Tag: ispezioni

Quali sono i principi seguiti da FDA per valutare le richieste d’autorizzazione per nuovi farmaci?
L’Autorità statunitense ha recentemente pubblicato la bozza di una nuova linea guida per illustrare e spiegare in dettaglio i criteri di rischio-beneficio utilizzati durante le valutazioni di nuovi farmaci sottoposti a NDA.

In modo particolare, il documento illustra i metodi usati da FDA per valutare le problematiche legate al rischio e il loro possibile impatto sulla qualità del prodotto:

«Questa linea guida spiega come FDA valuta i rischi, le fonti d’incertezza e le possibili strategie di mitigazione per una problematica relativa alla qualità del prodotto, e come queste considerazioni determinino la comprensione da parte di FDA dei suoi effetti potenziali sul prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Introduzione

Il contesto normativo

Prima che un nuovo farmaco sia approvato per la commercializzazione, FDA compie delle valutazioni per assicurare che quel farmaco sia sicuro ed efficace.
Gli elementi chiave che una richiesta ufficiale deve possedere per ottenere l’approvazione da parte dell’Autorità sono indicate nella sezione 355(b)(1)(A) del FD&C Act:

«Qualsiasi persona può sottoporre all’Autorità una richiesta relativa ad un soggetto farmaceutico [..] Tale persona dovrà sottoporre all’Autorità, come parte della richiesta:
(i) report completi delle indagini che sono state eseguite per mostrare se tale farmaco sia sicuro e se il suo uso sia efficace;
(ii) un’elenco completo degli articoli usati come come componenti di tale farmaco;
(iii) una dichiarazione completa della composizione di tale farmaco;
(iv) la descrizione completa dei metodi usati nella, e le strutture e i controlli usati per: la produzione, il processing e il confezionamento di tale farmaco;
(v) tutti quei campioni di tale farmaco e degli articoli usati come componenti dello stesso che l’Autorità possa richiedere;
(vi) esemplari dell’etichetta che propone di usare per tale farmaco [..]»

FD&C Act, 355(b)(1)(A)

L’approccio di FDA alla valutazione di rischio dei nuovi farmaci

La nuova linea guida sottolinea che i punti (iii) e (iv) dell’elenco precedente in particolare sono fondamentali per consentire all’Autorità di valutare «l’identità, la potenza, la qualità e la purezza del farmaco.»

In linea con questo approccio, quindi, le valutazioni della qualità del prodotto da parte di FDA considerano ogni aspetto. Con ciò s’intendono gli ingredienti, la formula, il processo di produzione e la strategia di controllo della qualità.
Ad esempio:

«[..] la valutazione per un farmaco a molecole piccole esamina il metodo di sintesi e di isolamento della sostanza per assicurarne la purezza e il controllo sui livelli di qualsiasi impurezze o prodotti di degradazione incluse impurezze mutagene; il rigore della convalida e l’adeguatezza dei metodi analitici; e il processing e i relativi controlli di processo per assicurare che essi siano progettati e controllati in modo da garantire una costante qualità del prodotto, inclusa, laddove appropriata, la sterilità del prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Background

Gli obiettivi della valutazione da parte di FDA per un nuovo farmaco sono riassumibili in tre punti:

• identificare difetti di qualità del nuovo farmaco;
• stimare il rischio che questi difetti causino danni;
• analizzare le incertezze e i gap informativi associati a questi difetti e a questi rischi.

I principi: contesto terapeutico e rischio di qualità

Il documento indica esplicitamente le norme e i principi contenuti nella linea guida ICH Q9 – Quality Risk Management come «generalmente applicabili» durante un product assessment di FDA.

Più specificamente, ci sono due principi cardine che guidano le valutazioni dell’Autorità statunitense.

I. L’interrelazione tra il contesto terapeutico, i potenziali benefici e le considerazioni di rischio relativo alla qualità del prodotto.

Da questo punto di vista, fattori determinanti nella valutazione sono:

• le dimensioni della popolazione affetta dalla condizione medica trattata dal farmaco valutato;
• l’esistenza o meno di altri farmaci per soddisfare lo stesso bisogno medico;
• la presenza di rischi di qualità che possono tradursi in rischi per la salute del paziente.

II. La valutazione vera e propria dei rischi posti da un problema di qualità o da un complesso di problemi.

A sua volta, questo principio si articola in alcuni punti chiave:

• Valutazione del rischio in funzione del contesto terapeutico. Ad esempio: su quale popolazione verrà usato il farmaco? Sono soggetti in buona salute oppure vulnerabili? Sono adulti, anziani o bambini?
• Impatto sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco. Ovvero: quanto un potenziale problema di qualità può allontanare il farmaco dalla sua performance prevista?
• Totalità delle informazioni sulla qualità del prodotto. L’Autorità non si limita ad analizzare le informazioni incluse nella richiesta d’autorizzazione, ma può cercare ulteriori informazioni relative al programma di sviluppo del farmaco valutato. Tra queste informazioni, tipicamente FDA ricercherà elementi per valutare la robustezza del Sistema di Qualità farmaceutico dell’azienda che lo produce.
• Ispezioni e non conformità pregresse. FDA può decidere di condurre un’ispezione pre-autorizzazione, e le eventuali osservazioni incontrate incideranno sulla valutazione del rischio. Inoltre, la decisione stessa di condurre un’ispezione pre-approvazione è a sua volta influenzata da vari fattori, tra cui le eventuali non conformità trovate nel corso di ispezioni precedenti.
• Presenza di rischi “nuovi”. Nuove scoperte o nuove informazioni possono rivelare fonti di preoccupazione precedentemente ignote (es. la presenza di impurezze da nitrosammine nei sartani, divenuta nota da pochi anni), oppure il prodotto valutato può includere tecnologie nuove o soluzioni inedite per le quali esistono scarse informazioni.
• Capacità di mitigazione. Un fattore fondamentale nella valutazione del prodotto da parte di FDA riguarda la capacità dell’azienda produttrice di individuare e implementare strategie di mitigazione del rischio.

Esito della valutazione

Se la valutazione di rischio individua dei problemi di qualità irrisolti, nella maggior parte dei casi FDA respingerà la richiesta d’autorizzazione. Ci sono però delle eccezioni:

• l’Autorità potrebbe giudicare alcuni problemi come non semplici da risolvere prima dell’approvazione, ma facilmente risolvibili dopo
• può esistere un “rischio residuo” che richiede nuove informazioni. Se tali informazioni possono essere raccolte solo tramite la commercializzazione del farmaco valutato, l’Autorità può approvare il farmaco. In tal caso indicherà però un periodo post-approvazione per raccogliere le informazioni necessarie, al termine del quale concluderà la valutazione. Un esempio di questo caso riguarda i farmaci che trattano “esigenze mediche attualmente non soddisfatte”, per i cui rischi non esistono informazioni in letteratura.

Fonti:

• FDA – Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments (Linea Guida)
• United States Code – Food, Drugs & Cosmetics Act, Section 355 New Drugs
• ICH Q9 – Quality Risk Management