MRA tra FDA e UE: il punto di vista dell’esperto

L’obiettivo principale dell’MRA (Mutual Recognition Agreement) tra l’UE e la FDA, istituito nel 2019, è quello di riconoscere reciprocamente i sistemi di ispezione GMP e ridurre il numero di ispezioni. Tuttavia, ciò non significa che non ci siano più ispezioni reciproche. Ciò è dovuto non solo alle eccezioni previste dal documento originale (sangue, plasma, tessuti e organi e medicinali veterinari immunologici), ma anche a un certo grado di discrezionalità.
Ad esempio, il Capitolo 3, Art. 8, par. 2, afferma che: “In circostanze specifiche, una Parte può scegliere di non accettare un documento ufficiale sulle GMP rilasciato da un’autorità riconosciuta dell’altra Parte per le strutture di produzione situate nel territorio dell’autorità che lo ha rilasciato“.
Alcuni esempi sono:

  • Indicazioni di incongruenze o carenze materiali nel rapporto di ispezione.
  • Carenze qualitative identificate durante la sorveglianza post-vendita
  • Indicazioni specifiche di gravi preoccupazioni sulla qualità del prodotto o sulla sicurezza dei consumatori.

Il documento di domande e risposte dell’EMA afferma che ci si aspetta solo che la FDA non duplichi le ispezioni. Sia l’UE che l’FDA hanno ancora eccezionalmente “il diritto di effettuare ispezioni nel territorio dell’altra parte in qualsiasi momento“.

A che punto siamo con le ispezioni di pre-approvazione?

Questo aspetto non è definito in modo chiaro. Le ispezioni di pre-approvazione non sono né chiaramente incluse né escluse dal MRA. Secondo l’articolo 4, l’Accordo si applica principalmente ai “prodotti farmaceutici finiti commercializzati per uso umano o animale” e, secondo l’articolo 3 alle “ispezioni post-approvazione“; con la possibilità di “richieste di ispezioni pre-approvazione“, come specificato all’articolo 11.

In questo caso, sono utili i documenti Q&A e un working report.
Il documento Q&A della FDA afferma che “A partire da luglio 2019, sia la FDA che l’Unione Europea sono state attivamente impegnate nella valutazione del modo migliore per attuare l’MRA USA-UE per quanto riguarda le ispezioni pre-approvazione (PAI). Questa valutazione è in corso e nel dicembre 2019 sia la FDA che l’Unione Europea hanno concordato e si sono impegnate nello sviluppo congiunto di un piano di lavoro per la valutazione della PAI capability al fine del riconoscimento reciproco delle competenze e la copertura delle PAI degli impianti di produzione (…). Tuttavia, il lavoro sta incontrando inevitabili ritardi a causa dell’aumento del carico di lavoro dei regolatori e delle restrizioni alle attività del personale dell’UE e della FDA (…)“.

E la relazione annuale del Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021 afferma succintamente: “Il lavoro sull’inclusione delle ispezioni di pre-approvazione è stato sospeso“.

Da allora, non è successo molto.


Il punto di vista dell’esperto

A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

Introduzione

Già da Luglio 2019, con il riconoscimento da parte dell’FDA della Slovacchia, quale ultimo stato membro dell’EU, è pienamente attivo l’accordo di mutuo riconoscimento tra EMA ed FDA sulle ispezioni regolatorie delle Officine Farmaceutiche, nei rispettivi territori.

Il relativo campo di applicazione riguarda principalmente  le ispezioni regolatorie di sorveglianza  quindi di prodotti già immessi sul mercato (denominate “Post approval inspection”) e non esclude chiaramente quelle relative ai medicinali non ancora immessi sul mercato (denominate “Pre approval inspection”).

Per quanto riguarda la tipologia di prodotti a cui sui applica, l’accordo riguarda prodotti medicinali immessi nel mercato ad uso umano e veterinario, materiali in process  (secondo la denominazione prevista dalla legislazione americana), intermedi (secondo la denominazione prevista dalla legislazione europea) alcuni medicinali biologici ad uso umano e gli API; l’elenco dei prodotti coinvolti nel campo di applicazione è indicato in modo più dettagliato nell’allegato 3 dell’accordo.

Successivamente il campo di applicazione è stato ampliato anche ai prodotti veterinari per i quali però l’FDA non ha ancora terminato il riconoscimento per tutti gli stati membri dell’EU. Su questo aspetto e sull’applicazione dell’accordo alle “PAI inspections” si vedano gli approfondimenti al paragrafo “Q&A”.

Conseguenze dell’accordo per le Autorità e per la pubblica salute

L’accordo è stato voluto in considerazione del fatto che Europa e USA detengono l’80% del mercato globale di nuovi medicinali e consolidato dal fatto che le due Autorità presentano procedure nell’esecuzione di ispezioni regolatorie, sovrapponibili.

Questo accordo ha un’importanza strategica in quanto

  1. rende ancora più efficace la collaborazione ed il passaggio di documenti ed informazioni tra le due Autorità, con il fine ultimo di tutelare maggiormente la salute pubblica, garantendo medicinali sempre più sicuri, efficaci e di qualità.
  2. libera gli ispettori FDA ed EMA dalle ispezioni nei reciproci territori e consente così ad entrambe le Autorità di aumentare le proprie risorse ed il proprio expertise e di renderle disponibili per ispezioni in altre aree esterne ad entrambi i territori, che costituiscono comunque una fetta importante del mercato globale, ma che possono presentare maggiori rischi dal punto di vista della qualità.

Conseguenze per le aziende

Anche per le società farmaceutiche l’accordo ha comportato dei vantaggi:

  • uno sgravio nell’impegno che esse dovevano accollarsi per affrontare ispezioni regolatorie che precedentemente risultavano duplicate
  • uno sgravio anche nelle attività di routine: le QP europee adesso sono esentate dal ripetere i controlli di qualità sui prodotti importati dagli USA, se sono stati già effettuati in territorio americano.

Di contro eventuali problematiche di qualità hanno sicuramente una maggior diffusione a livello extraeuropeo.

Ulteriori chiarimenti dai Q&A di EMA ed FDA

Con l’implementazione dell’accordo, sia FDA che EMA hanno chiarito alcuni punti con dei Q&A (Rispettivamente “Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021” e “Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023”) che vale la pena approfondire; in particolare le domande e risposte che trovo più interessanti sono le seguenti:

Q2 da Q&A EMA e Q8 da Q&A FDA sulla possibilità che entrambe le autorità continuino ad eseguire ispezioni nei reciproci territori: sia FDA che EMA chiariscono che poiché l’intento dell’accordo era quello di non duplicare le ispezioni nei relativi territori, le stesse  saranno un’eccezione; resta comunque valido il diritto di EMA ed FDA di svolgere audit in ogni momento ed in ogni Stato.

Q5 da Q&A EMA: sui prodotti attualmente inclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA chiarisce che l’accordo è attualmente valido per i prodotti medicinali e per i prodotti biologici ad uso umano, non è ancora del tutto effettivo il mutuo riconoscimento per i medicinali ad uso veterinario; per questi ultimi sono stati riconosciuti al momento 16 Stati membri. Viene specificato inoltre che la lista degli Stati membri via via riconosciuti, sarà aggiornata ogni volta che sarà inserito un nuovo Stato.

Ulteriore approfondimento: gli Stati membri per i quali a Maggio 2023 era già attivo l’MRA erano Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Estonia, Finlandia, Francia, Grecia, Ungheria, Irlanda, Lussemburgo, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Slovenia e Spagna; a settembre 2023, si è aggiunta anche la Svezia e si presume che il riconoscimento di tutti gli Stati membri sarà completato entro metà anno 2024.

Q6 da Q&A EMA sui prodotti attualmente esclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA ribadisce che i prodotti attualmente esclusi sono i vaccini ad uso umano e i derivati del plasma per i quali, una decisione sulla relativa inclusione sarà presa più avanti.

Anche i prodotti derivati dal sangue umano, da tessuti ed organi umani e animali così come i medicinali in fase di sperimentazione ed i prodotti immunologici veterinari sono esclusi dall’accordo.

Q10 e Q11 da Q&A EMA sulla possibilità di non ripetere i test sui prodotti importati dagli Stati Uniti: l’EMA chiarisce che dal 11 luglio 2019, le persone qualificate negli Stati membri dell’UE sono sollevate dalla responsabilità di effettuare i controlli sui medicinali per uso umano di cui all’articolo 51, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE, purché abbiano verificato che il prodotto è fabbricato negli Stati Uniti e che i controlli sono stati effettuati negli USA.

Discorso diverso vale invece per i medicinali ad uso veterinario per i quali tale eventualità sarà possibile solo quando FDA avrà riconosciuto tutti gli Stati membri dell’EU.

Q10 da Q&A FDA: eventualità nel caso in cui EMA, a seguito di un’ispezione, prenda provvedimenti nei confronti di un’Officina farmaceutica per la quale anche FDA debba prendere gli stessi provvedimenti e viceversa: FDA chiarisce che in questi casi entrambe le Autorità opereranno in modo indipendente; per quanto si possa presumere che gli impatti dei provvedimenti saranno simili, viene fatto tuttavia presente che i sistemi legali delle due Autorità sono differenti e pertanto potranno essere presi provvedimenti diversi.

Q13 da Q&A FDA: sull’inclusione delle ispezioni PAI (pre approval inspection) nel campo di applicazione dell’MRA: FDA chiarisce che a partire da Luglio 2019, sta valutando insieme ad EMA come implementare l’accordo in merito alle ispezioni PAI e a Dicembre 2019 entrambe si sono impegnate per sviluppare un piano di lavoro congiunto per la valutazione della relative capacità “Capability*” in caso di ispezioni PAI.  

Tale valutazione comprende, tra le altre cose, i seguenti aspetti:

  • il livello di valutazione delle capacità
  • il criteri di inclusione ed esclusione per le tipologie di applicazioni (es. NDA originali, ANDA, BLA e supplementi)
  • rischi specifici legati a prodotti e a processi produttivi
  • rischi specifici legati agli impianti
  • ambito di copertura

FDA ammette inoltre che si sta lavorando per completare e finalizzare il piano di lavoro congiunto, ma che si sono verificati inevitabilmente ritardi dovuti alla pandemia.

Q14 Q&A FDA sul mutuo riconoscimento delle ispezioni solo all’interno dei rispettivi territori o anche all’esterno degli stessi: l’FDA menziona quanto specificato all’articolo 8.3 dell’MRA, che prevede che FDA ed EMA abbiano la possibilità di fare affidamento sui rapporti di ispezione rilasciati da un’Autorità riconosciuta, per officine farmaceutiche situate al di fuori dei rispettivi territori.

Tuttavia, poiché la valutazione sull’approccio adottato da entrambe le Autorità si focalizzava sulle ispezioni nazionali e non su quelle relative a Paesi terzi, sono in corso scambi per verificare che non ci siano sostanziali differenze nell’approccio adottato in caso di ispezioni a Paesi terzi.

*Il termine “capable” riferito alle autorità, ricorre spesso nel MRA e nei Q&A; alla domanda Q4 del Q&A FDA  viene contestualizzato precisamente il relativo significato: un’Autorità  per essere “capable” deve presentare i seguenti requisiti:
ha l’autorità legale e di regolamentazione per condurre ispezioni rispetto a standard GMP
gestisce conflitti d’interesse in modo etico
valuta i rischi e li mitiga
mantiene un’adeguata sorveglianza degli stabilimenti di produzione nel proprio territorio
ha a disposizione adeguate risorse
impiega ispettori formati e qualificati
possiede gli strumenti necessari per prendere provvedimenti al fine di proteggere la popolazione da danni dovuti a farmaci o attivi di scarsa qualità.

In conclusione i Q&A chiariscono meglio alcuni aspetti non sufficientemente approfonditi nell’MRA e ci danno una panoramica di quelle che sono le intenzioni di FDA ed EMA e le tempistiche almeno indicative delle prossime fasi del processo.  A questo proposito, per avere un’analisi ancora più completa, è senz’altro interessante ed utile  esaminare periodicamente l’FDA Data Dashboard che offre dettagli sulle ispezioni effettuate da FDA in territorio nazionale ed europeo.


Fonti:

DECISION No 1/2017 of 1 March 2017 of the Joint Committee established under Article 14 of the Agreement on Mutual Recognition between the European Community and the United States of America, amending the Sectoral Annex for Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs) [2017/382]

Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023

FDA Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021

Annual report of the Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021

FDA Data Dashboard

FDA firma un MRA con la Svizzera

FDA ha firmato un Mutual Recognition Agreement con la Svizzera per il mutuo riconoscimento delle GMP per i prodotti medicinali.

Entrambe le Autorità sono quindi in grado di utilizzare reciprocamente le ispezioni GMP e i loro risultati per evitare la duplicazione delle ispezioni. La FDA ha già concluso un MRA con l’Unione Europea e uno con il Regno Unito. L’MRA con Swissmedic riguarda non solo i farmaci per uso umano, ma anche quelli veterinari.

Tuttavia, prima che l’accordo entri in vigore, FDA deve stabilire se Swissmedic è in grado di effettuare ispezioni conformi ai requisiti statunitensi (e viceversa).

Oltre alla FDA e a Swissmedic, hanno firmato l’accordo anche l’Office of the U.S. Trade Representative e la Segreteria di Stato per gli Affari Economici della Svizzera. La base è la legge sulla sicurezza e l’innovazione della Food and Drug Administration promulgata nel 2012, che consente ad FDA di stipulare accordi per il riconoscimento delle ispezioni sui farmaci da parte di altre Autorità di sorveglianza.

Al via un progetto pilota sulle ispezioni ibride

L’ICMRA (International Coalition of Medicines Regulatory Authorities) è un’associazione volontaria di Autorità regolatorie nel mondo per raggiungere una coordinazione strategica, in particolare in materia regolatoria. Anche l’EMA ne fa parte.

Un obiettivo è migliorare il coordinamento tra le Autorità di regolamentazione nella revisione delle richieste CMC, ad es. attraverso l’invio di informazioni nello stesso formato (ad es. secondo gli standard armonizzati di ICH M4Q, M8, ecc.). Ora ci sono due progetti pilota in questo senso; uno su una possibile valutazione cooperativa nell’area CMC e uno sull’implementazione di ispezioni ibride*.

Ispezione ibrida collaborativa: la valutazione di una struttura effettuata da più di un’Autorità nazionale di regolamentazione (ANR), utilizzando una combinazione di ispezione in loco e ispezione a distanza tramite tecnologia virtuale, contemporaneamente ad attività in corso presso la struttura.

I due progetti pilota sono condotti sotto l’egida dell’ICMRA per valutare la fattibilità e il potenziale di un’ulteriore collaborazione tra le autorità di regolamentazione sulle aspettative e sugli approcci di valutazione degli impianti di produzione per le revisioni delle domande di pre-approvazione e pre-licenza (PAI e PLI, rispettivamente) e delle domande di modifica post-approvazione (PAC).

In cosa consistono le ispezioni ibride?

Le ispezioni ibride sono principalmente destinate a servire come base per la valutazione dei drugs applicant nel contesto della valutazione CMC di pre-market o modifiche post-approvazione.

Il programma pilota proposto utilizza una combinazione di ispezione in loco e di ispezione a distanza (tramite una piattaforma virtuale) e coinvolge diverse Autorità interessate. L’inclusione di un impianto nel programma pilota si basa sull’interesse reciproco delle Autorità di vigilanza, sulla partecipazione volontaria del produttore e sul fatto che il sito è tecnicamente in grado di sostenere la valutazione a distanza.
Al termine del programma pilota con la valutazione di 3-5 stabilimenti, un gruppo di lavoro presenterà al Comitato esecutivo dell’ICMRA un rapporto che riassume i risultati del programma pilota con raccomandazioni per l’attuazione, compresi i protocolli e i report da utilizzare per la conduzione delle ispezioni ibride.

Per candidarsi al progetto pilota o avere maggiori informazioni si indirizza al sito: Pharmaceutical Quality – Regulatory Collaboration Pilots: Call for Industry Applications.

Valutazioni da remoto (RRA): esteso l’uso da parte di FDA

In risposta alla pandemia di Covid-19, FDA ha modificato i propri flussi di lavoro limitando le ispezioni on-site e utilizzando nuovi strumenti per gestire le attività da remoto. In considerazione delle restrizioni di viaggio, l’Autorità ha utilizzato vari tipi di valutazioni a distanza, Remote Regulatory Assessments, per supportare le richieste o le domande di prodotti regolamentati da FDA e per ridurre i ritardi.

Ora FDA vuole utilizzare gli RRA anche per determinati scenari indipendenti dall’attuale situazione pandemica e per tutti i tipi di prodotti regolamentati. Secondo FDA, l’esperienza fatta fino ad oggi ha dimostrato che l’uso di valutazioni da remoto presenta una serie di vantaggi, anche in termini di azioni correttive a seguito di un’ispezione o semplicemente per acquisire conoscenze sulla conformità di un sito quando un’ispezione in loco non è possibile.

Per l’implementazione futura di questo tipo di valutazioni, FDA ha pubblicato una Draft Guidance for Industry: Conducting Remote Regulatory Assessments – Questions and Answers con lo scopo di rispondere alle domande più frequenti in merito alle RRA e dunque facilitare il processo di audit da remoto da parte dell’Agenzia.

Di seguito riportiamo alcune delle 16 domande presenti nella nuova bozza.

Cosa si intende per remote regulatory assessment (RRA)?

Un RRA è un esame di uno stabilimento regolamentato dalla FDA e/o dei suoi record, condotto interamente da remoto, per valutare la conformità ai requisiti applicabili.
Gli RRA sono uno strumento che FDA può utilizzare per supportare le decisioni normative e le attività di supervisione.

Chi è soggetto ad un RRA?

Gli RRA obbligatori sono condotti da FDA sugli stabilimenti che “si impegnano nella produzione, preparazione, propagazione, miscelazione o lavorazione di un farmaco” e sono soggetti alla sezione 704 (a) 4 della legge FD&C. Gli RRA obbligatori possono anche essere condotti da FDA nell’ambito del Programma di verifica dei fornitori esteri (FSVP), soggetto alla sezione 805 (d) della legge FD&C e ai regolamenti di attuazione in 21 CFR 1.510 (b) (3) o 1.512 (b) (5) (ii)(C), a seconda dei casi.

Come devono essere forniti ad FDA i record richiesti?

I record richiesti devono essere presentati ad FDA in formato elettronico.
Prima di inviare record e informazioni, è necessario identificare eventuali limitazioni all’accesso a questi file e assicurarsi che i file crittografati e protetti da password siano accessibili da parte delle Autorità.
Nel caso in cui siano disponibili solo documenti cartacei, è necessario scansionare i documenti come file PDF e inviarli in modo sicuro.
Come ultima risorsa, se sono disponibili solo copie cartacee dei record, FDA fornirà il nome e le informazioni di contatto del membro del personale che richiede i record, in modo da poter inviare le copie cartacee in modo sicuro, includendo il nome del richiedente nella spedizione.

L’RRA è un’ispezione?

No, in generale un’ispezione, come definita nella Sezione 704(a)(1) dell’FD&C Act, implica l’ingresso fisico (in tempi ragionevoli e in modo ragionevole) negli stabilimenti da parte di funzionari o dipendenti FDA designati. Per questo motivo, un RRA non soddisfa i requisiti di legge per essere considerato un’ispezione.

FDA usa gli RRA come parte di un’ispezione?

No, attualmente FDA non prevede di condurre contemporaneamente RRA e ispezioni in uno stesso stabilimento. Tuttavia, un RRA può precedere un’ispezione. In tal caso, FDA di solito completa l’RRA prima di avviare l’ispezione.
L’Agenzia può combinare qualsiasi informazione ottenuta dal RRA con le osservazioni dell’ispezione successiva e includerle nel modulo FDA 483 Inspection Observations. Inoltre, FDA può condurre un RRA a seguito di un’ispezione per verificare le azioni correttive.

Altre domande

Le 16 domande presenti nella Guidance for Industry cercano di dare risposta ai dubbi più comuni in merito a questo nuovo tipo di valutazioni da remoto.
All’interno della guida è possibile trovare domande come:

  • quali sono i benefici di un RRA?
  • come viene fatta richiesta di un RRA da parte di FDA?
  • cosa aspettarsi durante un RRA?
  • quali sono le conseguenze se si rifiuta un RRA?
  • quali utilizzi può fare FDA dei record inviati?
  • cosa accade al termine di un RRA?

Il documento sarà disponibile per commenti pubblici fino al 23 settembre 2022, dopodiché sarà pubblicata la versione definitiva.


Fonte:

Come fa FDA a valutare il rischio dei farmaci sottoposti a NDA?

Quali sono i principi seguiti da FDA per valutare le richieste d’autorizzazione per nuovi farmaci?
L’Autorità statunitense ha recentemente pubblicato la bozza di una nuova linea guida per illustrare e spiegare in dettaglio i criteri di rischio-beneficio utilizzati durante le valutazioni di nuovi farmaci sottoposti a NDA.

In modo particolare, il documento illustra i metodi usati da FDA per valutare le problematiche legate al rischio e il loro possibile impatto sulla qualità del prodotto:

«Questa linea guida spiega come FDA valuta i rischi, le fonti d’incertezza e le possibili strategie di mitigazione per una problematica relativa alla qualità del prodotto, e come queste considerazioni determinino la comprensione da parte di FDA dei suoi effetti potenziali sul prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Introduzione

Il contesto normativo

Prima che un nuovo farmaco sia approvato per la commercializzazione, FDA compie delle valutazioni per assicurare che quel farmaco sia sicuro ed efficace.
Gli elementi chiave che una richiesta ufficiale deve possedere per ottenere l’approvazione da parte dell’Autorità sono indicate nella sezione 355(b)(1)(A) del FD&C Act:

«Qualsiasi persona può sottoporre all’Autorità una richiesta relativa ad un soggetto farmaceutico [..] Tale persona dovrà sottoporre all’Autorità, come parte della richiesta:
(i) report completi delle indagini che sono state eseguite per mostrare se tale farmaco sia sicuro e se il suo uso sia efficace;
(ii) un’elenco completo degli articoli usati come come componenti di tale farmaco;
(iii) una dichiarazione completa della composizione di tale farmaco;
(iv) la descrizione completa dei metodi usati nella, e le strutture e i controlli usati per: la produzione, il processing e il confezionamento di tale farmaco;
(v) tutti quei campioni di tale farmaco e degli articoli usati come componenti dello stesso che l’Autorità possa richiedere;
(vi) esemplari dell’etichetta che propone di usare per tale farmaco [..]»

FD&C Act, 355(b)(1)(A)

L’approccio di FDA alla valutazione di rischio dei nuovi farmaci

La nuova linea guida sottolinea che i punti (iii) e (iv) dell’elenco precedente in particolare sono fondamentali per consentire all’Autorità di valutare «l’identità, la potenza, la qualità e la purezza del farmaco.»

In linea con questo approccio, quindi, le valutazioni della qualità del prodotto da parte di FDA considerano ogni aspetto. Con ciò s’intendono gli ingredienti, la formula, il processo di produzione e la strategia di controllo della qualità.
Ad esempio:

«[..] la valutazione per un farmaco a molecole piccole esamina il metodo di sintesi e di isolamento della sostanza per assicurarne la purezza e il controllo sui livelli di qualsiasi impurezze o prodotti di degradazione incluse impurezze mutagene; il rigore della convalida e l’adeguatezza dei metodi analitici; e il processing e i relativi controlli di processo per assicurare che essi siano progettati e controllati in modo da garantire una costante qualità del prodotto, inclusa, laddove appropriata, la sterilità del prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Background

Gli obiettivi della valutazione da parte di FDA per un nuovo farmaco sono riassumibili in tre punti:

  • identificare difetti di qualità del nuovo farmaco;
  • stimare il rischio che questi difetti causino danni;
  • analizzare le incertezze e i gap informativi associati a questi difetti e a questi rischi.

I principi: contesto terapeutico e rischio di qualità

Il documento indica esplicitamente le norme e i principi contenuti nella linea guida ICH Q9 – Quality Risk Management come «generalmente applicabili» durante un product assessment di FDA.

Più specificamente, ci sono due principi cardine che guidano le valutazioni dell’Autorità statunitense.

I. L’interrelazione tra il contesto terapeutico, i potenziali benefici e le considerazioni di rischio relativo alla qualità del prodotto.

Da questo punto di vista, fattori determinanti nella valutazione sono:

  • le dimensioni della popolazione affetta dalla condizione medica trattata dal farmaco valutato;
  • l’esistenza o meno di altri farmaci per soddisfare lo stesso bisogno medico;
  • la presenza di rischi di qualità che possono tradursi in rischi per la salute del paziente.
II. La valutazione vera e propria dei rischi posti da un problema di qualità o da un complesso di problemi.

A sua volta, questo principio si articola in alcuni punti chiave:

  • Valutazione del rischio in funzione del contesto terapeutico. Ad esempio: su quale popolazione verrà usato il farmaco? Sono soggetti in buona salute oppure vulnerabili? Sono adulti, anziani o bambini?
  • Impatto sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco. Ovvero: quanto un potenziale problema di qualità può allontanare il farmaco dalla sua performance prevista?
  • Totalità delle informazioni sulla qualità del prodotto. L’Autorità non si limita ad analizzare le informazioni incluse nella richiesta d’autorizzazione, ma può cercare ulteriori informazioni relative al programma di sviluppo del farmaco valutato. Tra queste informazioni, tipicamente FDA ricercherà elementi per valutare la robustezza del Sistema di Qualità farmaceutico dell’azienda che lo produce.
  • Ispezioni e non conformità pregresse. FDA può decidere di condurre un’ispezione pre-autorizzazione, e le eventuali osservazioni incontrate incideranno sulla valutazione del rischio. Inoltre, la decisione stessa di condurre un’ispezione pre-approvazione è a sua volta influenzata da vari fattori, tra cui le eventuali non conformità trovate nel corso di ispezioni precedenti.
  • Presenza di rischi “nuovi”. Nuove scoperte o nuove informazioni possono rivelare fonti di preoccupazione precedentemente ignote (es. la presenza di impurezze da nitrosammine nei sartani, divenuta nota da pochi anni), oppure il prodotto valutato può includere tecnologie nuove o soluzioni inedite per le quali esistono scarse informazioni.
  • Capacità di mitigazione. Un fattore fondamentale nella valutazione del prodotto da parte di FDA riguarda la capacità dell’azienda produttrice di individuare e implementare strategie di mitigazione del rischio.

Esito della valutazione

Se la valutazione di rischio individua dei problemi di qualità irrisolti, nella maggior parte dei casi FDA respingerà la richiesta d’autorizzazione. Ci sono però delle eccezioni:

  • l’Autorità potrebbe giudicare alcuni problemi come non semplici da risolvere prima dell’approvazione, ma facilmente risolvibili dopo
  • può esistere un “rischio residuo” che richiede nuove informazioni. Se tali informazioni possono essere raccolte solo tramite la commercializzazione del farmaco valutato, l’Autorità può approvare il farmaco. In tal caso indicherà però un periodo post-approvazione per raccogliere le informazioni necessarie, al termine del quale concluderà la valutazione. Un esempio di questo caso riguarda i farmaci che trattano “esigenze mediche attualmente non soddisfatte”, per i cui rischi non esistono informazioni in letteratura.

Fonti:

GCP IWG: le attività del gruppo di EMA per le ispezioni GCP

Il GCP Inspector Working Group di EMA (GCP IWG) si concentra sull’armonizzazione e la coordinazione di attività in ambito GCP a livello comunitario.
Viene coinvolto nella preparazione di linee guida GCP e di procedure Europee relative alle ispezioni.

Le attività programmate del gruppo sono descritte in dettaglio nel suo Work Plan, e GCP IWG ha da poco pubblicato il piano relativo al periodo 2021-2023.

Il work plan di GCP IWG

Il piano per il gruppo di lavoro è delineato in sinergia con gli obiettivi posti dalla Strategia Regolatoria Scientifica (RSS) di EMA, e intende promuovere test clinici innovativi e maggior affidabilità delle ispezioni GCP.

In aggiunta alle attività di supporto regolatorio, di coordinamento con le Autorità locali e di condivisione delle conoscenze in ambito GCP, il gruppo ha specificamente indicato tra i propri obiettivi strategici quello di supporto per la nuova CTR.
In modo particolare, GCP IWG intende fornire un «aiuto esperto» alla Commissione Europea riguardo all’implementazione della CTR, inclusa la pubblicazione dei report delle ispezioni GCP.

Gli «obiettivi tattici» del gruppo di lavoro

Il Work Plan indica alcuni step concreti sui quali il gruppo si metterà al lavoro nei prossimi tre anni, tra cui:

  • Preparare un calendario d’ispezioni nel contesto delle procedure centralizzate
  • Contribuire alla revisione della linea guida ICH E6 (GCP) modernizzando gli strumenti di sorveglianza GCP
  • Rivedere le procedure EMA (e svilupparne di nuove) per favorire l’implementazione della nuova CTR

Il rapporto 2019 delle attività di GCP IWG

Contemporaneamente al piano di lavoro, GCP IWG ha anche pubblicato il rapporto delle attività relative al 2019, con un ritardo dovuto alle difficoltà create dalla pandemia.

Il rapporto include tutte le attività svolte dal gruppo, incluse iniziative di armonizzazione, collaborazione con la Commissione Europea e «liaison» con altre associazioni e Autorità regolatorie.

Tuttavia, una menzione particolare richiede il rapporto 2019 sulle ispezioni GCP condotte a supporto della procedura centralizzata.

GCP IWG ha condotto nel 2019 un totale di 120 ispezioni, registrano una quantità di 1491 non conformità.
Di queste, ben 440 riguardano la categoria di Trial Management: oltre la metà sono di tipo Maggiore (262), mentre 52 sono di tipo Critico.

I quattro ambiti di Trial Management più affetti da non conformità sono risultati i seguenti:

  • Monitoraggio (procedure di monitoraggio inadeguate o inefficaci, piani di monitoraggio non seguiti, mancanza di processi di escalation in risposta ai problemi rilevati)
  • Gestione dei dati (report inviati troppo tardi, attività di gestione dati intraprese solo al termine dello studio)
  • Report dello studio clinico (informazioni mancanti o incomplete, incongruenza tra dati misurati e dati trascritti nel report)
  • Design dei protocolli/CRF/Diari/Questionari (design del CRF inadeguato a raccogliere le informazioni richieste dal protocollo, design inadeguato del protocollo stesso).

Fonte:

Riprendono le ispezioni domestiche FDA

Nel roundup del 4 Febbraio, tra le varie novità, FDA ha annunciato la ripresa delle ispezioni negli Stati Uniti. L’Autorità ha indicato come motivazione per questa scelta il calo di casi di COVID-19 in tutto il Paese.
La decisione è diventata effettiva a partire dal 7 Febbraio.

Il contesto

A causa delle preoccupazioni per la salute dei propri dipendenti dovute alle ultime evoluzioni della pandemia da COVID-19, FDA aveva sospeso alcune delle proprie attività ispettive.
A partire dal 29 Dicembre, l’Autorità aveva deciso di garantire l’esecuzione di ispezioni «mission critical», aveva tuttavia sospeso l’esecuzione delle ispezioni domestiche non critiche.
Aveva invece continuato le attività di vigilanza verso l’estero attraverso controlli sui farmaci d’importazione e assessment da remoto ai produttori esteri.

Le variazioni temporanee alle policies per le ispezioni

Queste misure temporanee dovevano avere effetto fino al 19 Gennaio, ma nel roundup del 21 Gennaio FDA annunciò nuove misure. Esse indicarono un’ulteriore proroga alle ispezioni, fino al 4 Febbraio.

Le «misure temporanee per le policy di ispezione» del 21 Gennaio contenevano un’altra variazione – tutt’ora effettiva. FDA decise infatti di eseguire le ispezioni di sorveglianza estere già programmate a due condizioni:

  • i Paesi interessati devono avere via libera agli spostamenti attraverso i propri confini nazionali;
  • devono appartenere ai livelli 1 o 2 delle raccomandazioni di viaggio per COVID-19 dei CDCs (Centers for Disease Control and prevention).

In tutti gli altri casi FDA rinvia le ispezioni estere, anche se già concordate.
FDA dice di avere «l’obiettivo di riprendere una regolare cadenza [..] ad Aprile».


Fonte:

audit

Procedure Europee per le ispezioni: pubblicata la revisione della raccolta

Il 29 Settembre la Commissione Europea ha riveduto e ristrutturato la raccolta di procedure “Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information“.
Il testo è una raccolta delle procedure per ispezioni e lo scambio d’informazioni a livello europeo con lo scopo di armonizzare le procedure e facilitare la cooperazione tra i Paesi Membri per le ispezioni GMP e GDP.
Le procedure in esso descritte formano a loro volta la base per le procedure nazionali che costituiscono il sistema di quality management delle Autorità di ciascun Paese.

Oltre ad alcuni aggiornamenti editoriali, la raccolta ha visto l’aggiunta di due documenti e una nuova struttura suddivisa in due parti. La Parte I è quella relativa alle procedure, mentre la Parte II comprende le interpretazioni dei documenti e i template.

Questa revisione, la 18ma, adegua la precedente versione del 2014 grazie all’esperienza maturata negli ultimi anni.

Le novità nella Parte I della Raccolta

Nella Parte I, alcune categorie procedurali sono state riscritte in forma di brevi documenti autonomi:

  • Gestione e classificazione dei report di difetti di qualità sospettati nei farmaci e decison-making basata sul rischio;
    • (il documento ora fornisce una guida più completa ai principi di quality risk management)
  • Procedura per la gestione rapida delle allerte provenienti da risk assessment di difetti di qualità;
    • (analogamente, la revisione è più esaustiva sui principi di quality risk management)
  • Schema di una procedura per coordinare la verifica dello status GMP di produttori situati in paesi terzi;
    • (ora include un paragrafo sul reassessment di certificati GMP e aggiorna il paragrafo sulla procedura di distant assessment)
  • Emissione e rinnovo di certificati GMP;
  • Modello di pianificazione risk based per ispezioni di produttori farmaceutici;
  • Procedura per affrontare gravi casi di non-compliance con le GMP, i quali richiedano misure coordinate per prevenire danni alla salute;
    • (questi tre documenti hanno ricevuto correzioni minori di allineamento con l’esperienza maturata negli ultimi anni)
  • Procedura per reagire alle informazioni riguardo casi di grave non-compliance con le GMP provenienti da paesi terzi o da organizzazioni internazionali;
    • (qui ci sono updates che meglio riflettono le current practices)
  • Gestione della compliance
    • (questo documento, del tutto nuovo, tratta le misure di monitoraggio – le early interventions – usate per gestire quei casi di non-compliance che non possono essere risolti in tempo utile da un’azione regolatoria)

Parte II: cambiamenti a template e procedure

Le procedure e i template – contenuti nella parte II – che hanno subito una revisione sono:

  • Interpretazione del format Europeo per l’Autorizzazione di produttori/importatori
    • (contiene interpretazioni aggiuntive sui test di prodotti biologici);
  • Format Europeo per i certificati GMP;
  • Interpretazione del Format Europeo per i certificati GMP;
  • Dichiarazione di non-compliance con le GMP;
    • (questi tre documenti sono stati aggiornati per meglio rispecchiare le current practices);
  • Interpretazione del Format Europeo per le autorizzazioni di vendita all’ingrosso (di farmaci per uso umano);
    • (nuova procedura).

Fonte:

FDA aggiorna la guida Q&A su ispezioni e domande di certificazione/autorizzazione

Dopo la pubblicazione della guida sulle ispezioni interattive da remoto (Remote Interactive Evaluations), FDA ha aggiornato la guida Q&A sulle ispezioni a produzione, supply chain e prodotti medicinali e biologici durante la pandemia di COVID-19 (Manufacturing, Supply Chain, and  Drug and Biological Product  Inspections During COVID-19 Public  Health Emergency Questions and Answers Guidance for Industry).

L’aggiornamento ha chiarito alcune delle azioni da intraprendere nel caso in cui l’agenzia non possa condurre le ispezioni on-site. FDA riconosce che le attività d’ispezione on-site sono “limitate a causa di svariati motivi, tra cui le restrizioni sui viaggi” e “intende continuare ad usare strumenti alternativi, se appropriati, per valutare le strutture“.

La guida spiega cosa FDA intenda per “mission-critical” e come questo possa garantire la qualità dei prodotti importati, nonostante le limitazioni a cui sono soggette le ispezioni.

Le limitazioni alle ispezioni influenzeranno le domande di certificazione/autorizzazione?

FDA ribadisce che utilizzerà tutti gli strumenti e le fonti di informazione a sua disposizione a supporto delle decisioni regolatorie sulle domande di certificazione/autorizzazione, ad esempio:

  • L’assessment sulla qualità di tutte le domande si svolgerà secondo le modalità classiche, utilizzando un approccio risk-based.
  • Verranno utilizzati ulteriori strumenti ove possibile (per la revisione della storia della compliance si possono utilizzare informazioni derivanti da altre agenzie o richiedere registrazioni “in anticipo o al posto di” ispezioni alle strutture).
  • FDA continuerà a lavorare direttamente con i candidati, incoraggiandoli a “rimanere in contatto con tutte le strutture e i siti per garantire una risposta tempestiva ad ogni richiesta“.

E se una domanda include un sito che non può essere ispezionato?

Se FDA non potrà condurre un’ispezione, non invierà automaticamente una lettera di risposta completa (CR) al richiedente. “Le decisioni relative alle domande di certificazione/autorizzazione si baseranno sulla totalità delle informazioni a disposizione di FDA“, incluse le informazioni ottenute dall’uso degli strumenti descritti nella Guida. Successivamente, basandosi sulle informazioni a disposizione, FDA prenderà decisioni come:

  • approvazione della domanda
  • emissione della lettera CR con carenze relative alla struttura o al sito
  • emissione della lettera CR senza carenze relative alla struttura o al sito
  • rinvio dell’azione su una domanda

In che modo FDA intende dare priorità alle ispezioni man mano che le restrizioni di viaggio vengono allentate o revocate?

Le priorità delle ispezioni verranno stabilite attraverso un approccio basato sull’analisi del rischio, che valuta:

  • impatto sulla disponibilità del prodotto per la salute pubblica
  • sicurezza dell’ispettore
  • posizione geografica del sito e restrizioni di viaggio associate

FDA afferma, inoltre, che le domande di certificazione/autorizzazione possono comunque essere presentate se le strutture si trovano in regioni interessate dalle restrizioni di viaggio legate al COVID-19.


Source:

FDA: Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency

FDA: Nuova linea guida sulle ispezioni da remoto

Recentemente FDA ha pubblicato una nuova linea guida sulle ispezioni interattive da remoto ad aziende farmaceutiche durante la pandemia. Il documento era atteso da tempo e sottolinea due aspetti fondamentali:

  • come vengono richieste da FDA le ispezioni da remoto
  • come sono condotte queste ispezioni.

La linea guida descrive in 13 pagine diversi strumenti interattivi e il loro utilizzo a scopo di ispezione.
FDA utilizzerà metodi e strumenti di gestione del rischio per determinare quando richiedere alle aziende la partecipazione ad un’ispezione da remoto.
Non saranno escluse dalle valutazioni in remoto le ispezioni:

  • pre-approvazione
  • post-approvazione
  • for-cause
  • programmi di monitoraggio di bioricerche.  

L’agenzia tiene a sottolineare che i casi saranno valutati uno per uno, poichè alcune ispezioni potranno essere condotte solo on-site.

Una volta che l’azienda avrà confermato la sua partecipazione all’ispezione da remoto, FDA programmerà una breve riunione virtuale per discutere la logistica, le responsabilità e il campo di applicazione dell’ispezione.

Quando le strutture accettano di partecipare a una valutazione a distanza, FDA si aspetta che collaborino con lo stesso livello di trasparenza che avrebbero durante un’ispezione FDA classica. Quindi ci si aspetta che il personale sia disponibile a orari prestabiliti per i colloqui e che la struttura sia operativa per permettere di valutare aree e operazioni di interesse. Se l’azienda non è in grado di supportare video o interazioni virtuali o se FDA ritiene che questa modalità non consente un esame adeguato del sito, l’agenzia può terminare l’ispezione da remoto ed eseguire un’ispezione on-site.

Di solito l’agenzia richiede e rivede i documenti e altre informazioni prima dell’ispezione per garantire che le interazioni in live streaming siano quanto più efficienti possibile. Tuttavia, gli ispettori possono richiedere documenti aggiuntivi e altre informazioni in qualsiasi momento della valutazione.
I documenti richiesti durante un’ispezione da remoto devono essere forniti entro un lasso di tempo ragionevole e in formato elettronico o accessibile tramite condivisione dello schermo.

A seguito di ogni ispezione da remoto sarà svolto un meeting virtuale con il management aziendale ed FDA discuterà la lista di tutte le non-conformità rilevate. Tuttavia, questo elenco non deve essere considerato definitivo da parte di FDA né verrà emessa una “483” sulla base della valutazione iniziale. Naturalmente, è prevista una risposta del produttore, sia durante la riunione virtuale che per iscritto entro 15 giorni lavorativi.

E’ prevista inoltre la possibilità per le aziende di declinare la richiesta di FDA di un’ispezione da remoto. Ma questo potrebbe ritardare la possibilità dell’agenzia di valutare lo stabilimento o il prodotto e di conseguenza prendere decisioni regolatorie.
Al contrario FDA non accetterà richieste di ispezioni da remoto da parte di aziende. La decisione di eseguire questo tipo di ispezioni resterà all’agenzia, e sarà basata sulla valutazione del rischio e sulla storia di compliance.

La linea guida sarà implementata immediatamente, senza partecipazione pubblica. I commenti potranno essere inviati in qualsiasi momento e saranno presi in esame da FDA.
Si ricorda che la linea guida resterà valida solo fino al termine della pandemia.


Fonte:

FDA: Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency