiesta“.

E se una domanda include un sito che non può essere ispezionato?

Se FDA non potrà condurre un’ispezione, non invierà automaticamente una lettera di risposta completa (CR) al richiedente. “Le decisioni relative alle domande di certificazione/autorizzazione si baseranno sulla totalità delle informazioni a disposizione di FDA“, incluse le informazioni ottenute dall’uso degli strumenti descritti nella Guida. Successivamente, basandosi sulle informazioni a disposizione, FDA prenderà decisioni come:

  • approvazione della domanda
  • emissione della lettera CR con carenze relative alla struttura o al sito
  • emissione della lettera CR senza carenze relative alla struttura o al sito
  • rinvio dell’azione su una domanda

In che modo FDA intende dare priorità alle ispezioni man mano che le restrizioni di viaggio vengono allentate o revocate?

Le priorità delle ispezioni verranno stabilite attraverso un approccio basato sull’analisi del rischio, che valuta:

  • impatto sulla disponibilità del prodotto per la salute pubblica
  • sicurezza dell’ispettore
  • posizione geografica del sito e restrizioni di viaggio associate

FDA afferma, inoltre, che le domande di certificazione/autorizzazione possono comunque essere presentate se le strutture si trovano in regioni interessate dalle restrizioni di viaggio legate al COVID-19.


Source:

FDA: Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency

FDA: Nuova linea guida sulle ispezioni da remoto

Recentemente FDA ha pubblicato una nuova linea guida sulle ispezioni interattive da remoto ad aziende farmaceutiche durante la pandemia. Il documento era atteso da tempo e sottolinea due aspetti fondamentali:

  • come vengono richieste da FDA le ispezioni da remoto
  • come sono condotte queste ispezioni.

La linea guida descrive in 13 pagine diversi strumenti interattivi e il loro utilizzo a scopo di ispezione.
FDA utilizzerà metodi e strumenti di gestione del rischio per determinare quando richiedere alle aziende la partecipazione ad un’ispezione da remoto.
Non saranno escluse dalle valutazioni in remoto le ispezioni:

  • pre-approvazione
  • post-approvazione
  • for-cause
  • programmi di monitoraggio di bioricerche.  

L’agenzia tiene a sottolineare che i casi saranno valutati uno per uno, poichè alcune ispezioni potranno essere condotte solo on-site.

Una volta che l’azienda avrà confermato la sua partecipazione all’ispezione da remoto, FDA programmerà una breve riunione virtuale per discutere la logistica, le responsabilità e il campo di applicazione dell’ispezione.

Quando le strutture accettano di partecipare a una valutazione a distanza, FDA si aspetta che collaborino con lo stesso livello di trasparenza che avrebbero durante un’ispezione FDA classica. Quindi ci si aspetta che il personale sia disponibile a orari prestabiliti per i colloqui e che la struttura sia operativa per permettere di valutare aree e operazioni di interesse. Se l’azienda non è in grado di supportare video o interazioni virtuali o se FDA ritiene che questa modalità non consente un esame adeguato del sito, l’agenzia può terminare l’ispezione da remoto ed eseguire un’ispezione on-site.

Di solito l’agenzia richiede e rivede i documenti e altre informazioni prima dell’ispezione per garantire che le interazioni in live streaming siano quanto più efficienti possibile. Tuttavia, gli ispettori possono richiedere documenti aggiuntivi e altre informazioni in qualsiasi momento della valutazione.
I documenti richiesti durante un’ispezione da remoto devono essere forniti entro un lasso di tempo ragionevole e in formato elettronico o accessibile tramite condivisione dello schermo.

A seguito di ogni ispezione da remoto sarà svolto un meeting virtuale con il management aziendale ed FDA discuterà la lista di tutte le non-conformità rilevate. Tuttavia, questo elenco non deve essere considerato definitivo da parte di FDA né verrà emessa una “483” sulla base della valutazione iniziale. Naturalmente, è prevista una risposta del produttore, sia durante la riunione virtuale che per iscritto entro 15 giorni lavorativi.

E’ prevista inoltre la possibilità per le aziende di declinare la richiesta di FDA di un’ispezione da remoto. Ma questo potrebbe ritardare la possibilità dell’agenzia di valutare lo stabilimento o il prodotto e di conseguenza prendere decisioni regolatorie.
Al contrario FDA non accetterà richieste di ispezioni da remoto da parte di aziende. La decisione di eseguire questo tipo di ispezioni resterà all’agenzia, e sarà basata sulla valutazione del rischio e sulla storia di compliance.

La linea guida sarà implementata immediatamente, senza partecipazione pubblica. I commenti potranno essere inviati in qualsiasi momento e saranno presi in esame da FDA.
Si ricorda che la linea guida resterà valida solo fino al termine della pandemia.


Fonte:

FDA: Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency

Aggiornamento della guida MHRA per il ritorno alle ispezioni on-site

Come altre Autorità ispettive, anche l’MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) ha sospeso le ispezioni on-site per via della pandemia e delle conseguenti restrizioni.

Le ispezioni on-site riprenderanno dal 29 Marzo. A tal proposito, l’MHRA combinerà le ispezioni on-site a quelle da remoto, dopo un adeguato risk assessment. Lo scopo è ridurre l’onere normativo per le aziende, senza “influire sui poteri di regolamentazione dell’Agenzia ispettrice“.

Il 19 Marzo l’MHRA ha aggiornato la sua guida “Guidance for industry on MHRA’s expectations for return to UK on-site inspections” in cui sottolinea le aspettative sulle ispezioni on-site e la loro preparazione, considerando le attuali linee guida del governo per la sicurezza personale. L’Agenzia inglese continuerà a dare priorità alle ispezioni rilevanti per la risposta alla pandemia o con potenziali gravi rischi per la salute pubblica.

Punti chiave della guida

  • Le ispezioni devono essere annunciate solitamente 14 giorni prima (sono ammesse eccezioni giustificate).
  • Discussioni su risk assessment, logistica e potenziali difficoltà tra l’ispettore capo e il sito ispezionato permettono di capire cosa può essere ispezionato da remoto e come.
  • Un’adeguata documentazione deve essere fornita in anticipo; parte di questa può essere controllata off-site tramite l’accesso remoto alle informazioni necessarie.
  • Lo staff deve essere disponibile (da remoto se necessario) per facilitare l’ispezione.
  • E’ richiesta un’area di lavoro on-site che permetta il social distancing.
  • La partecipazione a riunioni faccia a faccia deve essere limitata.
  • Le interviste programmate da lungo tempo possono essere svolte in videoconferenza, mentre quelle con breve preavviso possono avvenire anche tramite telefono o altre tecnologie.
  • Lo staff di accompagnamento delle visite on-site deve essere ridotto al minimo.
  • E’ preferibile fornire i documenti attraverso dispositivi elettronici.

L’UE riconosce le ispezioni MHRA

Nel corso delle negoziazioni della Brexit, l’Irlanda del Nord ha sempre avuto un ruolo centrale. Lo scopo dell’UE era quello di evitare problemi alle frontiere dell’isola.

Il risultato è stato il Protocollo sull’Irlanda e l’Irlanda del Nord che “avoids a hard border between Ireland and Northern Ireland, thereby enabling the smooth functioning of the all-island economy and safeguarding the Good Friday (Belfast) Agreement in all its dimensions, ensures the integrity of the EU’s Single Market for goods, along with all the guarantees it offers in terms of consumer protection, public and animal health protection, and combatting fraud and trafficking“.

Nonostante ciò, la situazione è complessa e sono stati redatti molti documenti di follow-up.

Alla fine di gennaio, la Commissione UE ha pubblicato un nuovo documento intitolato “Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period“.
In questo documento si fa un riassunto della situazione:

  • I prodotti farmaceutici commercializzati in Irlanda del Nord devono essere in compliance con i requisiti regolatori stabiliti dal diritto dell’Unione;
  • I medicinali devono avere un’autorizzazione all’immissione in commercio valida in UE o in Irlanda del Nord;
  • Il commercio di prodotti medicinali dalla Gran Bretagna all’Irlanda del Nord o all’UE è da considerarsi importazione ai sensi della legge UE;
  • Il commercio di farmaci dall’UE o dall’Irlanda del Nord verso la Gran Bretagna o un Paese terzo è da considerarsi esportazione;
  • Le autorizzazioni emesse dalle Autorità UK non sono valide per la legislazione UE, ma possono essere riconosciute in Irlanda del Nord se adottate in accordo alle leggi dell’Unione;
  • Ogni step della fornitura di farmaci deve essere svolto nell’Unione (ad esempio il rilascio del lotto) per permettere di commercializzare il prodotto in accordo alle leggi UE e all’interno dell’area geografica di competenza. In Gran Bretagna si possono svolgere solo attività che possono essere delegate a Paesi Terzi.

Il riconoscimento delle ispezioni

L’EMA ha ora aggiornato anche il Question and Answer document sull’implementazione del protocollo. Di particolare interesse è la risposta alla domanda 14.3.

Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti in Irlanda del Nord? Si applicherà lo stesso criterio per i certificati GMP emessi dalle Autorità britanniche per i siti in altre località?

Nella risposta si afferma che secondo le disposizioni del precedente accordo tra l’UE e il Regno Unito, entrambe le parti riconoscono mutualmente i risultati delle rispettive ispezioni GMP.
I documenti dell’Autorità britannica come i certificati GMP e i report di ispezione per le località nel Regno Unito continueranno ad essere accettati in UE come conferma della conformità GMP.Lo stesso vale per le ispezioni nei Paesi Terzi.


Fonti

Question and Answer document 

Protocol on Ireland and Northern Ireland

Commission Notice – Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically
dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period
(2021/C 27/08)

Perchè FDA non utilizza i Distant Assessment?

A quasi un anno dall’inizio della pandemia, FDA, a differenza delle sue controparti straniere, non ha ancora proposto alternative alle ispezioni in loco, mostrandosi esitante nel decidere se e come condurre Distant Assessment o ispezioni da remoto.

Ora però crescono sempre di più le critiche ed FDA deve affrontare il problema, come mostra un articolo comparso sul sito di Bloomberg.
L’autore dell’articolo critica FDA per non aver trovato alcuna alternativa alle ispezioni on site durante la pandemia.
Senza le ispezioni si sta andando incontro a carenza di medicinali, inclusi quelli utilizzati per trattare i pazienti affetti da Covid-19.

Come esempio si cita quanto accaduto a novembre, quando FDA ha posticipato l’approvazione per Liso-cel, una terapia proposta da Bristol Myers Squibb per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma a cellule-B.
L’azienda ha riferito che, per colpa della pandemia, gli ispettori non si sono potuti recare presso l’azienda nonostante il prodotto fosse classificato come mission critical e dunque sarebbe dovuto essere ispezionato nonostante le restrizioni.

Mission critical: un farmaco che può dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili e ha il potenziale per affrontare esigenze mediche non ancora soddisfatte.

Inoltre, ad agosto FDA aveva pubblicato una guideline in cui sottolineava la volontà di utilizzare altri strumenti per determinare la compliance dei siti produttivi che non potevano essere ispezionati on site. Tuttavia pare che nessuno di questi “strumenti” sia mai stato utilizzato.

FDA avrebbe potuto effettuare un Distant Assessment e pare che numerose aziende farmaceutiche abbiano chiesto all’Agenzia di condurre le ispezioni da remoto negli ultimi mesi al fine di risolvere i problemi di conformità e ottenere l’approvazione dei farmaci critici. Richieste puntualmente respinte da FDA, che non ha pubblicato alcun programma per istituire controlli di questo tipo.

Nel frattempo crescono l’elenco di strutture non controllate, la lista delle domande di prodotti non approvati, e l’elenco dei farmaci in carenza.


Fonte:

FDA Fiddles With Remote Drug Inspections While Pharma Burns

Swissmedic riprende le ispezioni on site

Swissmedic, l’Agenzia Svizzera per i Prodotti Terapeutici, ha ripreso da luglio le regolari ispezioni on site nel rispetto di tutte le misure di sicurezza (norme sulla distanza e di igiene, monitoraggio delle infezioni da coronavirus ecc.).

Questo ciò che si legge sul sito dell’Agenzia

Dopo i graduali allentamenti delle misure contro la diffusione del nuovo coronavirus avvenuti in Svizzera nell’estate 2020, Swissmedic ha deciso di effettuare di nuovo le regolari ispezioni in loco, a condizione che vengano rispettate le necessarie misure di protezione e sia garantita una procedura di ispezione sicura per tutte le parti coinvolte.

Alle aziende viene chiesto di compilare un questionario con cui si rilevano e attestano le misure di protezione per le ispezioni durante il COVID-19. Swissmedic o gli ispettorati regionali definiscono l’esatta procedura di ispezione in base al rischio.

Durante l’ispezione, l’azienda ispezionata deve mettere in atto provvedimenti adeguati quali sale riunioni spaziose, numero ridotto di personale, risorse elettroniche e mascherine nel caso in cui non si riesca a garantire il distanziamento.


Fonte

Swissmedic