Warning Letter sulla data integrity e i sistemi computerizzati

FDA ha recentemente pubblicato una Warning Letter (28 luglio 2023) riguardante un’ispezione condotta a novembre/dicembre 2022 in un’azienda indiana produttrice di farmaci.
In particolare, FDA ha segnalato diversi problemi legati alla data integrity e alla gestione dei sistemi computerizzati in laboratorio. Nella lettera si legge:

Non avete garantito l’affidabilità dei dati relativi alla qualità dei farmaci prodotti presso la vostra struttura. La nostra ispezione ha rivelato gravi deviazioni, tra cui, ma non solo, una supervisione inadeguata dei documenti CGMP originali, controlli carenti sui sistemi computerizzati, indagini di laboratorio insufficienti e sequenze cromatografiche interrotte.
Gli alti dirigenti non hanno esercitato la loro autorità e responsabilità per garantire l’affidabilità dei dati, causando gravi carenze nell’integrità dei dati nei vostri reparti di produzione e di laboratorio. Questi risultati indicano anche che la vostra funzione di assicurazione della qualità non esercita le proprie responsabilità, tra cui, ma non solo, la supervisione e il controllo dell’adeguatezza e dell’affidabilità dei dati CGMP utilizzati in tutta la vostra attività.

Le violazioni alla data integrity e ai sistemi computerizzati

In particolare si sono riscontrate gravi violazioni ai principi di data integrity, quali:

  • Gli investigatori hanno scoperto documenti originali GMP strappati e abbandonati in diverse zone, inclusa l’area di scarto del controllo qualità, una sala di scarto e un camion fuori dalla struttura. Tra i documenti c’erano liste di controllo del Sistema di Monitoraggio Ambientale, rapporti di test analitici Karl Fischer, curve di autotitolazione e schede di peso della bilancia analitica per prodotti farmaceutici finiti.
  • Un analista ha distrutto i documenti versando acido acetico in un cestino con fogli della bilancia analitica. Un dipendente ha notato lo stesso analista distruggere curve di titolazione KF e tabulati della bilancia, segnalando l’incidente alla direzione del laboratorio QC. Un’indagine sull’evento è stata avviata con ritardo.
  • Un altro analista ha pesato più volte gli stessi campioni di compresse e ha ammesso di non aver riportato tutti i risultati dei test. Alcuni tabulati delle bilance sono stati gettati via. Inoltre, le informazioni temporali delle stampe delle bilance e dei test non coincidono con i dati del laboratorio.

Per quanto riguarda i sistemi computerizzati:

  • I registri elettronici dei lotti presentano un problema di modifica delle voci manuali prima del salvataggio. Durante l’ispezione, è stato osservato un dipendente della produzione modificare manualmente l’orario di esecuzione di un’operazione. Il QA non ha esaminato gli audit trail durante la revisione dei registri dei lotti per individuare differenze, verificare le date e gli orari originali rispetto a quelli modificati.
  • Gli analisti hanno apportato manualmente modifiche non autorizzate ai cromatogrammi, aggiungendo eventi di integrazione senza l’approvazione supervisore. Inoltre, mancano procedure dettagliate che definiscano quando gli analisti possono intervenire manualmente con eventi di integrazione, come questi eventi debbano essere gestiti e sottoposti a revisione.
  • Durante l’ispezione, è stato scoperto che dati grezzi sono stati distrutti e trovati in una spazzatura insieme a prodotti farmaceutici. Nonostante lo strumento sia in grado di conservare i dati in formato elettronico, questa funzionalità non è stata utilizzata e i dati non sono stati salvati.
  • Il vostro rapporto di valutazione delle apparecchiature di processo del 2018 ha identificato numerose lacune e carenze per le apparecchiature elettroniche di produzione che necessitano di aggiornamenti per quanto riguarda i controlli di accesso, gli audit trail, il salvataggio dei dati elettronici e la prevenzione delle alterazioni dell’orologio. Non è stata documentata la chiusura di queste CAPA a supporto dell’integrità dei dati nei sistemi computerizzati. Inoltre manca una valutazione simile nei laboratori QC.

Le richieste di FDA

Ruolo del QA

All’azienda è stato richiesto di fornire:

  • Una valutazione completa e un piano di rimedio che assicurino che il reparto QA abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare in modo efficace. La valutazione deve comprendere anche, ma non solo, i seguenti aspetti:
    • Determinare se le procedure utilizzate dagli studi condotti siano solide e appropriate.
    • Disposizioni per la supervisione QA in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure.
    • Revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione del QA.
    • Supervisione e approvazione delle indagini e svolgimento di tutti gli altri compiti di QA per garantire l’identità, la resistenza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
    • Descrizione di come l’alta direzione sostiene l’assicurazione della qualità e l’affidabilità delle operazioni, compresa, ma non solo, la fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione/qualità emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.

Sistemi computerizzati e data integrity

  • Una valutazione completa e indipendente e un piano CAPA per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Includere un rapporto che identifichi le vulnerabilità di progettazione e di controllo e i rimedi appropriati per ciascuno dei sistemi informatici di laboratorio e di produzione. Tale relazione deve includere, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio e della produzione.
    • Identificazione delle vulnerabilità nell’hardware e nel software, comprendendo sia i sistemi in rete che quelli non in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (software delle apparecchiature e LIMS) e delle versioni, i dettagli di tutti i privilegi degli utenti e le responsabilità di supervisione dei sistemi informatici. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a chiunque abbia diritti amministrativi) per tutto il personale che ha accesso ai sistemi informatici di laboratorio e di produzione, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui, a titolo esemplificativo, l’utilizzo di nomi utente/password univoci e la salvaguardia della loro riservatezza.
    • Procedure dettagliate per l’uso e la revisione dei dati di audit trail e lo stato attuale dell’implementazione dell’audit trail per ciascun sistema.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio a favore della data integrity.
    • Oltre alle misure provvisorie di conservazione dei dati, fornite anche CAPA più complete e sostenibili per la conservazione di tutti i dati GMP. Ciò include disposizioni che riguardano non solo la necessità di conservare i dati relativi ai lotti per periodi adeguati, ma anche la conservazione a lungo termine di tutti i dati di origine degli studi di sviluppo che supportano la progettazione, la qualificazione, la convalida e l’applicazione.
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della formazione associata, compresi, ma non solo, i controlli di sicurezza del sistema per impedire l’accesso non autorizzato e garantire l’assegnazione di ruoli appropriati agli utenti, la revisione secondaria di tutte le analisi e altri controlli del sistema.
    • Il vostro di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e cartacei, per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei vostri registri siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager QA, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.

Fonte

Warning Letter_Intas Pharmaceuticals Limited (Luglio 2023)

Q&A Reattivi e reagenti nel laboratorio QC chimico

La prima settimana di luglio si è svolto un free webinar dal titolo Reattivi e reagenti nel laboratorio QC chimico a cura di Stefano Pandolfi, GxP Compliance Expert di Adeodata srl.

Il focus del webinar è stata la determinazione delle scadenze di reattivi e reagenti in assenza di indicazioni da parte del produttore/fornitore.

Al termine dell’incontro sono state poste al relatore moltissime domande. Le abbiamo raccolte qui insieme alle relative risposte fornire dal nostro esperto.

1. Le condizioni di stoccaggio dei reagenti in genere sono nei CoA o negli MSDS ? e se non sono chiaramente dichiarate?
In base alla mia esperienza le informazioni relative allo stoccaggio possono essere recepite dalle seguenti fonti:

  1. CoA/Sito del fornitore – alcuni fornitori riportano anche delle schede con le specifiche nei loro siti.
  2. MSDS.
  3. PubChem.
  4. Merck Index.

Se non riesce a trovare queste informazioni può tentare di chiedere direttamente al fornitore o magari al suo reparto HSE/Sicurezza.

In assenza di condizioni di stoccaggio specifiche può tranquillamente stoccare il materiale a temperatura ambiente controllata di laboratorio (assumendo che eventuali rischi/condizioni specifiche sarebbero state indicate chiaramente).

2. In generale, qualora non ci fosse la possibilità di fare uno studio interno, inserire una data di scadenza dall’apertura, di un anno, anche a fronte della scadenza triennale data dal produttore…è attaccabile?
La risposta è: si, purtroppo è attaccabile.
La spiegazione sta nel fatto che qualsiasi assunzione che facciamo in assenza di un razionale non ha basi scientificamente valide per poter essere sostenuta.

Attribuire 1 anno di scadenza dall’apertura, nonostante sia restrittivo rispetto al periodo del contenitore chiuso (3 anni), non ha un razionale che prenda in considerazione le caratteristiche chimico/fisiche del materiale.

Per assurdo potrebbe anche essere < 1 anno, dopo valutazione e risk analysis.

Il mio suggerimento, come ho anticipato durante il webinar, è quello di fare una valutazione scalare per giustificare i propri approcci partendo dalle indicazioni della linea guida dell’OMCL e, per i materiali non coperti, costruire una risk analysis per determinare un fattore di riduzione della shelf life scientificamente valido e sostenibile. Come indicato nel webinar non è necessario procedere con studi sperimentali, è sufficiente un approccio teorico e documentale.


3. Sei a conoscenza di laboratori che usano reagenti scaduti previa dimostrazione for indented use? o meglio se secondo voi sarebbe tollerato dalle enti ispettivi.
Non so se ho interpretato correttamente la domanda ma faccio un recap veloce sull’uso di reattivi/reagenti scaduti.

I casi in cui possono essere utilizzati sono:

  1. Reattivo usato per uso quantitativo, scaduto, impiegato successivamente per usi “minori” qualitativi. Esempio: Sodio Idrossido 1 N come Titolatore per analisi di determinazione del Titolo (volumetrico e potenziometrico). Una volta scaduto potrebbe essere utilizzato per usi minori come i test di acidità ed alcalinità o saggi minori di Ph. Europea/USP dove questa base viene usata solo per far virare l’indicatore o neutralizzare altri reattivi/reagenti. Questo “passaggio di destinazione” dovrebbe comunque essere preso in considerazione nel Risk Assessment. Nelle mie esperienze in QC consideravo lo stesso reattivo come una doppia voce andando dunque ad attribuire diversi fattori di riduzione in base all’intended use. Il reattivo poi veniva etichettato con doppia scadenza, ognuna legata a specifiche indicazioni d’uso (quantitativo e qualitativo).
  2. Reattivo usato per uso quantitativo/qualitativo, scaduto, ma che prevede un test di verifica previo utilizzo (es. indicatori e test di sensibilità) – in questo caso il test prima dell’uso rappresenta una sorta di mitigazione del rischio e mi permette di verificare contestualmente all’uso se questo reattivo funziona o meno. In questo caso potrebbe essere utile fare questo test anche se il reattivo è scaduto ed in caso di “pass” usarlo nell’analisi. Sarebbe meglio tuttavia che questo approccio venisse documentato chiaramente per non incorrere in problematiche con gli enti ispettivi.

In ogni caso il discorso è sempre borderline ed il mio consiglio è non approfittarne.

L’uso di reattivi scaduti dovrebbe essere ponderato attentamente, seppur giustificato – se c’è una motivazione economica e di cost saving (es. il reattivo ha un costo esorbidante ed un uso non frequente) allora può essere utile fare questa valutazione (documentandola), altrimenti il mio suggerimento è scartare e non impelagarsi in situazioni particolarmente spinose.
Come sa bene in assenza di indicazioni chiare da parte delle norme si cade spesso in un’interpretazione (anche delle linee guida) e dunque ogni ispettore poi ha la sua opinione.

4. Quanto è attaccabile in fase di ispezione ridursi alla categorizzazione dei reattivi (e quindi l’attribuzione della shelf life) secondo quanto riportato dalla linea guida OMCL?
Partiamo dal presupposto che purtroppo, come ho anticipato durante il webinar, molte aziende ancora ad oggi non hanno un sistema in grado di giustificare le shelf life dopo l’apertura dei reattivi/reagenti.

In un ideale utopico sarebbe sicuramente meglio che ogni singolo reattivo e reagente venga sottoposto ad uno studio ad hoc che prenda in considerazione ogni singola caratteristiche chimico/fisica.
Sappiamo però che sarebbe un lavoro oltremodo impegnativo per qualsiasi QC ed è per questo motivo che una valutazione supportata dalla Risk Analysis è sicuramente un buon punto di partenza.

Passare attraverso una categorizzazione generale dei reattivi/reagenti ci aiuta ad abbattere lo sforzo dell’esercizio di valutazione e per personale esperienza è sempre stato accettato con entusiasmo sia dai clienti che dagli enti regolatori con i quali ho avuto modo di interfacciarmi. Ad oggi il Risk Managament è l’unico mezzo riconosciuto che ci permette di alleggerire determinati approcci.

La linea guida dell’OMCL è il primo step a cui fare riferimento, potete aggiungere o togliere categorie/tipologie in base alle vostre esigenze.
Il mio suggerimento è partire da qui per poi, sulla base delle esperienze con gli enti regolatori, andare a perfezionare la risk analysis.
Cercate di affrontare i casi specifici separatamente, se necessario, ma per tutto il resto è più che sufficiente categorizzare e generalizzare.
Il grado di dettaglio della Risk Analysis varia molto in funzione del laboratorio quindi ogni caso è differente.
L’importante è trasmettere l’intenzione del QC nel voler affrontare la questione ed avere una risposta da dare su richiesta quando ci chiedono come mai diamo 1 anno di scadenza, piuttosto che 2 o 6 mesi (esempi).

5. L‘approccio è lo stesso sia per reagenti liquidi che per polveri? La scadenza può essere determinata esclusivamente in base a dati raccolti nel corso degli anni su un determinato reagente?
La risposta è : non c’è differenza di approccio tra reagenti liquidi/polveri.

Lo stato fisico in cui si trova il reagente dovrà essere preso in considerazione nella categorizzazione fatta in fase di risk analysis (es. soldi organici, liquidi organici, solidi inorganici e solidi organici) in quanto può avere un effetto sulla stabilità chimico/fisica del reattivo/reagente.

Per quanto riguarda la shelf life dopo apertura non necessariamente deve essere supportata da dati sperimentali derivanti dall’esperienza raccolta nel corso degli anni, anzi.

Consideri che l’approccio discusso durante il webinar è un qualcosa che deve necessariamente rimanere “aperto” nel senso che dovrebbe essere aggiornato nel caso in cui venga introdotto un nuovo reattivo/reagente (e di conseguenza non disponiamo di dati storici a supporto).

Se però per qualche motivo la vostra esperienza vi ha portato ad avere maggiori indicazioni su un determinato reattivo/reagente tali da perfezionare la valutazione allora è sicuramente un plus da considerare, ma non è strettamente necessario.

È sufficiente predisporre una valutazione teorica/documentale con l’approccio che ho suggerito durante il webinar.

6. Le stesse considerazioni possono essere fatte anche per le valutazioni delle scadenze degli standard?
Per quanto riguarda gli standard e l’attribuzione della loro shelf life purtroppo il discorso è molto più complesso e quanto ci siamo detti durante il webinar è soltanto parzialmente applicabile.
Gli standard (soprattutto i secondari in house) devono essere valutati singolarmente e non è possibile categorizzarli.

L’aspettativa degli enti ispettivi è che venga fatto uno studio di stabilità ad hoc che giustifichi il periodo di apertura e conservazione.

Se abbiamo un WS da cui attingiamo (magari 1 solo flacone, madre) dovremmo essere in grado di giustificare il perché lo conserviamo per un determinato tempo (es. 1 mese?).
Il razionale deve passare necessariamente da uno studio sperimentale e l’approccio dev’essere spiegato/giustificato mediante apposito protocollo.
Il come farlo dipende molto dalla vostra situazione specifica.

In assenza di razionale l’aspettativa è che si applichi l’approccio monouso come per i reference compendiali (EP/USP) anche se siamo tutti consapevoli che non è sempre facile in quanto richiede il tempo di predisporre tutte le quantità monouso in singoli flaconcini.

Il mio suggerimento è quello di valutare anche la possibilità di fare delle stabilità direttamente sulle soluzioni standard in modo tale da deviare il problema sulla soluzione e fare anche un minimo di cost saving. Es. devo usare un determinato standard per fare un analisi di controllo di processo ogni giorno per 2 settimane. In assenza di un razionale sulla shelf life dello standard dovrò usare ogni giorno (14 utilizzi) una nuova aliquota di standard per preparare ogni giorno una soluzione fresca.
Se sposto la problematica sulla soluzione potrò conservare la 1° soluzione standard e poi, nei 13 utilizzi successivi, testarla in coda (solo a scopo qualitativo per analisi di stabilità) facendo comunque le 13 soluzioni standard giornaliere fresche.
Userò la soluzione standard fresca per fare l’analisi ufficiale e la re-iniezione della soluzione n°1 per testarne la stabilità (a voi determinare opportuni criteri di accettazione su SST, RF, RSD, ecc.).
Una volta concluso il mio studio di 14 giorni sarò in grado di dimostrare che quella soluzione standard può essere usata per 14 giorni e dalla volta successiva avrò risparmiato 13 utilizzi di WS.


Stefano Pandolfi
GxP Compliance Expert

Annex 1 applicato ai reparti non sterili

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali interessate all’applicazione dei requisiti del nuovo Annex 1 ai reparti non sterili: QP, QA, Laboratorio QC, personale operativo.

Programma

Quality Systems presenta un nuovo corso dedicato agli aspetti chiave dell’attuale versione dell’Annex 1. Questo webinar mira a fornire una comprensione approfondita dei concetti presenti nell’Annex 1 e ad estendere l’applicazione di tali concetti anche alla fabbricazione di prodotti non sterili come liquidi, creme, unguenti e intermedi biologici a bassa carica batterica.

L’obiettivo è quello di illustrare i concetti chiave menzionati nell’Annex 1 e fornire una chiara comprensione dei loro aspetti e approcci significativi. Attraverso lezioni approfondite e materiali didattici accurati, acquisirete una conoscenza dettagliata degli argomenti trattati, che vi permetterà di applicare tali concetti in modo efficace nella vostra pratica professionale.

Le nostre docenti vi accompagneranno durante tutto il corso, fornendo chiarimenti, rispondendo alle vostre domande e guidandovi attraverso esempi pratici e scenari reali. Condivideremo con voi le nostre esperienze e le migliori pratiche nel settore, per aiutarvi ad affrontare le sfide connesse alla produzione di prodotti non sterili secondo gli standard richiesti.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso ​
  • Riferimenti normativi ed aspettative delle Autorità​
  • Applicabilità dell’Annex 1 a prodotti non sterili:​
  • CCS (contamination control strategy)​
  • Design of premises​
  • Cleanroom classification, qualification, validation, monitoring​
  • Personnel gowning ​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di valutazione dell’apprendimento​

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

ICH Q1E: Estrapolazione e trend analysis dei dati di stabilità per API e Drug Product

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è rivolto agli analisti, ai supervisori ed ai responsabili del laboratorio chimico di Quality Control.

Programma

Il corso ha lo scopo di offrire una overview ed una interpretazione approfondita delle principali normative e linee guida relative alla gestione degli OOT (Out of Trend) con particolare focus all’interpretazione dei risultati derivanti dagli studi di stabilità e loro valutazione statistica (trend analysis) in relazione alle indicazioni presenti nella linea guida ICH Q1E (Evaluation of Stability Data).

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso.
  • Definizione di OOT ed il loro impatto sugli studi di stabilità.
  • I requisiti GMP per gli OOT.
  • La linea guida ICH Q1E:
    o Presentazione dei dati di stabilità.
    o Valutazione ed estrapolazione Retest Period/Shelf Life.
    o Analisi statistica (trend analysis) dei dati di Stabilità.
  • Questionario di verifica dell’apprendimento.
  • Scheda valutazione dell’evento formativo

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Gestire correttamente la strumentazione nel Laboratorio QC

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali che operano in un laboratorio QC o R&D nell’ambito​dell’industria farmaceutica: analisti, supervisori e manager.

Programma

Dopo un’introduzione sui principi generali e i requisiti normativi, verranno illustrate le fasi salienti dell’attività di manutenzione e calibrazione della strumentazione analitica, le varie fasi da seguire per effettuare una qualifica ed una riqualifica di una strumentazione di laboratorio e gli aspetti di GMP Compliance inerenti tutto il processo, dalla definizione iniziale degli URS alla dismissione della strumentazione.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso
  • Requisiti GMP
  • Definizioni di URS, DQ, IQ, OQ, PQ
  • Ciclo di vita di uno strumento di laboratorio
  • Principi fondamentali del processo di qualifica
  • Quality Risk Management applicato alla qualifica
  • Documentazione e registrazioni
  • Processo di riqualifica
  • Programmazione delle attività di calibrazione e manutenzione
  • Contenuto di una procedura generale di manutenzione e calibrazione​
  • Utilizzo di enti esterni: requisiti di compliance
  • Gestione delle non conformità riscontrate in fase di qualifica
  • Domande e risposte
  • Questionario di verifica dell’apprendimento

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Le cGMP nel laboratorio QC microbiologico – parte 2

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il seminario si rivolge agli operatori e ai responsabili del Laboratorio Controllo Qualità microbiologico, che si occupano di eseguire e supervisionare le attività di analisi e al personale di QA chiamato a eseguire gli audit e valutarne i risultati.

Programma

Il corso illustrerà le modalità di attuazione delle normative relative alle principali e quotidiane attività svolte nel Laboratorio di microbiologia. 

Dopo un richiamo ai requisiti EU GMP e un aggiornamento sulle ultime novità, saranno approfonditi gli aspetti più rilevanti della gestione del Lab QC microbiologico, dei monitoraggi ambientali e della WFI.

I partecipanti acquisteranno strumenti indispensabili per garantire la qualità delle analisi e un’efficace applicazione delle GMP.
L’incontro sarà un occasione di discussione delle maggiori problematiche legate alle attività del Lab. QC microbiologico.​

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del Docente e introduzione al corso​
  • Il personale​
  • Locali e attrezzature ​
  • Monitoraggio ambientale​
  • Monitoraggio dell’acqua WFI​
  • Gestione ceppi batterici/identificazioni​
  • Test di sterilità-LaL test-carica microbica​
  • Disinfettanti​
  • Documentazione​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di verifica dell’evento formativo​

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Best Practice per condurre un Media Fill efficace

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale del Quality Control Microbiologico e ai Responsabili QC ma sarà di sicura utilità anche al reparto Quality Assurance e Convalide.

Programma

Durante l’incontro, dopo un breve richiamo ai requisiti normativi cGMPsaranno approfonditi gli aspetti  più rilevanti e critici legati alla simulazione del riempimento asettico in ambienti Farmaceutici, con un focus sull’aspetto microbiologico.​

La giornata fornirà informazioni sulle best practice applicate nelle aziende, verranno analizzate le principali linee-guida e si affronterà il tema degli argomenti critici da prendere in considerazione nella progettazione e realizzazione di un Media Fill.

Non mancheranno discussioni ed approfondimenti.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del Docente e introduzione al corso​
  • Progettare un Media Fill:​
    • Scopo​
    • Partecipazione del personale​
    • Analizzare e verificare il potenziale rischio microbiologico​
    • Requisiti di convalida e controllo del terreno​
    • Simulare gli interventi e il “worst case”​
    • Protocollo/report di convalida​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di verifica 

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Metodi analitici per Cleaning Validation

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale coinvolto nelle attività di definizione, valutazione ed esecuzione del programma di cleaning validation: QC/QC microbiologico, QA, Responsabili di reparto.

Programma

Negli ultimi anni l’attenzione delle Autorità sulla Cleaning Validation è stata crescente. Gli ultimi aggiornamenti delle EU GMP e la Linea Guida EMA hanno evidenziato la necessità di utilizzare un approccio risk-based che prenda in considerazione le caratteristiche del prodotto.

L’incontro sarà un’occasione formativa in cui concentrarsi e approfondire l’aspetto sui metodi analitici dei contaminanti, con particolare riferimento agli aspetti microbiologici, sui punti da campionare negli equipment e negli ambienti classificati.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso
  • Requisiti GMP EU/US e l’interpretazione
  • Campo di applicazione
  • Limite dei residui: prodotto, detergenti, microbici
  • Metodi di campionamento (rinse vs swab)
  • Analisi microbiologiche (CMT/LAL)
  • Scelta dei punti di campionamento (worst case)
  • Numero di repliche, monitoraggio della efficacia della pulizia, riconvalida.
  • Documentazione del lavaggio e di convalida
  • Questionario di verifica dell’apprendimento

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Le criticità nel campionamento swab in cleaning validation

Nella cleaning validation si utilizzano solitamente due tecniche di campionamento: il rinse test e lo swab test.

Lo swab è un metodo di campionamento diretto delle superfici, mentre il rinse è un metodo indiretto. In pratica, l’accesso fisico alle superfici e alle parti dell’apparecchiatura da pulire tende a determinare la scelta del metodo di campionamento. Ad esempio, lo swab funziona particolarmente bene in aree di lavoro più ristrette, come isolatori, cabine di sicurezza biologica (BSC), sistemi di barriere ad accesso limitato (RABS), ampie superfici di lavoro e angoli accessibili delle apparecchiature, tutti luoghi che si trovano di norma entro un metro da un’apertura per l’accessibilità al campionamento.
Il rinse è più indicato per tubazioni, flessibili e serbatoi di grandi dimensioni, luoghi non facilmente raggiungibili.
L’uso degli swab è fondamentale per determinare il livello di contaminazione presente intorno alle imperfezioni delle apparecchiature di produzione, come superfici ruvide, punti di saldatura, possibili fessure o in punti che il risciacquo non può raggiungere facilmente.
In generale, per ottenere una valutazione più completa delle superfici pulite, è consigliabile una combinazione di campionamento con swab e rinse

Il campionamento con tampone misura direttamente i residui superficiali ed è quello privilegiato. Gli aspetti critici del campionamento con swab riguardano la selezione del tampone e la tecnica impiegata. Anche la formazione del personale sugli aspetti tecnici e sulle effettive modalità di campionamento sono aspetti da non sottovalutare.
Prendiamo in esame lo swab test e le sue criticità.

In generale, è possibile utilizzare lo swab per il rilevamento di residui chimici o microbiologici. Di norma il recovery degli swab microbiologici è inferiore se comparato alle piastre di agar per il campionamento delle superfici, dunque prenderemo in esame solo lo swab per il rilevamento dei residui chimici (residui di prodotto o di detergente).

Step critici durante lo swab testing

Il processo di campionamento con swab prevede due fasi critiche che devono essere ottimizzate tenendo conto dei materiali di superficie e dei residui:

  • Step 1: prelevare i residui dalla superficie in contatto con il prodotto utilizzando la testa del tampone.
  • Step 2: trasferire i residui dalla testa del tampone alla soluzione di estrazione.

Il tampone

Oltre alla tecnica di campionamento, il materiale di cui è composto il tampone è fondamentale. I tamponi in cotone non rappresentano più lo stato dell’arte perchè possono rilasciare particelle sulla superficie di contatto con il prodotto, rompersi durante il processo di campionamento (indipendentemente dalla tecnica utilizzata) o non rilasciare i residui nella soluzione di estrazione.

I tamponi moderni sono fatti di un materiale abrasivo che, oltre a sciogliere i residui grazie ad una testa inumidita, li rimuovono meccanicamente dalle superfici. In questo caso è importante esercitare una corretta pressione sulla superficie, che può essere effettuata agevolmente poichè il tampone si flette leggermente se sottoposto a pressione.

Il tampone da utilizzare per il campionamento viene in genere pre-bagnato con acqua o un altro solvente appropriato per rimuovere i residui dalla superficie da campionare. Premendo i lati del tampone contro l’interno del flacone prima del campionamento, si rimuove il solvente in eccesso. Questo è importante perché il solvente in eccesso può essere esso stesso una fonte di residui che porta a risultati variabili. L’eccesso di solventi può lasciare sulla superficie sostanze estraibili che riducono la percentuale di recovery o indicano un falso positivo. Esiste un’interazione fisica diretta tra il tampone, il solvente, la superficie e i residui da rimuovere; pertanto, la scelta del tampone è fondamentale per l’efficacia del processo di campionamento.

Il campionamento

In generale, sono preferibili le superfici quadrate campionate secondo uno schema ben preciso.
Per garantire un’area di campionamento corretta, è consigliabile passare il tampone con movimenti paralleli e sovrapposti prima orizzontali e poi verticali e campionare almeno la superficie specificata. Una maggiore superficie tamponata garantisce che non venga generato un risultato falsamente basso a causa di una minore superficie esaminata.

Inoltre, dopo i processi di pulizia a moderate/alte temperature e dopo la fase di asciugatura, la superficie dell’apparecchiatura deve raffreddarsi a temperatura ambiente prima di procedere con lo swab test.

La soluzione di estrazione

A seconda della tecnica del tampone, il trasferimento dei residui avviene in sequenza nello step 2. Qui lo swab viene fatto girare nella soluzione di estrazione e lasciato lì fino all’analisi. E’ possibile ottenere un’estrazione migliore utilizzando un agitatore o un bagno a ultrasuoni.

Scegliendo opportunamente la soluzione di estrazione è inoltre possibile ottenere un recupero migliore, sfruttando il potere solvente della stessa sui residui da rimuovere ma questo dipende principalmente dal tipo e dalle condizioni del residuo che si sta analizzando.
E’ importante tenere in considerazione che la stessa soluzione di estrazione dovrebbe essere facilmente pulibile e non interferire con l’analisi.

La formazione degli operatori

Il campionamento con swab è un’attività critica. Prima dell’implementazione dei protocolli di convalida della pulizia gli operatori devono essere adeguatamente formati per ridurre al minimo la soggettività insita in questa attività di campionamento manuale. Le direzioni e i movimenti raccomandati per l’effettiva esecuzione del tampone su un’area devono essere dettagliati nella formazione per garantire i massimi livelli di coerenza. La formazione deve essere documentata. L’addestramento deve essere effettuato con la frequenza necessaria affinché la procedura di campionamento mantenga la sua ripetibilità e riproducibilità.


Il parere del nostro esperto
Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert

Considerate le criticità intrinseche della tecnica di campionamento mediante swab, è sicuramente fondamentale scegliere i tamponi accuratamente, raccogliendo informazioni e suggerimenti dal fornitore e valutandoli attentamente in fase di messa a punto e convalida del metodo: spesso gli swab possono dare interferenze durante l’analisi, interferenze che possono aumentare notevolmente con l’allungarsi del tempo in cui il tampone resta in soluzione. E’ pertanto importante estrarre gli swab dalla soluzione appena possibile e valutare preventivamente anche la stabilità dei residui in soluzione.

Altra criticità del campionamento mediante swab sono le numerose variabili dovute all’attività manuale dell’operatore, al grado di pressione esercitato, al fatto che non sempre i punti di campionamento sono facilmente accessibili. Inoltre l’operatore potrebbe avere difficoltà a coprire agevolmente la superficie da campionare e/o a ripetere il campionamento della stessa più volte, sempre nello stesso modo; si tenga presente infatti che in alcuni casi, proprio per migliorare la percentuale di recupero del residuo, si prevedono più passaggi in verticale e più passaggi in orizzontale. E’ quindi fondamentale curare la formazione delle persone che effettuano il campionamento, soprattutto tramite training on the job e verifiche periodiche, nonché identificare accuratamente i punti di campionamento mediante foto e/o disegni delle relative porzioni di impianti.


Warning Letter per problemi di Data Integrity in laboratorio

Lo scorso dicembre, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda brasiliana Nortec Quimica SA dopo l’ispezione del sito di Rio de Janeiro di luglio 2022.
Le violazioni GMP riguardano la produzione di API:

  • Mancato esercizio di controlli sufficienti sui sistemi computerizzati per prevenire accessi non autorizzati o modifiche ai dati, e mancato esercizio di controlli adeguati per prevenire l’omissione di dati.”
  • “Mancata revisione da parte dell’unità di qualità dei registri di produzione dei lotti e dei registri di controllo di laboratorio prima della distribuzione di un lotto di API.”

In particolare, la prima osservazione citata nella Warning Letter riguarda la mancanza di integrità dei dati di laboratorio. Si legge, ad esempio, che l’azienda non è riuscita a garantire “la sicurezza del sistema e il controllo degli accessi ai propri dati elettronici e ai sistemi software”.

Gli analisti avevano accesso alla cancellazione e alla sovrascrittura dei dati. L’ispettore ha osservato oltre 100 file cancellati nei cestini dello spettrofotometro a infrarossi (IR) e dello spettrofotometro a ultravioletti (UV-Vis). In particolare, diversi file analitici cancellati avevano numeri di lotto nel nome del file e includevano file relativi ad API esportati negli Stati Uniti. L’ispettore ha inoltre osservato che i sistemi informatici autonomi per gli spettrofotometri UV-Vis e IR non disponevano di nomi utente attribuibili a persone specifiche e utilizzavano invece un nome utente comune. Non era richiesta alcuna password per accedere al sistema operativo Windows, né veniva richiesto un accesso da parte dell’utente per accedere al software analitico. Inoltre, non veniva eseguito il backup dei computer utilizzati per il funzionamento degli spettrofotometri UV-Vis e IR.

Per garantire l’integrità dei dati, tutte le azioni eseguite devono essere attribuite ad una persona specifica nei sistemi informatici CGMP e le apparecchiature devono essere controllate in modo appropriato per impedire la cancellazione e/o le modifiche da parte del personale non autorizzato.

La risposta dell’azienda è stata dichiarata insufficiente da parte di FDA. Nortec Quimica ha limitato l’accesso e i permessi nel sistema di dati automatizzato, ha implementato pratiche di back-up per i sistemi computerizzati autonomi e ha avviato un’indagine per esaminare il contenuto dei file trovati nei cestini. Tuttavia, non è stata affrontata la mancanza generale di tracciabilità delle analisi dei farmaci, né è stata prevista una strategia per confermare la validità dei dati analitici utilizzati per rilasciare i farmaci. Inoltre, non è possibile dimostrare che i controlli implementati garantiscano la completezza e l’accuratezza dei registri su cui si basa il rilascio dei lotti..

I findings osservati hanno portato ad un lungo elenco di remediation activity e di CAPA relative alla data integrity. Le richieste:

  • Una valutazione completa e un CAPA plan per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Incluso un rapporto che identifichi le vulnerabilità nella progettazione e nei controlli e le misure correttive appropriate per ciascuno dei sistemi informatici del laboratorio. Tale rapporto deve comprendere, (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio.
    • Identificazione delle vulnerabilità degli hardware, dei software e dei sistemi non collegati in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (sia del software delle apparecchiature che del LIMS), i dettagli di tutti i privilegi degli utenti, compresi i diritti di amministratore, e i ruoli di supervisione per ciascuno dei sistemi di laboratorio. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli degli utenti e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a coloro che hanno privilegi amministrativi) per tutti i livelli del personale che hanno accesso ai sistemi informatici del laboratorio, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui se vengono sempre utilizzati nomi utente/password univoci e se ne viene salvaguardata la riservatezza.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della relativa formazione per l’assegnazione dei ruoli e i controlli degli utenti.
    • Il programma di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e e cartacei per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei registri elettronici siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
    • Una SOP migliorata che garantisca che tutti i test di controllo qualità, indipendentemente dal fatto che siano acquisiti in sistemi cartacei o elettronici, siano eseguiti in modo appropriato da un analista e ricevano una revisione di secondo livello da parte di un responsabile distinto (ad esempio, un manager).
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Procedure dettagliate per la review dell’audit trail.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio.

FDA raccomanda di rivolgersi a un consulente per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi ai requisiti cGMP. Inoltre, l’agenzia si riserva il diritto di rifiutare nuove domande che elenchino l’azienda come produttore fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti cGMP, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.


Fonte:

Warning Letter Nortec Quimica SA.