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Compliance Monitor: il progetto pilota di MHRA

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MHRA sta preparandosi a lanciare un progetto pilota per i casi appropriati di supervisione GMP e GDP da parte dell’IAG (Inspection Action Group).
Tale progetto ha nome Compliance Monitor e si allinea con l’intenzione di usare interventi innovativi dichiarata nel delivery plan dell’Autorità britannica per il triennio 2021-2023.

Il programma pilota

Attualmente, il procedimento di supervisione delle aziende da parte di IAG richiede frequenti ispezioni on site che incidono sulle risorse di MHRA e sulla continuità del programma di ispezioni.

A partire dall’Aprile 2022, quindi, l’Autorità britannica inizierà un programma di remediation supervision GMP e GDP, con l’aiuto di consulenti che agiranno in veste di Compliance Monitor (CM).

I CM intraprenderanno azioni codificate all’interno di un Compliance Protocol (CP), con aggiornamenti periodici all’Autorità sui loro progressi.
Al completamento del CP, il Compliance Monitor potrà dichiarare l’azienda «pronta all’ispezione», ed MHRA effettuerà un’ispezione per determinare se l’azienda possa uscire dalla supervisione dell’IAG.
L’Autorità si riserva tuttavia il diritto di eseguire eventuali ispezioni anche prima del completamento del CP.

L’obiettivo del programma è di aiutare le aziende ad ottenere la compliance stilando un programma di miglioramenti step by step, e allo stesso tempo ottimizzare le risorse a disposizione di MHRA in modo da non gravare sul regolare svolgimento delle ispezioni ordinarie.

Il ruolo del Compliance Monitor

L’azienda sceglie un CM da un registro apposito, ed MHRA valuta se quel CM sia adeguato per quel caso specifico.

Il tempo di coinvolgimento del Compliance Monitor viene definito nel CP, inoltre il CM può partecipare direttamente al remedial plan oppure valutare soltanto le azioni intraprese da altri.

La responsabilità di fornire report periodici rispetto ai contenuti del CP appartiene all’azienda.
Il CM invece ha la responsabilità di firmare tali report solo nel caso in cui siano accurati. In aggiunta, è il Compliance Monitor a determinare quando l’azienda sia pronta all’ispezione e possa quindi ricevere un’ispezione di MHRA.

I requisiti del Compliance Monitor

L’Autorità britannica impone ai CM dei requisiti personali di eleggibilità («eligibility»), e dei requisiti contestuali di appropriatezza («suitability»).

Un CM deve:

  • avere almeno 5 anni d’esperienza come auditor indipendente per aziende GMP/GDP;
  • possedere un CV «adeguato»;
  • non esser stato soggetto ad azioni regolatorie di MHRA o osservazioni negative rilevanti negli ultimi tre anni;
  • aver completato il training MHRA sul ruolo e le funzioni del Compliance Monitor.

Inoltre, a seconda del caso in questione:

  • deve avere sufficiente esperienza del farmaco prodotto, dei test eseguiti o delle attività di distribuzione svolte in quel caso specifico;
  • non deve avere alcun conflitto d’interessi (inclusi conflitti di tipo economico/finanziario).

Ulteriori dettagli riguardo alla procedura di application si possono trovare nella pagina dedicata.

Fonti:

Test clinici: MHRA apre la consultazione per la nuova normativa

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Il 17 Gennaio, MHRA ha pubblicato un insieme di proposte per una nuova legislazione sui test clinici. Le proposte sono al momento aperte per pubblica consultazione, con una scadenza per l’invio di commenti fissata al 14 di Marzo.

In seguito al “Medicine and Medical Devices Act” del 2021, esistono ora i presupposti per una ristrutturazione della normativa nazionale britannica. L’Autorità UK considera questa come un’opportunità «per rispondere alle esigenze del settore di provvedere un regime regolatorio più snello e flessibile, proteggendo allo stesso tempo gli interessi dei pazienti e dei partecipanti ai test.»

La normativa per i test clinici

Prima di presentare le proposte vere e proprie, il testo descrive la normativa attuale e i suoi obiettivi.

La normativa UK prevede che i requisiti per i test clinici siano dettati da MHRA e da HRA (Health Research Authority – l’Autorità per la ricerca clinica).
Prima che i test clinici comincino, un apposito comitato (REC – Research Ethics Committee) deve dare parere favorevole, seguito dall’autorizzazione di MHRA.
Mentre il REC valuta gli aspetti etici della ricerca – con particolare attenzione ai partecipanti ai test – MHRA si concentra sull’affidabilità del test e sulla qualità del prodotto testato. A tal scopo, MHRA esegue anche ispezioni nei confronti dei loro esecutori, per assicurare che essi operino in compliance con i requisiti normativi.

L’Autorità britannica, tuttavia, lamenta la crescente inadeguatezza dell’approccio «one-size-fits-all» (ovvero un metodo unico “buono per ogni occasione”). Allo scopo di garantire «flessibilità e proporzionalità», e soprattutto di fronte alla continua evoluzione delle tecnologie e dei trattamenti testati, introduce quindi le nuove proposte.

Le nuove proposte legislative

La bozza contiene dieci diverse proposte e tocca molteplici aspetti di una nuova normativa per i test clinici.

1) Coinvolgimento dei pazienti e del pubblico: è proposto un maggior coinvolgimento nel design dei test di persone con una «rilevante esperienza vissuta». Ciò può migliorare la qualità degli stessi test ed assicurare una maggiore inclusività dei partecipanti. Questa proposta richiede lo sviluppo di nuove linee guida per i partecipanti ai test e un’attività di monitoraggio costante da parte di REC ed MHRA.

2) Trasparenza nella ricerca: il testo riconosce l’esistenza di buone norme sulla trasparenza, ma propone di introdurre dei requisiti normativi su questo argomento.

3) Procedimento di approvazione dei test clinici: questa proposta si articola in una serie di cambiamenti, per «rispecchiare l’uscita dall’UE, supportare requisiti più proporzionati e semplificare e snellire i procedimenti.»

I tre cambiamenti al procedimento d’approvazione dei test clinici

Per prima cosa, il testo propone un approccio combinato etico-regolatorio al posto dei due iter separati. La seconda novità proposta è l’introduzione di una RFI (Request For Information) come alternativa alla bocciatura di una richiesta di test. In sostanza, qualora i dati ricevuti fossero considerati insufficienti, REC o MHRA avrebbero la possibilità di chiedere nuove informazioni, anziché respingere la richiesta e costringere lo sponsor a sottoporne una ex-novo.
Infine, il documento propone un inserimento nella normativa di uno schema di notifica: una possibilità già presente nelle linee guida MHRA seppure – a giudizio dell’Autorità britannica – poco usata.
Lo schema di notifica consentirebbe ad uno sponsor di ottenere l’approvazione senza una revisione regolatoria nel caso in cui un test clinico presenti un rischio simile a quello di una terapia standard.

Le altre proposte

Il testo prosegue con le altre proposte per la nuova legislazione:

4) Revisione dell’etica di ricerca: proposta di efficientamento dei procedimenti di selezione del REC.

5) Consenso informato per i cluster trials: ovvero test su larga scala condotti con farmaci già approvati assegnati in maniera casuale. Il testo propone di snellire la raccolta del consenso dei pazienti introducendo procedure semplificate.

6) Report di sicurezza: questa proposta introdurrebbe aggiornamenti agli strumenti usati per notificare all’Autorità i rischi per la salute dei pazienti emersi durante il test. L’obiettivo è quello di eliminare i requisiti più gravosi per gli ispettori.

7) Good Clinical Practice: il documento propone di mantenere dei requisiti di compliance con «i principi generali delle GCP». Non propone invece di adottare le ICH GCP nella loro interezza o altri set specifici di GCP.

8) Sanzioni e misure correttive: vengono proposti anche cambiamenti alle misure di risposta ai casi di non compliance.
Si introdurrebbe la possibilità di rifiutare le autorizzazioni a nuovi test clinici richieste da sponsor al responsabili di gravi non compliance ancora in corso.
Inoltre, si consentirebbe – in caso di non compliance e/o rischio per i pazienti – di applicare la sospensione anche a parti del test (e non più necessariamente al test nella sua interezza). Ad esempio, si potrebbero sospendere le attività di un solo sito o di un solo “ramo” del test.

9) Produzione e assemblaggio: il documento propone di aggiornare le norme relative alla produzione, importazione ed etichettatura dei farmaci usati nei test clinici (IMP – Investigational Medicinal Product).
Specificamente, la proposta introdurrebbe la categoria di «non-investigational medicinal product» (affine alla categoria di auxiliary medicinal product presente nelle GCP Europee). Istituirebbe poi un sistema di etichettatura basato sul rischio per gli IMP. Infine consentirebbe di preparare radiofarmaci usati come IMP diagnostici senza bisogno di un’AIC per IMP, a patto che la preparazione di tali farmaci avvenga in ospedali, cliniche o centri per la salute.

10) Definizioni: l’ultima proposta riguarda degli aggiornamenti terminologici, incluse le definizioni di test clinico e studio clinico.

Fonte:

GMLP – Good Machine Learning Practice: le prospettive normative

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Le nuove tecnologie rappresentano sempre una sfida per l’apparato regolatorio. Machine Learning, AI e Big Data stanno stimolando le varie Autorità non solo ad espandere la normativa attuale, ma addirittura ad inaugurare nuovi approcci regolatori, all’insegna della creazione di una GMLP.

Verso una GMLP

FDA, Health Canada ed MHRA hanno appena effettuato una pubblicazione congiunta contenente 10 principi guida per sostenere lo sviluppo di una Good Machine Learning Practice (GMLP). Il comunicato si presenta come un framework di base per promuovere dispositivi medici sicuri, efficaci e di alta qualità quando si usano Intelligenze Artificiali (AI) e Machine Learning (ML).

Quello affrontato è un ambito di sviluppo in rapidissima espansione, e i dieci principi verranno usati per:

  • adottare buone norme già messe alla prova in altri settori;
  • sistemare le pratiche provenienti dagli altri settori così che siano applicabili alla tecnologia medica e all’ambito sanitario;
  • creare nuove pratiche specifiche per la tecnologia medica e l’ambito sanitario.

I dieci principi di GMLP

  1. Una competenza multidisciplinare è usata per tutto il Life Cycle del prodotto
    • Il principio richiede una conoscenza completa e approfondita dell’integrazione del dispositivo nel workflow clinico e dei rischi e benefici associati ad esso.
  2. Si implementano buone pratiche di sicurezza e di software engineering
  3. I partecipanti ai test clinici e i data set usati sono rappresentativi della popolazione di pazienti designata
  4. I data set di addestramento dell’AI sono diversi da quelli di test
  5. I data set di riferimento selezionati sono basati sui migliori metodi disponibili
  6. Il design del modello è costruito su misura dei dati disponibili e dell’intended use del dispositivo
  7. Il focus è riposto sulla performance del team Operatore Umano – AI
    • Quando l’intervento umano è parte del ciclo di attività del modello (“human in the loop“), è necessario tener da conto considerazioni sul fattore umano e sull’interpretabilità degli output del modello.
      In altre parole, è opportuno valutare la performance della coppia modello + operatore umano come team, piuttosto che la performance isolata del modello.
  8. I test dimostrano la (buona) performance del dispositivo entro le rilevanti condizioni cliniche
  9. Gli utenti dispongono di informazioni chiare ed essenziali
    • Le informazioni devono includere: l’intended use del prodotto, la performance del modello per ciascun sottogruppo di pazienti, le caratteristiche dei dati usati per addestrare e testare l’AI, gli input accettabili, le limitazioni note, l’interpretazione dell’interfaccia utente e l’integrazione del modello nel workflow clinico.
  10. Si mantiene monitorata la performance e si gestiscono i rischi dei modelli impiegati

Il documento si conclude sollecitando risposte e feedback, che è possibile inviare presso la public docket del sito www.Regulations.gov.

Prima della GMLP: la proposta FDA per i SaMD basati su Machine Learning

Il comunicato congiunto prosegue gli sforzi già intrapresi da FDA per formulare un framework normativo relativo ad AI e ML.
Nell’Aprile 2021, l’Autorità statunitense aveva già pubblicato una proposta di struttura normativa per i SaMD (Software as a Medical Device) basati su Artificial Intelligence e Machine Learning.
In essa, l’Autorità statunitense precisava di aver già autorizzato alla vendita diversi SaMD basati su AI/ML, fondando la propria decisione sulla normativa già in vigore. In particolare, il 21 CFR 814.39(a) definisce i criteri usati per la valutazione delle modifiche ad un dispositivo già soggetto ad autorizzazione pre-market.

La normativa in questione era pensata per dispositivi “locked” – ovvero dispositivi nei quali il medesimo input restituisce sempre il medesimo risultato. La supposizione era che in questo tipo di algoritmi ogni modifica avvenisse solo per un deliberato intervento del produttore. Pareva quindi sensato che FDA imponesse ai titolari AIC di richiedere nuove autorizzazioni pre-market dopo ogni modifica ricevuta dal loro dispositivo.

Sfortunatamente, gli algoritmi basati su AI e ML non sono locked: hanno anzi una natura necessariamente mutevole, capaci come sono di adattarsi in modo costante e in real time.
Riconoscendo questo problema, FDA dichiarò l’inadeguatezza degli approcci normativi finora usati. Auspicò quindi la costruzione di un nuovo framework normativo basato sul principio innovativo di Total Product Life Cycle (TLPC).
Le caratteristiche specifiche di un approccio del genere sono descritte in dettaglio nel documento “Developing a Software Precertification Program: a Working Model“.

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Nel frattempo in Europa

Le Autorità Europee sono diventate progressivamente più attive sul tema GMLP negli ultimi anni. In particolare, EMA ha contribuito con due rilevanti iniziative: la pubblicazione della “Regulatory Science Strategy to 2025” e la costituzione della Big Data Task Force.

La Regulatory Science Strategy to 2025

La strategia di EMA traccia una roadmap che tocca diversi punti, tra cui:

  • istituire un laboratorio d’innovazione digitale per esplorare soluzioni che impiegano AI e nuove tecnologie digitali;
  • sviluppare capacità e competenze attraverso tutta la rete regolatoria con iniziative di knowledge-sharing;
  • creare un forum a tema Health Data Science ed AI per interagire con diversi stakeholders nel settore delle tecnologie digitali e dell’AI. Ciò includerebbe anche le prospettive tecniche, etiche, legali, regolatorie e scientifiche dell’uso di tecnologie digitali e applicazioni basate su AI;
  • costruire un framework dedicato allo sviluppo di raccomandazioni e linee guida. Questo framework dovrebbe indicare quali linee guida siano una priorità, come dovrebbero essere sviluppate e quali aree impatterebbero. Dovrebbe inoltre indicare i parametri di accettabilità e i fattori di successo di queste future linee guida;
  • intraprendere sforzi per armonizzare le proprie iniziative con quelle di altre Autorità Regolatorie (come FDA, ad esempio).

La Big Data Task Force

Le HMAs (Head of Medicines Associations) ed EMA hanno poi creato una task force con l’obiettivo di raccogliere informazioni e guidare il decision-making duarante la stesura e l’applicazione della “Regulatory Science Strategy to 2025“.
La Big Data Task Force (BDTS) si concentra sull’uso di Big Data per “evolvere ad un nuovo approccio” ed utilizzare dati per generare prove scientifiche.
A conclusione della propria prima fase di attività, BDTS ha indicato 10 priorità da seguire, tra cui due paiono particolarmente rilevanti:

  • sviluppare una strategia d’addestramento sui Big Data basata su un’analisi di competenze attraverso tutta la rete regolatoria, collaborare con esperti esterni – incluso il mondo accademico. Avviare poi un reclutamento mirato di esperti di Data Science, di AI e di Advanced Analytics;
  • Rafforzare la capacità delle Autorità di convalidare gli algoritmi AI.

La proposta di GMLP della Commissione Europea

La Commissione ha da poco introdotto una proposta legislativa per regolamentare le AI: lo “Artificial Intelligence Act“. Il testo propone norme armonizzate per lo sviluppo, l’immissione in commercio e l’uso di AI e ML seguendo un approccio risk-based.

Inoltre, ha creato un Gruppo di Esperti di Alto Livello (HLEG – High Level Experts Group) perché dia consigli sugli aspetti etici della questione. Il gruppo punta a garantire AI affidabili appoggiandosi soprattutto ad un controllo tramite supervisione umana.
Secondo ICMRA, questo approccio ha tuttavia dei limiti potenziali che è opportuno sottolineare (e che contribuiscano a spiegare l’atteggiamento cauto della Commissione – vedi sotto):

  • la conoscenza riguardo le AI potrebbe essere insufficiente;
  • il personale umano può rischiare di “rallentare” l’AI o di comprometterne l’efficacia;
  • l’evoluzione dell’AI potrebbe procedere più rapidamente della capacità umana di studiarla
  • una supervisione umana potrebbe essere incapace di riconoscere problemi di inherent bias re-enforcement. Le conseguenze potrebbero essere casi di discriminazioni o gravi violazioni “dei valori sui quali si fonda l’UE [..] inclusi i diritti alla libertà d’espressione, libertà d’associazione, dignità umana“.

Per questi motivi, la linea guida include la possibilità di prevedere particolari situazioni in cui un AI non possa essere usata, o in cui tutte le decisioni prese dall’algoritmo possano essere sovrascritte da un operatore umano.

Fonti:

MHRA sul transfer dei metodi analitici

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L’Autorità regolatoria inglese, MHRA, fornisce regolarmente approfondimenti sui temi GMP di tendenza sul suo blog. Tra questi approfondimenti ne è stato pubblicato uno relativo al transfer di metodi analitici.
Ne riportiamo di seguito i punti più salienti.

Focus: transfer di un metodo analitico

Il trasferimento di un metodo analitico è il processo documentato che qualifica un laboratorio ad utilizzare un metodo analitico sviluppato e convalidato in un altro laboratorio, tale da assicurare che l’unità ricevente abbia tutte le conoscenze e abilità per effettuare in modo appropriato la procedura analitica.

I riferimenti normativi sono:

  • EU GMP capitolo 7
  • EU GMP Annex 15
  • USP 40 <1224> Transfer of analytical procedures
  • ISPE Good Practices Guide: Technology Transfer

Il transfer di un metodo analitico è necessario:

  1. Tra diversi siti produttivi e/o laboratori della stessa azienda
  2. Tra laboratori di due aziende differenti
  3. Per l’uso di laboratori conto terzi
  4. In caso di trasferimento di una metodica in una apparecchiatura differente

Requisiti

Il tipo di trasferimento più comunemente utilizzato è un test comparativo. Il transfer comparativo richiede che sia il laboratorio trasferente che quello ricevente eseguano un numero concordato di analisi sullo stesso lotto di produzione e confrontino i dati generati all’interno di entrambi i laboratori.

Dovrebbe esserci un processo formale per l’introduzione di nuovi metodi che permetta al laboratorio ricevente di dimostrare di poter eseguire il metodo analitico in modo efficace e riproducibile. Il protocollo di trasferimento deve inoltre coprire tutti gli attributi di qualità critici e i parametri del metodo considerati importanti per mantenere lo stato di convalida e garantire che la qualità del prodotto sia costantemente soddisfatta dal laboratorio ricevente.

La conformità alle normative è una responsabilità condivisa, per questo un approccio collaborativo darà ai laboratori fiducia nei dati generati dopo il completamento del transfer del metodo.
Ad esempio, l’esecuzione di gap analysis consentirebbe a entrambe le parti di identificare attività di convalida aggiuntive che potrebbero essere necessarie e i laboratori riceventi dovrebbero identificare se hanno il personale e la capacità per eseguire i test prima dell’inizio del trasferimento.

L’uso dei principi di gestione del rischio per il transfer di un metodo analitico può essere vantaggioso per identificare quali test trasferire e il numero di test da eseguire. Questo approccio è particolarmente utile quando prodotti simili sono già stati testati utilizzando tecniche simili.

Dopo aver eseguito il trasferimento, con o senza successo, deve essere generato un report.

Findings comuni sul transfer dei metodi analitici

Infine, ecco alcuni findings comuni rilevati da MHRA relativi al transfer dei metodi analitici:

  • gli strumenti non sono qualificati per i range utilizzati nel metodo
  • l’impatto delle differenze degli strumenti non è inclusa nella gap analysis (marca, performance, età…)
  • il laboratorio ricevente non segue il protocollo di trasferimento
  • il metodo fa riferimento a documenti interni del laboratorio di invio che non sono disponibili nel laboratorio ricevente
  • Il trasferimento del metodo viene eseguito solo su un lotto con un solo test per ciascuno dei diversi metodi

Fonte:

MHRA Inspeectorate Blog “transfer of analytical methods”.

Consultazione MHRA sulla nuova normativa dispositivi medici

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L’Autorità inglese ha pubblicato una nuova consultazione pubblica sulla struttura normativa post-Brexit per i dispositivi medici. L’entrata in vigore è pianificata per il 2023.
La nuova consultazione di MHRA intende raccogliere feedback da tutte le parti interessate, soprattutto riguardo ai cambiamenti programmati rispetto alla precedente regolamentazione.

A partire dal Luglio 2023, infatti, MHRA non accetterà più le marcature CE per i dispositivi medici. Richiederà invece ai produttori di ottenere una marcatura UKCA (UK Conformity Assessment) perché possano vendere legalmente i propri dispositivi in Inghilterra, Scozia, Galles e (con dei distinguo) in Irlanda del Nord.

Le nuove normative di MHRA quanto si avvicineranno al Regolamento Europeo?

A primo impatto, i cambiamenti in preparazione alle normative UK non dovrebbero deviare di molto dal nuovo Regolamento (MDR) attualmente in vigore in UE, sebbene analisi più approfondite siano comunque necessarie.

Alcuni elementi chiave dei mutamenti normativi previsti per il 2023 includono:

  • nuove vie d’accesso al mercato UK per rendere rapidamente disponibili ai pazienti i dispositivi medici più recenti e all’avanguardia;
  • una “struttura innovativa, ambiziosa ed unica” per supervisionare i software as medical device e le AI (intelligenze artificiali) applicate ai dispositivi medici;
  • correzioni alle normative IVD, inclusi schemi aggiornati di classificazione dei dispositivi e dei processi di risk review;
  • miglioramenti ai processi di sostenibilità per il riutilizzo e il processamento di MD per ridurre i dispositivi monouso in UK.

MHRA fa notare che i cambiamenti all’apparato normativo inglese per i dispositivi medici probabilmente comprenderanno una maggior sinergia tra i Regolamenti e le linee guida, così da supportare sia l’innovazione dei dispositivi sia la sicurezza dei pazienti.

Sarà possibile inviare commenti fino al 25 Novembre 2021.

Fonte:

Aggiornamento della guida MHRA per il ritorno alle ispezioni on-site

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Come altre Autorità ispettive, anche l’MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) ha sospeso le ispezioni on-site per via della pandemia e delle conseguenti restrizioni.

Le ispezioni on-site riprenderanno dal 29 Marzo. A tal proposito, l’MHRA combinerà le ispezioni on-site a quelle da remoto, dopo un adeguato risk assessment. Lo scopo è ridurre l’onere normativo per le aziende, senza “influire sui poteri di regolamentazione dell’Agenzia ispettrice“.

Il 19 Marzo l’MHRA ha aggiornato la sua guida “Guidance for industry on MHRA’s expectations for return to UK on-site inspections” in cui sottolinea le aspettative sulle ispezioni on-site e la loro preparazione, considerando le attuali linee guida del governo per la sicurezza personale. L’Agenzia inglese continuerà a dare priorità alle ispezioni rilevanti per la risposta alla pandemia o con potenziali gravi rischi per la salute pubblica.

Punti chiave della guida

  • Le ispezioni devono essere annunciate solitamente 14 giorni prima (sono ammesse eccezioni giustificate).
  • Discussioni su risk assessment, logistica e potenziali difficoltà tra l’ispettore capo e il sito ispezionato permettono di capire cosa può essere ispezionato da remoto e come.
  • Un’adeguata documentazione deve essere fornita in anticipo; parte di questa può essere controllata off-site tramite l’accesso remoto alle informazioni necessarie.
  • Lo staff deve essere disponibile (da remoto se necessario) per facilitare l’ispezione.
  • E’ richiesta un’area di lavoro on-site che permetta il social distancing.
  • La partecipazione a riunioni faccia a faccia deve essere limitata.
  • Le interviste programmate da lungo tempo possono essere svolte in videoconferenza, mentre quelle con breve preavviso possono avvenire anche tramite telefono o altre tecnologie.
  • Lo staff di accompagnamento delle visite on-site deve essere ridotto al minimo.
  • E’ preferibile fornire i documenti attraverso dispositivi elettronici.

L’UE riconosce le ispezioni MHRA

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Nel corso delle negoziazioni della Brexit, l’Irlanda del Nord ha sempre avuto un ruolo centrale. Lo scopo dell’UE era quello di evitare problemi alle frontiere dell’isola.

Il risultato è stato il Protocollo sull’Irlanda e l’Irlanda del Nord che “avoids a hard border between Ireland and Northern Ireland, thereby enabling the smooth functioning of the all-island economy and safeguarding the Good Friday (Belfast) Agreement in all its dimensions, ensures the integrity of the EU’s Single Market for goods, along with all the guarantees it offers in terms of consumer protection, public and animal health protection, and combatting fraud and trafficking“.

Nonostante ciò, la situazione è complessa e sono stati redatti molti documenti di follow-up.

Nuovo Q&A sulla posizione dell’Irlanda del Nord post Brexit

Alla fine di gennaio, la Commissione UE ha pubblicato un nuovo documento intitolato “Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period“.
In questo documento si fa un riassunto della situazione:

  • I prodotti farmaceutici commercializzati in Irlanda del Nord devono essere in compliance con i requisiti regolatori stabiliti dal diritto dell’Unione;
  • I medicinali devono avere un’autorizzazione all’immissione in commercio valida in UE o in Irlanda del Nord;
  • Il commercio di prodotti medicinali dalla Gran Bretagna all’Irlanda del Nord o all’UE è da considerarsi importazione ai sensi della legge UE;
  • Il commercio di farmaci dall’UE o dall’Irlanda del Nord verso la Gran Bretagna o un Paese terzo è da considerarsi esportazione;
  • Le autorizzazioni emesse dalle Autorità UK non sono valide per la legislazione UE, ma possono essere riconosciute in Irlanda del Nord se adottate in accordo alle leggi dell’Unione;
  • Ogni step della fornitura di farmaci deve essere svolto nell’Unione (ad esempio il rilascio del lotto) per permettere di commercializzare il prodotto in accordo alle leggi UE e all’interno dell’area geografica di competenza. In Gran Bretagna si possono svolgere solo attività che possono essere delegate a Paesi Terzi.

Il riconoscimento delle ispezioni

L’EMA ha ora aggiornato anche il Question and Answer document sull’implementazione del protocollo. Di particolare interesse è la risposta alla domanda 14.3.

“Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti in Irlanda del Nord? Si applicherà lo stesso criterio per i certificati GMP emessi dalle Autorità britanniche per i siti in altre località?“

Nella risposta si afferma che secondo le disposizioni del precedente accordo tra l’UE e il Regno Unito, entrambe le parti riconoscono mutualmente i risultati delle rispettive ispezioni GMP.
I documenti dell’Autorità britannica come i certificati GMP e i report di ispezione per le località nel Regno Unito continueranno ad essere accettati in UE come conferma della conformità GMP.Lo stesso vale per le ispezioni nei Paesi Terzi.

Fonti

Question and Answer document 

Commission Notice – Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically
dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period
(2021/C 27/08)

Novità per la registrazione presso MHRA di MD e IVD

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MHRA ha pubblicato una nuova linea guida sui requisiti di registrazione e le deadlines per i dispositivi medici e gli IVD che sarà in vigore da gennaio 2021.

Chi è coinvolto?

I produttori di dispositivi medici in Classe I, IVD e dispositivi custom-made con sede nel Regno Unito o i cui Rappresentanti hanno sede in Irlanda del Nord dovranno registrarsi presso MHRA a partire dal 1 gennaio 2021.
Tutte le altre tipologie di dispositivo dovranno essere registrati entro la fine del periodo di grazia previsto sulla base della classe del dispositivo.

Validità delle Direttive e dei Regolamenti EU

In Gran Bretagna i dispositivi devono essere conformi alla Medical Devices Regulations 2002 (UK MDR 2002) e registrati presso MHRA.

Fino a giugno 2023, MHRA continuerà a riconoscere la marcatura CE così come la compliance alle Direttive EU e al MDR/IVDR.
Da quel momento in poi, i produttori dovranno ottenere il marchio di conformità del Regno Unito (UKCA) per poter vendere sul mercato inglese, scozzese e gallese.
In Irlanda del Nord saranno invece applicati requisiti dedicati per quanto riguarda la marcatura CE e lo UKNI.

Deadline per la registrazione

MHRA ha stabilito le seguenti deadline per la registrazione:

  • 1 Maggio 2021: dispositivi impiantabili attivi, MD di Classe III, impiantabili di Classe IIb, IVD Lista A.
  • 1 Settembre 2021: dispositivi non-impiantabili di Classe IIb, MD di Classe IIa, IVD Lista B, self-test IVD.
  • 1 Gennaio 2022: MD di Classe I, IVD da produttori o Rappresentanti Autorizzati extra-UK.

Il mancato rispetto di queste deadline comporterà il divieto di vendere il dispositivo sul mercato inglese.

La registrazione nel DORS

Entro i termini di registrazione applicabili, i produttori di dispositivi medici devono inviare informazioni sulla società, sul dispositivo e sulla persona responsabile per il Regno Unito (UKRP) a MHRA tramite il sistema di registrazione online dei dispositivi (MHRA DORS).
Le aziende dovranno creare l’account sul sistema prima di inserire i dati di registrazione.

Le informazioni richieste per i produttori sono:

  • sede legale
  • nome dell’azienda
  • tipologia di azienda
  • contatto amministrativo
  • copia dell’evidenza scritta che dimostri la nomina di Persone Responsabili

Le informazioni necessarie per i dispositivi sono:

  • Regolamenti applicati
  • classe del dispositivo
  • codice Global Medical Devices Nomenclature (GMDN) e termine per descrivere il dispositivo
  • nome del dispositivo
  • dettaglio del modello o della versione del dispositivo
  • numero di catalogo/riferimento
  • UDI-DI
  • UK Approved Body o EU Notified Body
  • attributi quali sterilità, presenza di lattice, compatibilità con la risonanza magnetica ecc.

E’ inoltre necessario fornire copia dei certificati di conformità.

Le informazioni dovranno essere accurate ed aggiornate. MHRA si riserva il diritto di richiedere ulteriore documentazione tecnica a dimostrazione della conformità del prodotto.

MHRA accetterà solo le registrazioni di dispositivi effettuate da aziende o Persone Responsabili con sede in UK o Nord Irlanda.

Una volta effettuata la registrazione, il nome dell’azienda e l’indirizzo saranno aggiunti al Public Access Database for Medical Device Registration.
I produttori di IVD non compaiono all’interno del database per questioni di riservatezza.

Costi

Per ciascuna domanda di registrazione è richiesto il pagamento di £100.
E’ possibile registrare fino a 100 dispositivi (GMDN) con un massimo di 20,000 prodotti per ogni domanda.

Fonti e link utili:

Guidance, Register medical devices to place on the market (31/12/2020)

GMDN Agency

MHRA DORS Account Request

Public Access Database for Medical Device Registration

The Medical Devices Regulations 2002

QA

MHRA diventa nuovo membro del Consorzio ACSS

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L’Agenzia inglese MHRA si è unita al Consorzio Australia-Canada- Singapore-Svizzera (ACSS).

Questo consorzio, fondato nel 2007, comprende le Autorità Regolatorie di 4 Paesi (che ora, con l’arrivo del Regno Unito. diventeranno 5).
MHRA comincerà a lavorare e condividere informazioni con il gruppo a partire da gennaio 2021, dopo un breve periodo di osservazione.
A seguito della nuova collaborazione, il consorzio cambierà nome, divenendo ACCESS Consortium.
Il nome riflette lo scopo del gruppo di fornire ai pazienti un accesso rapido a cure di alta qualità, sicure ed efficaci in tutti e 5 i Paesi membri.

Obiettivo della partecipazione al consorzio è quello di promuovere la collaborazione tra le Agenzie, allineare i requisiti regolatori e scambiarsi informazioni e risorse.
Le aree di interesse in cui si intende condividere informazioni sono;

  • registrazione dei farmaci
  • report di valutazione per i farmaci di nuova prescrizione
  • investigazione sulla sicurezza post-marketing
  • allineamento dei sistemi IT
  • sviluppo di linee guida tecniche


I vantaggi per le aziende

Le aziende farmaceutiche che invieranno una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio in uno o in tutti i Paesi membri dell’ACCESS Consortium beneficeranno di una valutazione simultanea in tutti i Paesi e risparmiando tempo e risorse.
Il consorzio sta già revisionando le linee guida per l’invio delle domande di autorizzazione per includere anche il Regno Unito. Tali linee guida saranno disponibili dal 1 gennaio 2021.

Fonte:

The ACSS Consortium welcomes the U.K. as its newest member

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MHRA: arrivano le linee guida per il post-brexit

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

Il 1 settembre 2020 MHRA ha pubblicato diverse linee guida che spiegano come devono essere regolati i prodotti medicinali, gli API, i dispositivi medici o i clinical trial a partire dal 1 gennaio 2021.

L’MHRA fungerà da Autorità regolatoria autonoma per il Regno Unito per i medicinali e i dispositivi medici. Questo permetterà di prendere decisioni indipendenti dall’UE, sia a livello nazionale che internazionale.

Le linee guida di interesse GMP pubblicate sul sito MHRA sono le seguenti:

  • 2 documenti sui clinical trials che contengono informazioni sulla registrazione dei clinical trial e su come gestire le modifiche ad una sperimentazione clinica.
  • 1 documento sui dispositivi medici che descrive cosa fare per mettere un dispositivo medico sui mercati di UK, Irlanda del nord e UE.
  • 12 documenti sulle licenze che mostrano come funzionerà l’approvazione dei farmaci e dei prodotti biologici dal 1 gennaio 2021.
  • 6 documenti sull’import/export per i medicinali, gli API e gli IMPs.
    Nei documenti sono inclusi anche una lista dei Paesi autorizzati per importazione e una linea guida per l’importazione di prodotti certificati dalle QP dell’Area Economica Europea sotto la supervisione di una Persona Responsabile (RPi)
  • 2 documenti generali sui sistemi informatici che trattano la registrazione per la presentazione dei documenti di autorizzazione all’immissione in commercio a MHRA.

Fonte:

MHRA: Post transition period information; Guidance for industry and organisations to follow from 1 January 2021