Richieste pre-market per MD basati su software: la nuova bozza FDA

FDA ha pubblicato la bozza di una nuova linea guida che descrive la documentazione da includere nelle richieste di autorizzazione pre-market per i medical device che usano software.

La linea guida descrive raccomandazioni per il contenuto delle richieste di autorizzazione in modo da facilitare le successive valutazioni di sicurezza e performance del software da parte dei revisori di FDA.
In generale, queste raccomandazioni riguardano soprattutto la documentazione solitamente associata con i processi di sviluppo del software e di verifica e convalida del progetto.

Richieste pre-market: SiMD e SaMD

La bozza distingue tra due categorie di software: i Software in a Medical Device (SiMD) e i Software as a Medical Device (SaMD).
Un SiMD controlla dispositivi hardware oppure è parte di un hardware, mentre un SaMD funziona come un MD di per sé, senza essere parte di un hardware.

Tra i tipi di software per uso medico (SiMD, SaMD o di altro tipo) che la nuova bozza include ci sono:

  • firmware per il controllo basato su software di un MD;
  • applicazioni software stand-alone;
  • software che operano su una piattaforma computazionale generica;
  • medical device hardware/software dedicati;
  • accessori di dispositivi medici composti da software.

La futura linea guida non si occuperà invece di prodotti come i software per la produzione automatizzata o per i sistemi qualità, né per quei software che non sono classificati come medical device.
Non si occuperà nemmeno della documentazione relativa ai software nel contesto dei processi di post-market.

Il Documentation Level: Basic e Enhanced

FDA precisa che i contenuti e la documentazione consigliati per le richieste pre-market dipendano da quattro fattori basati sul rischio. Questi fattori determinano il livello di documentazione (Documentation Level) richiesto, che può essere Basic oppure Enhanced.

In particolare, la documentazione Basic è richiesta per qualsiasi richiesta d’autorizzazione, mentre quella Enhanced è necessaria quando si verificano le seguenti condizioni:

  • il prodotto è parte costituente di un combination product (cioè un insieme di più prodotti, ciascuno dei quali soggetto a regolamentazione, pensati per essere usati insieme);
  • il software è pensato per i test su campioni di sangue transfuso per individuare infezioni da transfusione, determinare compatibilità tra donatore e ricevente oppure funziona come un Blood Establishment Computer Software;
  • FDA categorizza il prodotto come Classe III (cioè il prodotto è considerato life-saving ma si ignora se delle misure di controllo generiche possano garantire la sua sicurezza ed efficacia);
  • il dispositivo mette i pazienti e/o gli utenti a rischio di morte o ferite gravi in caso di malfunzionamento (o mancato funzionamento) del proprio software.

Le raccomandazioni per le richieste pre-market

FDA fornisce specifiche raccomandazioni per le richieste d’autorizzazione pre-market di quegli MD che ricadono nelle categorie Basic o Enhanced. Tra i contenuti consigliati ci sono:

  • Valutazione del Documentation Level: descrive e giustifica il Doumentation Level appropriato per quella richiesta
  • Descrizione del software: deve includere una panoramica delle sue caratteristiche rilevanti, come la sua capacità d’analisi, gli input e gli output
  • Diagramma del design del sistema e dell’architettura software: deve mostrare i moduli, i layer e le interfaccia del dispositivo
  • File di risk management: include i piani di risk management, gli assessment e i report
  • Requisiti di specifiche del software (SRS – Software requirements specification): descrive i bisogni e/o le aspettative del software

In aggiunta a questi punti, FDA pone ulteriori requisiti documentali per le richieste pre-market di livello sia Basic sia Enhanced. Tra questi ci sono le pratiche di progettazione e manutenzione del software, il test del software come parte del processo di verifica e convalida e uno storico delle revisioni del livello della documentazione in accordo con la nuova linea guida.

La pubblicazione di una bozza per SiMD e SaMD si ritrova nella lista delle priorità regolatorie per medical device per il 2022 stilata da FDA. Nel documento, la stesura di questa bozza è indicata come una priorità “di serie A“.


Fonte:


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Benefit-Risk Assessment: la linea guida FDA

FDA ha pubblicato la bozza di una linea guida a proposito del Benefit-Risk assessment (BRA).
Il documento punta a chiarire i modi in cui l’Autorità integra considerazioni a proposito del BRA nelle proprie decisioni pre- e post-marketing per le richieste di autorizzazioni alla vendita di nuovi farmaci e prodotti biologici.
All’interno di questo contesto normativo, l’agenzia statunitense compie una valutazione informata se i benefici superino i rischi entro le condizioni d’uso descritte nell’etichetta del prodotto.

Secondo FDA, il BRA tiene conto delle ampie prove di sicurezza ed efficacia fornite. Tiene anche conto di altri fattori, primo tra i quali la natura e la gravità della condizione che il farmaco deve curare (o prevenire). Ulteriori elementi considerati sono la presenza di terapie alternative o strumenti di risk management necessari per assicurare che i benefici superino i rischi.

Esempi di opzioni regolatorie per ridurre e gestire i rischi includono:

  • Studi clinici (pre- o post-market) per descrivere con maggior precisione la sicurezza, l’efficacia o la risposta alla dose;
  • informazioni aggiuntive sulla qualità del prodotto;
  • osservazioni post-market;
  • farmacovigilanza migliorata;
  • contenuti dell’etichetta (es. limitazioni all’uso);
  • valutazioni di rischio e strategie di mitigazione (REMS – Risk Evaluation and Mitigation Strategies).

FDA e la Benefit-Risk Framework per i nuovi farmaci

Lo strumento usato da FDA per condurre e comunicare i BRA è la Benefit-Risk Framework (BRF).
La BRF consente un approccio qualitativo e strutturato per identificare, valutare e comunicare importanti considerazioni che interverranno nel BRA.
Seguendo la struttura del framework, le attività da compiere durante lo sviluppo di un BRA sono:

  • pianificazione del BRA (effettuato dallo sponsor), da farsi all’inizio dello sviluppo;
  • interazioni tra lo sponsor e FDA (es. tramite incontri formali);
  • raccolta dati delle esperienze dei pazienti;
  • esecuzione di ulteriori analisi, tra cui:
    • stima di importanti benefit clinici o esiti dei rischi,
    • modellizzazione degli esiti dei rischi o dei benefici,
    • simulazione di esiti sulla salute pubblica che ci si può attendere in un real-world setting (si veda a questo proposito la bozza della linea guida FDA sui Real-World Data),
    • integrazione di rischi e benefici in una sola analisi;
  • presentazione di considerazioni di benefit-risk nelle richieste d’autorizzazione alla vendita, ad esempio:
    • descrizione dell’importanza clinica di rischi e benefici chiave,
    • stime dell’incertezza statistica,
    • presentazione di una sintesi dei risultati tramite tabelle o grafici,
    • discussione di eventuali ulteriori fonti di incertezza.

Approccio del BRA Lifecycle / Report periodici di Benefit-Risk

L’Autorità statunitense considera il BRA come un approccio life-cycle. Riconosce infatti che la conoscenza dei rischi e dei benefici di un prodotto cambia nel tempo, man mano che si rendono disponibili nuove informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia di quel prodotto.
Secondo FDA, gli sponsor trovano utile un approccio strutturato per produrre le valutare nuove informazioni, nonché le decisioni prese sulla base di quelle nuove informazioni.
Inoltre, la linea guida ICH E2C(R2) sui report periodici di valutazioni Benefit-Risk raccomanda – seppur facoltativamente – di sviluppare una valutazione di rischi e benefici periodica (PBRER – Periodic Benefit-Risk Evaluation Report).

In ogni caso, gli sponsor non devono attendere l’esito di un aggiornamento periodico prima di segnalare una fonte di preoccupazione potenzialmente grave. Ogni nuova informazione riguardo ad un potenziale rischio per la sicurezza che possa avere un impatto sul profilo di Risk-Benefit di un farmaco dovrebbe essere immediatamente comunicata ad FDA.


Fonte:

Nuova bozza FDA: controllo microbiologico di farmaci non sterili

Il 30 Settembre FDA ha pubblicato la bozza di una nuova linea guida che intende aiutare i produttori di farmaci non sterili (NSD, Non-Sterile Drugs) in merito al controllo microbiologico.
Il testo parla sia di prodotti non sterili in forma solida, liquida o semiliquida (creme, lozioni e tamponi topici), sia di sospensioni e soluzioni orali. Sono inclusi farmaci da banco o soggetti a prescrizione ed anche farmaci di nuova approvazione.

Risk assessment e controllo microbiologico

Lo scopo delle raccomandazioni in questo documento è quello di assistere i produttori farmaceutici nell’ottenere la compliance con le cGMP.
A tal fine, la bozza affronta risk assessment e considerazioni sullo sviluppo dei prodotti. Discute inoltre specifiche questioni relative alle cGMP che sono particolarmente rilevanti per il controllo microbiologico nella produzione dei farmaci non sterili.

Il documento include tra le tematiche discusse sia il risk assessment generale sia specifico per il rischio di contaminazione con microrganismi indesiderati. L’intento principale è di assistere i produttori al momento di stabilire appropriate specifiche e controlli di produzione, con l’obiettivo di prevenire contaminazioni di questo tipo ed assicurare la sicurezza, la qualità, la purezza, l’identità e l’efficacia dei prodotti.

Come implementare l’approccio della nuova bozza?

Per i farmaci di nuova approvazione (NDA e ANDA), ci sono spiegazioni dettagliate sulle modalità in cui presentare questi controlli nelle richieste d’approvazione all’Autorità. Il testo chiarisce anche come vadano riportati i cambiamenti delle specifiche microbiologiche e dei programmi di test.

Il documento include anche dei case-study per meglio illustrare come si possa implementare un’identificazione ed assessment di rischio ed una corrispondente strategia di controllo. Tra gli esempi si menzionano episodi in cui la BCC (Burkholderia cepacia complex) e altri microrganismi contaminarono prodotti non sterili e causarono dei FAER (FDA Adverse Event Report) o dei richiami del farmaco.

La nuova linea guida riflette proprio le esperienze provenienti dai FAER e dai richiami dovuti a contaminazioni.
Dal 2014 al 2017, FDA ha registrato 197 FAER legati a contaminazioni causate da funghi o batteri, 32 dei quali sono classificati come gravi (“serious adverse event”). Dal momento che le segnalazioni sono volontarie, FDA presume che il numero di casi mai riportati sia in realtà molto più alto.

La bozza della nuova linea guida, liberamente consultabile, è aperta ai commenti fino al 29 Novembre 2021.


Fonte:

Pubblicata la bozza dell’ICH-Q13 sulla Continuous Manufacturing

Il 27 luglio 2021, ICH ha pubblicato la tanto attesa bozza della Q13 Guideline on Continuous Manufacturing of Drug Substances & Drug Products.

Scopo della linea guida è quello di fornire considerazioni legali e scientifiche per la progettazione, l’implementazione e l’operatività della continuous manufacturing. Oltre a fornire una definizione di batch, il documento descrive i diversi approcci alla produzione in continuo e fornisce una guida sulla control strategy e i problemi di approvazione.

ICH si propone di:

  • armonizzare i principi della continuous manufacturing, in particolare gli elementi specifici delle GMP
  • presentare approcci flessibili per lo sviluppo e l’implementazione della continuous manufacturing
  • fornire una guida all’industria e alle Autorità regolatorie per la valutazione dei processi.

I 6 capitoli della linea guida

1. Introduzione
2. Concetti di Continuous Manufacturing
3. Approcci scientifici
4. Considerazioni regolatorie
5. Glossario
6. Fonti

Il quarto capitolo contiene anche una sezione dedicata alla convalida di processo.
Qui si afferma che, oltre all’approccio tradizionale basato sul lotto, la convalida può essere effettuata tramite verifica del processo in continuo.
A tal fine, le prestazioni del sistema e la qualità dei materiali devono essere costantemente monitorati e deve essere dimostrato, mediante dati in tempo reale, che il sistema è stato mantenuto sotto controllo per tutto il tempo.
Secondo ICH Q10, questo stato di controllo garantisce prestazioni di processo continue e qualità del prodotto.

Il quarto capitolo contiene anche un’utile, Tabella 1, con informazioni specifiche sui contenuti della domanda di autorizzazione.

I 5 allegati

  • Annex 1: Continuous Manufacturing di API
  • Annex 2: Continuous Manufacturing di prodotto finito
  • Annex 3: Continuous Manufacturing di prodotti proteici terapeutici
  • Annex 4: Continuous Manufacturing integrata di API e prodotto finito

Ciascuno di questi allegati contiene un diagramma di flusso esemplificativo con le singole operazioni, note sulle apparecchiature di processo, controllo e convalida del processo ed eventuali problemi regolatori.

  • Annex 5: Prospettive sulla gestione delle deviazioni

L’ultimo allegato tratta il tema delle deviazioni di processo.
Le strategie per la gestione delle deviazioni vengono definite durante lo sviluppo del processo e si basano sul DoE (Design of Experiments), su studi RDT o su una combinazione di entrambi.

La RTD (resident time distribution) indica il tempo di permanenza del materiale all’interno del processo ed è un aspetto importante nella determinazione del materiale da scartare. I funnel plot indicano quanto può essere grave una deviazione del processo o quanto tempo può durare prima che il materiale smetta di essere conforme alle specifiche. In questo modo si possono definire i criteri di accettazione delle deviazioni.

Status dell’ICH Q13

Il documento si trova ora nella Fase 2 della procedura ICH e può essere commentato. Nella fase 2 la bozza basata sui commenti ricevuti dal gruppo di lavoro ICH, viene distribuita alle Autorità dei Paesi membri per la revisione. Una riunione del gruppo di lavoro è prevista nel novembre 2021 per discutere i commenti ricevuti. La linea guida finale dovrebbe essere firmata nel novembre 2022 (Fase 3).


Fonte:

ICH Q13: Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products

ICH: Quality Guidelines

PIC/S pubblica il documento finale sulla Data Integrity

Gli ispettori farmaceutici di oltre 50 Paesi aderiscono al PIC/S per lo sviluppo di linee guida GMP/GDP armonizzate che siano di aiuto durante le ispezioni. I documenti pubblicati dal gruppo sono aperti alla consultazione ed evidenziano potenziali problemi che i produttori farmaceutici potrebbero riscontrare durante le ispezioni.

La linea guida PI 041

PIC/S ha recentemente pubblicato la versione finale della tanto attesa linea guida PI 041-1 “Good Practices for Data Management and Data Integrity in regulated GMP/GDP Environments” sulla data integrity.
La seconda bozza del documento venne pubblicata nel 2016 e successivamente messa a disposizione per la discussione. Dopo la sessione di commenti, nel 2018 venne pubblicata la terza bozza e da allora si attendeva la pubblicazione della versione finale della linea guida.

Cosa è cambiato?

La struttura del documento, composta da 14 capitoli, non è cambiata:

             1. Storia del documento
             2. Introduzione
             3. Scopo
             4. Campo di applicazione
             5. Data governance system
             6. Influenze organizzative sulla corretta gestione dell’integrità dei dati
             7. Principi generali di data integrity
             8. Considerazioni specifiche sulla data integrity per i sistemi paper-based
             9. Considerazioni specifiche sulla data integrity per i sistemi computerizzati
            10. Considerazioni sulla data integrity per le attività in outsourcing
            11. Azioni regolatorie in risposta ai findings di data integrity
            12. Soluzione dei problemi di integrità dei dati
            13. Glossario
            14. Storia delle revisioni

Le modifiche apportate invece sono le seguenti:

  • I sottocapitoli sono stati leggermente rinominati o risistemati  
  • Il paragrafo 6.2 “Codice etico e politiche” è ora “Politiche relative ai valori organizzativi, alla qualità, alla condotta del personale e all’etica
  • Il paragrafo 8.10 “True copies” è stato integrato nel capitolo 7 così come il paragrafo 8.11 “Limitations of remote review of summary reports
  • Dal capitolo 9.2 sono stati rimossi i paragrafi 9.3 “Validation and Maintenance” e 9.4 “Data Transfer

Fonte

GOOD PRACTICES FOR DATA MANAGEMENT AND INTEGRITY IN REGULATED GMP/GDP ENVIRONMENTS