Tag: laboratorio

ICH Q1: data di scadenza e OOS/OOT nelle stabilità

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è rivolto agli analisti, ai supervisori ed ai responsabili del laboratorio chimico di Quality Control.

Programma

Il corso ha lo scopo di offrire una overview ed una interpretazione approfondita delle principali normative e linee guida relative alla gestione degli OOT (Out of Trend) con particolare focus all’interpretazione dei risultati derivanti dagli studi di stabilità e loro valutazione statistica (trend analysis) in relazione alle indicazioni presenti nella linea guida ICH Q1E (Evaluation of Stability Data).

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso.
  • Definizione di OOT ed il loro impatto sugli studi di stabilità.
  • I requisiti GMP per gli OOT.
  • La linea guida ICH Q1E:
    o Presentazione dei dati di stabilità.
    o Valutazione ed estrapolazione Retest Period/Shelf Life.
    o Analisi statistica (trend analysis) dei dati di Stabilità.
  • Questionario di verifica dell’apprendimento.
  • Scheda valutazione dell’evento formativo
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POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Gestire correttamente la strumentazione nel Laboratorio QC

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
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A chi si rivolge

Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali che operano in un laboratorio QC o R&D nell’ambito​dell’industria farmaceutica: analisti, supervisori e manager.

Programma

Dopo un’introduzione sui principi generali e i requisiti normativi, verranno illustrate le fasi salienti dell’attività di manutenzione e calibrazione della strumentazione analitica, le varie fasi da seguire per effettuare una qualifica ed una riqualifica di una strumentazione di laboratorio e gli aspetti di GMP Compliance inerenti tutto il processo, dalla definizione iniziale degli URS alla dismissione della strumentazione.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso
  • Requisiti GMP
  • Definizioni di URS, DQ, IQ, OQ, PQ
  • Ciclo di vita di uno strumento di laboratorio
  • Principi fondamentali del processo di qualifica
  • Quality Risk Management applicato alla qualifica
  • Documentazione e registrazioni
  • Processo di riqualifica
  • Programmazione delle attività di calibrazione e manutenzione
  • Contenuto di una procedura generale di manutenzione e calibrazione​
  • Utilizzo di enti esterni: requisiti di compliance
  • Gestione delle non conformità riscontrate in fase di qualifica
  • Domande e risposte
  • Questionario di verifica dell’apprendimento
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Le cGMP nel laboratorio QC microbiologico – parte 2

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
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A chi si rivolge

Il seminario si rivolge agli operatori e ai responsabili del Laboratorio Controllo Qualità microbiologico, che si occupano di eseguire e supervisionare le attività di analisi e al personale di QA chiamato a eseguire gli audit e valutarne i risultati.

Programma

Il corso illustrerà le modalità di attuazione delle normative relative alle principali e quotidiane attività svolte nel Laboratorio di microbiologia. 

Dopo un richiamo ai requisiti EU GMP e un aggiornamento sulle ultime novità, saranno approfonditi gli aspetti più rilevanti della gestione del Lab QC microbiologico, dei monitoraggi ambientali e della WFI.

I partecipanti acquisteranno strumenti indispensabili per garantire la qualità delle analisi e un’efficace applicazione delle GMP.
L’incontro sarà un occasione di discussione delle maggiori problematiche legate alle attività del Lab. QC microbiologico.​

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del Docente e introduzione al corso​
  • Il personale​
  • Locali e attrezzature ​
  • Monitoraggio ambientale​
  • Monitoraggio dell’acqua WFI​
  • Gestione ceppi batterici/identificazioni​
  • Test di sterilità-LaL test-carica microbica​
  • Disinfettanti​
  • Documentazione​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di verifica dell’evento formativo​
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Best Practice per condurre un Media Fill efficace

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A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale del Quality Control Microbiologico e ai Responsabili QC ma sarà di sicura utilità anche al reparto Quality Assurance e Convalide.

Programma

Durante l’incontro, dopo un breve richiamo ai requisiti normativi cGMPs saranno approfonditi gli aspetti  più rilevanti e critici legati alla simulazione del riempimento asettico in ambienti Farmaceutici, con un focus sull’aspetto microbiologico.​

La giornata fornirà informazioni sulle best practice applicate nelle aziende, verranno analizzate le principali linee-guida e si affronterà il tema degli argomenti critici da prendere in considerazione nella progettazione e realizzazione di un Media Fill.

Non mancheranno discussioni ed approfondimenti.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del Docente e introduzione al corso​
  • Progettare un Media Fill:​
    • Scopo​
    • Partecipazione del personale​
    • Analizzare e verificare il potenziale rischio microbiologico​
    • Requisiti di convalida e controllo del terreno​
    • Simulare gli interventi e il “worst case”​
    • Protocollo/report di convalida​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di verifica 

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Metodi analitici per Cleaning Validation

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A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale coinvolto nelle attività di definizione, valutazione ed esecuzione del programma di cleaning validation: QC/QC microbiologico, QA, Responsabili di reparto.

Programma

Negli ultimi anni l’attenzione delle Autorità sulla Cleaning Validation è stata crescente. Gli ultimi aggiornamenti delle EU GMP e la Linea Guida EMA hanno evidenziato la necessità di utilizzare un approccio risk-based che prenda in considerazione le caratteristiche del prodotto.

L’incontro sarà un’occasione formativa in cui concentrarsi e approfondire l’aspetto sui metodi analitici dei contaminanti, con particolare riferimento agli aspetti microbiologici, sui punti da campionare negli equipment e negli ambienti classificati.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso
  • Requisiti GMP EU/US e l’interpretazione
  • Campo di applicazione
  • Limite dei residui: prodotto, detergenti, microbici
  • Metodi di campionamento (rinse vs swab)
  • Analisi microbiologiche (CMT/LAL)
  • Scelta dei punti di campionamento (worst case)
  • Numero di repliche, monitoraggio della efficacia della pulizia, riconvalida.
  • Documentazione del lavaggio e di convalida
  • Questionario di verifica dell’apprendimento

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Le criticità nel campionamento swab in cleaning validation

Posted on by Quality Systems srl in GMP FOCUS

Nella cleaning validation si utilizzano solitamente due tecniche di campionamento: il rinse test e lo swab test.

Lo swab è un metodo di campionamento diretto delle superfici, mentre il rinse è un metodo indiretto. In pratica, l’accesso fisico alle superfici e alle parti dell’apparecchiatura da pulire tende a determinare la scelta del metodo di campionamento. Ad esempio, lo swab funziona particolarmente bene in aree di lavoro più ristrette, come isolatori, cabine di sicurezza biologica (BSC), sistemi di barriere ad accesso limitato (RABS), ampie superfici di lavoro e angoli accessibili delle apparecchiature, tutti luoghi che si trovano di norma entro un metro da un’apertura per l’accessibilità al campionamento.
Il rinse è più indicato per tubazioni, flessibili e serbatoi di grandi dimensioni, luoghi non facilmente raggiungibili.
L’uso degli swab è fondamentale per determinare il livello di contaminazione presente intorno alle imperfezioni delle apparecchiature di produzione, come superfici ruvide, punti di saldatura, possibili fessure o in punti che il risciacquo non può raggiungere facilmente.
In generale, per ottenere una valutazione più completa delle superfici pulite, è consigliabile una combinazione di campionamento con swab e rinse

Il campionamento con tampone misura direttamente i residui superficiali ed è quello privilegiato. Gli aspetti critici del campionamento con swab riguardano la selezione del tampone e la tecnica impiegata. Anche la formazione del personale sugli aspetti tecnici e sulle effettive modalità di campionamento sono aspetti da non sottovalutare.
Prendiamo in esame lo swab test e le sue criticità.

In generale, è possibile utilizzare lo swab per il rilevamento di residui chimici o microbiologici. Di norma il recovery degli swab microbiologici è inferiore se comparato alle piastre di agar per il campionamento delle superfici, dunque prenderemo in esame solo lo swab per il rilevamento dei residui chimici (residui di prodotto o di detergente).

Step critici durante lo swab testing

Il processo di campionamento con swab prevede due fasi critiche che devono essere ottimizzate tenendo conto dei materiali di superficie e dei residui:

  • Step 1: prelevare i residui dalla superficie in contatto con il prodotto utilizzando la testa del tampone.
  • Step 2: trasferire i residui dalla testa del tampone alla soluzione di estrazione.

Il tampone

Oltre alla tecnica di campionamento, il materiale di cui è composto il tampone è fondamentale. I tamponi in cotone non rappresentano più lo stato dell’arte perchè possono rilasciare particelle sulla superficie di contatto con il prodotto, rompersi durante il processo di campionamento (indipendentemente dalla tecnica utilizzata) o non rilasciare i residui nella soluzione di estrazione.

I tamponi moderni sono fatti di un materiale abrasivo che, oltre a sciogliere i residui grazie ad una testa inumidita, li rimuovono meccanicamente dalle superfici. In questo caso è importante esercitare una corretta pressione sulla superficie, che può essere effettuata agevolmente poichè il tampone si flette leggermente se sottoposto a pressione.

Il tampone da utilizzare per il campionamento viene in genere pre-bagnato con acqua o un altro solvente appropriato per rimuovere i residui dalla superficie da campionare. Premendo i lati del tampone contro l’interno del flacone prima del campionamento, si rimuove il solvente in eccesso. Questo è importante perché il solvente in eccesso può essere esso stesso una fonte di residui che porta a risultati variabili. L’eccesso di solventi può lasciare sulla superficie sostanze estraibili che riducono la percentuale di recovery o indicano un falso positivo. Esiste un’interazione fisica diretta tra il tampone, il solvente, la superficie e i residui da rimuovere; pertanto, la scelta del tampone è fondamentale per l’efficacia del processo di campionamento.

Il campionamento

In generale, sono preferibili le superfici quadrate campionate secondo uno schema ben preciso.
Per garantire un’area di campionamento corretta, è consigliabile passare il tampone con movimenti paralleli e sovrapposti prima orizzontali e poi verticali e campionare almeno la superficie specificata. Una maggiore superficie tamponata garantisce che non venga generato un risultato falsamente basso a causa di una minore superficie esaminata.

Inoltre, dopo i processi di pulizia a moderate/alte temperature e dopo la fase di asciugatura, la superficie dell’apparecchiatura deve raffreddarsi a temperatura ambiente prima di procedere con lo swab test.

La soluzione di estrazione

A seconda della tecnica del tampone, il trasferimento dei residui avviene in sequenza nello step 2. Qui lo swab viene fatto girare nella soluzione di estrazione e lasciato lì fino all’analisi. E’ possibile ottenere un’estrazione migliore utilizzando un agitatore o un bagno a ultrasuoni.

Scegliendo opportunamente la soluzione di estrazione è inoltre possibile ottenere un recupero migliore, sfruttando il potere solvente della stessa sui residui da rimuovere ma questo dipende principalmente dal tipo e dalle condizioni del residuo che si sta analizzando.
E’ importante tenere in considerazione che la stessa soluzione di estrazione dovrebbe essere facilmente pulibile e non interferire con l’analisi.

La formazione degli operatori

Il campionamento con swab è un’attività critica. Prima dell’implementazione dei protocolli di convalida della pulizia gli operatori devono essere adeguatamente formati per ridurre al minimo la soggettività insita in questa attività di campionamento manuale. Le direzioni e i movimenti raccomandati per l’effettiva esecuzione del tampone su un’area devono essere dettagliati nella formazione per garantire i massimi livelli di coerenza. La formazione deve essere documentata. L’addestramento deve essere effettuato con la frequenza necessaria affinché la procedura di campionamento mantenga la sua ripetibilità e riproducibilità.

Il parere del nostro esperto
Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert

Considerate le criticità intrinseche della tecnica di campionamento mediante swab, è sicuramente fondamentale scegliere i tamponi accuratamente, raccogliendo informazioni e suggerimenti dal fornitore e valutandoli attentamente in fase di messa a punto e convalida del metodo: spesso gli swab possono dare interferenze durante l’analisi, interferenze che possono aumentare notevolmente con l’allungarsi del tempo in cui il tampone resta in soluzione. E’ pertanto importante estrarre gli swab dalla soluzione appena possibile e valutare preventivamente anche la stabilità dei residui in soluzione.

Altra criticità del campionamento mediante swab sono le numerose variabili dovute all’attività manuale dell’operatore, al grado di pressione esercitato, al fatto che non sempre i punti di campionamento sono facilmente accessibili. Inoltre l’operatore potrebbe avere difficoltà a coprire agevolmente la superficie da campionare e/o a ripetere il campionamento della stessa più volte, sempre nello stesso modo; si tenga presente infatti che in alcuni casi, proprio per migliorare la percentuale di recupero del residuo, si prevedono più passaggi in verticale e più passaggi in orizzontale. E’ quindi fondamentale curare la formazione delle persone che effettuano il campionamento, soprattutto tramite training on the job e verifiche periodiche, nonché identificare accuratamente i punti di campionamento mediante foto e/o disegni delle relative porzioni di impianti.

Warning Letter per problemi di Data Integrity in laboratorio

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

Lo scorso dicembre, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda brasiliana Nortec Quimica SA dopo l’ispezione del sito di Rio de Janeiro di luglio 2022.
Le violazioni GMP riguardano la produzione di API:

  • “Mancato esercizio di controlli sufficienti sui sistemi computerizzati per prevenire accessi non autorizzati o modifiche ai dati, e mancato esercizio di controlli adeguati per prevenire l’omissione di dati.”
  • “Mancata revisione da parte dell’unità di qualità dei registri di produzione dei lotti e dei registri di controllo di laboratorio prima della distribuzione di un lotto di API.”

In particolare, la prima osservazione citata nella Warning Letter riguarda la mancanza di integrità dei dati di laboratorio. Si legge, ad esempio, che l’azienda non è riuscita a garantire “la sicurezza del sistema e il controllo degli accessi ai propri dati elettronici e ai sistemi software”.

Gli analisti avevano accesso alla cancellazione e alla sovrascrittura dei dati. L’ispettore ha osservato oltre 100 file cancellati nei cestini dello spettrofotometro a infrarossi (IR) e dello spettrofotometro a ultravioletti (UV-Vis). In particolare, diversi file analitici cancellati avevano numeri di lotto nel nome del file e includevano file relativi ad API esportati negli Stati Uniti. L’ispettore ha inoltre osservato che i sistemi informatici autonomi per gli spettrofotometri UV-Vis e IR non disponevano di nomi utente attribuibili a persone specifiche e utilizzavano invece un nome utente comune. Non era richiesta alcuna password per accedere al sistema operativo Windows, né veniva richiesto un accesso da parte dell’utente per accedere al software analitico. Inoltre, non veniva eseguito il backup dei computer utilizzati per il funzionamento degli spettrofotometri UV-Vis e IR.

Per garantire l’integrità dei dati, tutte le azioni eseguite devono essere attribuite ad una persona specifica nei sistemi informatici CGMP e le apparecchiature devono essere controllate in modo appropriato per impedire la cancellazione e/o le modifiche da parte del personale non autorizzato.

La risposta dell’azienda è stata dichiarata insufficiente da parte di FDA. Nortec Quimica ha limitato l’accesso e i permessi nel sistema di dati automatizzato, ha implementato pratiche di back-up per i sistemi computerizzati autonomi e ha avviato un’indagine per esaminare il contenuto dei file trovati nei cestini. Tuttavia, non è stata affrontata la mancanza generale di tracciabilità delle analisi dei farmaci, né è stata prevista una strategia per confermare la validità dei dati analitici utilizzati per rilasciare i farmaci. Inoltre, non è possibile dimostrare che i controlli implementati garantiscano la completezza e l’accuratezza dei registri su cui si basa il rilascio dei lotti..

I findings osservati hanno portato ad un lungo elenco di remediation activity e di CAPA relative alla data integrity. Le richieste:

  • Una valutazione completa e un CAPA plan per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Incluso un rapporto che identifichi le vulnerabilità nella progettazione e nei controlli e le misure correttive appropriate per ciascuno dei sistemi informatici del laboratorio. Tale rapporto deve comprendere, (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio.
    • Identificazione delle vulnerabilità degli hardware, dei software e dei sistemi non collegati in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (sia del software delle apparecchiature che del LIMS), i dettagli di tutti i privilegi degli utenti, compresi i diritti di amministratore, e i ruoli di supervisione per ciascuno dei sistemi di laboratorio. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli degli utenti e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a coloro che hanno privilegi amministrativi) per tutti i livelli del personale che hanno accesso ai sistemi informatici del laboratorio, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui se vengono sempre utilizzati nomi utente/password univoci e se ne viene salvaguardata la riservatezza.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della relativa formazione per l’assegnazione dei ruoli e i controlli degli utenti.
    • Il programma di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e e cartacei per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei registri elettronici siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
    • Una SOP migliorata che garantisca che tutti i test di controllo qualità, indipendentemente dal fatto che siano acquisiti in sistemi cartacei o elettronici, siano eseguiti in modo appropriato da un analista e ricevano una revisione di secondo livello da parte di un responsabile distinto (ad esempio, un manager).
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Procedure dettagliate per la review dell’audit trail.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio.

FDA raccomanda di rivolgersi a un consulente per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi ai requisiti cGMP. Inoltre, l’agenzia si riserva il diritto di rifiutare nuove domande che elenchino l’azienda come produttore fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti cGMP, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.

Fonte:

Warning Letter Nortec Quimica SA.

La Data integrity secondo la ISO 17025:2017

Posted on by Quality Systems srl in GMP FOCUS

Background

La BS EN ISO/IEC 17025:2017 (che incorpora le correzioni di maggio e giugno 2018) riguarda i requisiti generali per i laboratori di test e di taratura. Questo standard è stato sviluppato con l’obiettivo di promuovere la fiducia nei confronti delle attività dei laboratori conto terzi e contiene i requisiti utili a dimostrare la loro competenza e la loro capacità di generare dati validi. I laboratori conformi a questa ISO operano generalmente anche in accordo con la ISO 9001:2015.

La ISO 17025 si applica, quindi, a tutte le organizzazioni che svolgono attività di laboratorio, a prescindere dal numero di addetti. I clienti dei laboratori e le Autorità regolatorie possono utilizzare questo standard per confermare o stabilire la competenza dei laboratori in sede di ispezione o audit.

Questo documento richiede al laboratorio di pianificare e implementare azioni per affrontare i rischi e le opportunità come base per aumentare l’efficacia del sistema di gestione, ottenere risultati migliori e prevenire gli errori.

Nel documento vengono affrontati anche i temi della data integrity, della gestione dei sistemi computerizzati e dei record tecnici. Vediamo quali sono i requisiti che i laboratori devono rispettare e che quindi potranno essere utilizzati come riferimento dalle aziende farmaceutiche e chimico-farmaceutiche durante l’effettuazione degli audit ai fornitori di servizi.

Record

Al paragrafo 7.5 della ISO si afferma che la documentazione tecnica deve riportare la data e l’identità del personale responsabile di ciascuna attività di laboratorio e della verifica dei dati e dei risultati. É inoltre richiesto che le osservazioni originali, i dati e i calcoli siano registrati al momento della loro realizzazione e riconducibili a uno specifico task (§7.5.1).
Questi requisiti rispecchiano quanto previsto dall’ALCOA+ in merito all’attribuibilità, alla originalità e alla contemporaneità delle registrazioni.

Il laboratorio deve inoltre garantire che le modifiche alle registrazioni tecniche possano essere ricondotte a versioni precedenti o alle osservazioni originali, ad esempio con la registrazione sotto forma di audit trail. Devono essere conservati sia i dati che i file originali e modificati, inclusa la data di modifica, un’indicazione degli aspetti modificati e il personale responsabile delle modifiche (§7.5.2).
Queste richieste sono, quindi, anch’esse riconducibili ai requisiti della attribuibilità e della completezza secondo quanto previsto dall’ALCOA+.

Controllo dei dati e gestione delle informazioni

Come prerequisito alla data integrity dei record elettronici e per soddisfare il requisito della Accuratezza, al punto §7.11.2 si richiede che il sistema di gestione delle informazioni di laboratorio utilizzato per la raccolta, l’elaborazione, la registrazione, la comunicazione, l’archiviazione o il recupero dei dati sia convalidato secondo l’intended use, prima del suo utilizzo. Tutte le modifiche (inclusa alla configurazione del software di laboratorio o modifiche al software commerciale standard – COTS) devono essere autorizzate, documentate e convalidate prima dell’implementazione (change control dei sistemi computerizzati).

NOTA: Un software COTS (commercial off-the-shelf) utilizzato nelle condizioni standard può essere considerato sufficientemente convalidato.

La ISO 17025 include anche alcuni requisiti a garanzia della data integrity dei record elettronici (§7.11.3). I sistemi di gestione delle informazioni di laboratorio devono infatti essere protetti da accessi non autorizzati e tutelati da manomissioni. Inoltre, il sistema deve essere utilizzato in un ambiente conforme alle specifiche del fornitore o del laboratorio e mantenuto in modo da garantire l’integrità dei dati e delle informazioni.
Infine, tutti i guasti devono essere opportunamente registrati e ad essi devono seguire azioni correttive appropriate.

Il personale deve essere in grado di reperire facilmente tutte le istruzioni, i manuali e i dati di riferimento relativi al sistema di gestione delle informazioni (§7.11.5).

In caso di trasferimento di dati, tutti i dati e i calcoli devono essere verificati in modo sistematico e appropriato (§7.11.6).

Cos’è previsto nel caso in cui un sistema di gestione delle informazioni di laboratorio sia gestito da un provider esterno?
Lo standard richiede che sia il laboratorio a garantire che il fornitore soddisfi i requisiti della ISO (§7.11.4).

A questo proposito, diventano quindi fondamentali la qualifica dei provider e la definizione di opportuni contratti.

E nel caso in cui vengano utilizzati sistemi non computerizzati?
Devono comunque essere predisposte le condizioni necessarie a salvaguardare l’accuratezza delle registrazioni e delle trascrizioni (§7.11.3c).

Controllo della gestione dei documenti di sistema

In accordo al  paragrafo 8.3.2, il laboratorio deve garantire che:

  • i documenti siano approvati prima del rilascio da parte di personale autorizzato;
  • i documenti sono rivisti periodicamente e, se necessario, aggiornati;
  • siano individuate le modifiche e lo stato di revisione attuale dei documenti;
  • le versioni applicabili siano disponibili presso i punti di utilizzo e la loro distribuzione sia controllata;
  • i documenti siano identificati in modo univoco;
  • sia impedito l’uso involontario di documenti obsoleti e agli stessi sia applicata idonea identificazione se per qualsiasi scopo vengono conservati.

Scorrendo questo elenco, ci si rende immediatamente conto del parallelismo con le Good Documentation Practice, requisiti base da garantire per soddisfare la integrità dei documenti e delle registrazioni cartacee.

Se volessimo fare una comparazione con la gestione documentale prevista dalle EU GMP ci accorgeremmo, infatti, di diverse sovrapposizioni. Ad esempio, nel capitolo §4.2 si richiede che i documenti siano progettati, preparati, revisionati e distribuiti in modo controllato. Inoltre, i documenti che contengono istruzioni devono essere approvati, firmati e datati da una persona competente e autorizzata (§4.3). Tutti i documenti devono poi essere regolarmente revisionati e aggiornati (§4.5).

Controllo delle registrazioni

Un’altra richiesta della ISO 17025 in linea con i requisiti ALCOA+, è che il laboratorio conservi registrazioni leggibili per dimostrare il rispetto dei requisiti (§8.4.1).

Inoltre, il laboratorio deve implementare tutti i controlli necessari per l’identificazione, la conservazione, la protezione, il backup, l’archiviazione, il reperimento, il tempo di conservazione e lo smaltimento delle proprie registrazioni, quindi tutte quelle misure richieste per soddisfare i requisiti del Duraturo dell’ALCOA+.
Per quanto conservare i record? Il laboratorio deve conservare le registrazioni per un periodo coerente con i propri obblighi contrattuali. L’accesso a questi record deve essere coerente con gli impegni di riservatezza e le registrazioni devono essere prontamente disponibili.

Cosa possiamo fare per voi

Adeodata Group può dare una mano alla tua azienda con attività di consulenza e di supporto a tutte le attività legate al ciclo di vita dei software (convalida iniziale, attività di mantenimento, redazione di SOP, dismissione dei sistemi,…).

Possiamo inoltre organizzare un corso di approfondimento sulla data integrity e sulla convalida dei sistemi informatizzati nella modalità corso in house, ovvero direttamente nella vostra azienda, in presenza o da remoto.

É poi possibile richiedere un supporto specifico per la preparazione alle ispezioni o richiedere l’esecuzione di audit per la valutazione di fornitori di servizi.

Infine, possiamo supportati nella definizione di un sistema di qualità conforme ai tuoi standard di riferimento e alle indicazioni della data integrity.

Articolo a cura di:
Giulia Colombo, Senior Marketing Specialist di Adeodata
Laura Monti, GxP Compliance Expert di Adeodata

Digitalizzazione del laboratorio bottom-up

Posted on by Quality Systems srl in GMP FOCUS

Questo approfondimento è tratto dall’intervento di Pier Luigi Agazzi, CSV Consultant & Partner di Adeodata, svolto durante il QC Pharma Day 2022.

Attualmente, molti dei laboratori QC farmaceutici e chimico-farmaceutici possiedono un LIMS o sistemi automatizzati di gestione dei dati, tuttavia le registrazioni cartacee rappresentano ancora la normalità. Si parte da un master, ma poi moduli, checklist, logbook e registri vengono stampati per raccogliere le firme di approvazione e revisione.

Rispetto agli USA, al Regno Unito e perfino alla Cina, l’Italia è ancora indietro nella digitalizzazione dei laboratori. Effettivamente se consideriamo la mole di carta che viene prodotta ogni giorno da un laboratorio QC è evidente come la strada sia ancora lunga.

Perchè la digitalizzazione non è più differibile? Perchè è richiesta dalle ultime linee guida e quindi, ormai, è un’aspettativa degli ispettori.

Nella linea guida PIC/S 041 del 2021 “Good Practices for data management and integrity in regulated GMP/GDP environments” si supporta l’utilizzo di sistemi automatici (o con minimo intervento umano) convalidati al fine di ridurre i rischi di data integrity, nonché le attività di revisione. L’elettronico ha superato la carta nelle aspettative degli ispettori.

§5.5.5 … «A fully automated and validated process together with a configuration that does not allow human intervention, or reduces human intervention to a minimum, is preferable as this design lowers the data integrity risk.»​

PIC/S 041- 2021

La richiesta di utilizzare l’approvazione delle analisi in elettronico (in particolare per gli HPLC) compare sempre più frequentemente nelle osservazioni ispettive.

Per digitalizzare ci sono tanti modi, ma non è facile, considerata la complessità del laboratorio. In un laboratorio ci sono infatti diversi processi (controllo qualità, stabilità, monitoraggio ambientale, gestione degli strumenti…) e ciascun processo è supportato da vari sistemi (LIMS, ELN, QMS…).

Digitalizzazione classica

L’approccio alla digitalizzazione classico, dall’alto al basso (top-down), prevede i seguenti step:

  • Standardizzazione delle piattaforme per HPLC / GC (ed eventuale SDMS – Scientific Data Management System​)​
  • Adozione del LIMS ​
    • Elenco analisi e criteri di accettazione per ogni prodotto​
    • Gestione analisi per ogni lotto​
  • Estensione del LIMS ad analisi di stabilità e monitoraggio ambientale​
    • Gestione scadenziario​
    • Anagrafica dei punti di campionamento, locali, persone, …
  • Aggiunta di ELN (Electronic Laboratory Notebook​) per sostituire il quaderno di laboratorio o i fogli analitici ​
  • Aggiunta di LES (Laboratory Execution System) per gestione reagenti, standard, strumenti​
  • Integrazione con gli strumenti​ per evitare trascrizioni. Questo  è sempre stato l’ultimo step.

Sebbene questo sia l’approccio classico, siamo ancora lontani dalla digitalizzazione.

Con questo approccio si convalida il processo secondo il ciclo di vita standard dei sistemi:

  • Analisi delle funzionalità richieste​
  • Redazione degli URS​
  • Selezione del sistema con la maggiore copertura funzionale ​
  • Progetto di dettaglio​
  • Installazione e configurazione del sistema​
  • Test di accettazione e convalida​
  • Popolamento delle anagrafiche​
  • Redazione delle SOP di utilizzo e mantenimento​
  • Training degli utenti​

Si tratta di un processo lungo e complesso. Si può arrivare ad impiegare fino a un anno per completare ogni singolo step, con un elevato utilizzo di risorse.

Digitalizzazione bottom-up

L’approccio alla digitalizzazione bottom-up, dal basso verso l’altro, consente invece di procedere gradualmente verso il digitale, rendendo ogni cambiamento soft .

L’approccio paper on glass

Tra gli approcci bottom-up esiste il paper on glass, che consente di smaterializzare la carta creando un master elettronico compilabile.  Come?

  • Si importa il master attuale in Word oppure si parte da una libreria di «mattoncini»
  • Si configurano le tipologie ed eventuali vincoli dei campi da compilare manualmente​;
  • Si possono aggiungere la visualizzazione di SOP e Work Instructions controllate​.

La compilazione in elettronico di questi moduli non richiede la riconciliazione e la numerazione delle pagine e fornisce un Audit Trail automatico di eventuali modifiche ai dati in compliance con le GMP.
Inoltre alcuni dei campi possono prevedere la compilazione automatica grazie al dialogo con gli strumenti di laboratorio.
Un ulteriore vantaggio è poi quello di gestire in elettronico la revisione e l’approvazione, che consente di ridurre di molto i tempi di rilascio.

E’ possibile replicare in elettronico il ciclo di vita completo delle registrazioni:

La smaterializzazione dei ticket e degli scontrini

Come smaterializzare gli scontrini? Spesso il problema è rappresentato dai vecchi strumenti che hanno carenze di conformità alla data integrity e non hanno software che li interfacciano.
Un altro approccio bottom-up alla digitalizzazione è l’utilizzo di software detti wrapper, che permettono di far arrivare i dati dello strumento ad un device smaterializzando gli scontrini. Si tratta di software nati per colmare i gap di data integrity ma che possono essere sfruttati anche per  consentire la digitalizzazione, perfino dei vecchi strumenti.

Il wrapper riesce ad raccogliere anche i PDF, gestendone il ciclo di revisione ed approvazione in elettronico, senza doverli stampare.
L’ultima funzione chiave è quella di digitalizzare anche le misure di strumenti che possono solo visualizzarle. La misura viene inserita manualmente dall’operatore, ma c’è la possibilità di allegare immagini al report come raw data.

Nasce il modello cooperativo

Con la digitalizzazione bottom-up nasce il modello cooperativo, con cui è possibile integrare tutti i sistemi esistenti senza sostituirli.
Non è un modello “monolitico”, in cui per avere sistemi integrati occorre introdurre il sistema di un singolo fornitore sostituendo tutti gli altri, ma è un modello in cui sistemi esistenti e nuovi cooperano e si integrano.

Le nuove tecnologie basate su web service semplificano l’interazione tra sistemi diversi.

I vantaggi dell’integrazione bottom-up

L’approccio alla digitalizzazione bottom-up segue i principi lean: attuare piccoli miglioramenti graduali non appena possibile.
Partire dal basso consente una maggiore gradualità perchè:

  • minimizza l’impatto su sistemi e persone: i moduli rimangono gli stessi
  • permette di distribuire gli investimenti nel tempo
  • consente un livello di integrazione e automazione basato sulle esigenze dell’azienda
  • è flessibile perché si adatta esattamente ai processi già presenti in laboratorio
  • facilita la collaborazione e la condivisione di informazioni tra sistemi.

Ci sono ovviamente anche dei limiti. Il paper on glass (come la carta del resto) non è ottimale per la gestione delle giacenze dei materiali (come standard e reagenti) e delle scadenze per le quali è necessario un LES.

In conclusione, possiamo dire che l’approccio bottom-up rende più graduale il percorso di digitalizzazione mitigando i cambiamenti (che avvengono in modo soft), velocizzando le installazioni e le convalide, sfruttando il controllo automatico dei dati inseriti e riducendo l’errore, snellendo il workflow approvativo e garantendo l’accessibilità ai dati. Non si tratta di un approccio alternativo, ma piuttosto complementare all’introduzione dei sistemi come LIMS ed ELN che magari sono già presenti in laboratorio.

 

Articolo a cura di
Ing. Pier Luigi Agazzi, Computer Validation Consultant e Partner di Adeodata
Dr.ssa Giulia Colombo, Senior Marketing Specialist di Quality Systems

Cosa possiamo fare per te

Inpharmatic, grazie ai suoi sistemi, Ioi – Integration of Instrument e DiLab – Digital Laboratory, è in grado di integrare ogni tipo di strumento in un’unica piattaforma, con accesso e gestione centralizzati e di digitalizzare quaderni, form, checklist, template di laboratorio.

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6 violazioni GMP rilevate in un’ispezione FDA

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

Durante un’ispezione FDA, le osservazioni dell’ispettore vengono raccolte nel FDA Form 483. Alcuni di questi rapporti sono disponibili sul sito di FDA alla voce “Frequently requested or proactively posted compliance records”.

Ad Agosto 2022 è stato pubblicato un FDA Form 483 relativo ad un’ispezione eseguita dal 3 al 12 Agosto 2022 nell’azienda indiana Sun Pharmaceutical Industries Limited. In totale, il documento conteneva 6 osservazioni su varie violazioni GMP.

Assenza di revisioni approfondite

Non è stata effettuata una revisione approfondita di qualsiasi discrepanza inspiegabile, indipendentemente dal fatto che il lotto sia già stato distribuito o meno.

Campionamento non documentato al momento dell’esecuzione

I piani di campionamento, le procedure di test e i meccanismi di controllo del laboratorio non sono documentati al momento dell’esecuzione.

Dai registri di accesso agli edifici è emerso che un dipendente responsabile della raccolta dei campioni non è entrato negli edifici in cui è stata documentata la raccolta dei campioni o che il dipendente si trovava in un edificio diverso nel momento in cui è stata documentata la raccolta del campione.

Nel FDA Form 483 vengono elencati anche casi specifici, come:

[…] un campione è stato documentato come raccolto alle 12:37 all’interno dell’area di produzione. I registri di accesso dimostrano che il dipendente che ha dichiarato di aver raccolto il campione è entrato in un edificio diverso alle 12:35.

I registri di campionamento mostrano che il dipendente ha raccolto un campione […] alle 13:02 al piano di servizio dell’area produzione. I registri di accesso mostrano che il dipendente ha lasciato uno spogliatoio nell’area qualità, in un edificio diverso, alle 13:03.

Il documento riporta anche esempi in cui le registrazioni GMP non sono state eseguite contemporaneamente.

Errata gestione delle procedure

Le procedure scritte non sono redatte, revisionate e approvate dalle unità organizzative appropriate e non sono approvate dalla Quality Control Unit.

Registri di laboratorio carenti

I registri di laboratorio sono carenti in quanto non includono una registrazione completa di tutti i dati ottenuti durante i test.

Quando un analista che elabora i dati cromatografici decide che il metodo di elaborazione esistente non è appropriato, o sceglie di utilizzare un metodo di elaborazione diverso per i campioni dello stesso set durante l’analisi delle impurità, il cromatogramma originale non viene salvato.

Procedure non appropriate

I controlli di laboratorio non comprendono la definizione di procedure di test scientificamente valide e appropriate volte a garantire che i prodotti farmaceutici siano conformi agli standard di identità, forza, qualità e purezza.

Non vengono seguite le procedure scritte per il collaudo dei componenti.

Fonte

PDF file on the FDA website