L’Annex 1 “Manufacture of Sterile Medicinal Products” contenuto nelle GMP Europee e pubblicato nel 2022 nella sua versione finale, illustra i requisiti di produzione per i farmaci sterili fabbricati e importati nell’UE.
Nella produzione farmaceutica, è fondamentale gestire la presenza di particelle sia vitali che non vitali. I criteri per sorvegliare l’ambiente rimangono principalmente invariati rispetto alla versione draft dell’Annex 1. Le modifiche apportate nella versione finale del documento riguardano principalmente il rilievo dell’importanza del controllo strategico, ottenuta tramite un maggiore allineamento con altre regolamentazioni esistenti. Inoltre, sono stati potenziati gli elementi come la strategia di controllo della contaminazione (CCS), la guida allargata sulla classificazione, la sorveglianza delle aree sterili e la definizione di rischio di qualità (QRM). Questi aspetti continuano a rappresentare i pilastri principali per stabilire processi, operazioni e limiti relativi al monitoraggio microbiologico.
Particle Measuring Systems (PMS) ha recentemente ospitato un webinar sul nuovo Annex 1 2022 Revision. Di seguito alcune risposte alle domande fornite dall’esperto del settore Mark Hallworth in merito al monitoraggio ambientale e alle conte particellari.
1. C’è bisogno di un campionamento in continuo di particelle non vitali (NVP) nelle aree di grado C/D? (ad esempio, dove avviene la produzione, o collegate a stanze/cappe di grado B)
Non vi è alcun requisito specifico del regolamento che indichi di inserire un dispositivo di controllo in continuo in queste aree, sebbene abbiamo esempi in cui sono stati installati. Queste aree sono normalmente monitorate da operatori che si spostano da un luogo all’altro utilizzando una strumentazione portatile. Il campionamento portatile, sebbene utilizzi il personale interno all’azienda, ha comunque un costo legato al tempo/uomo impiegato per svolgere l’attività di campionamento.
Molte di queste aree, invece, possono essere coperte da 1 o 2 sensori fissi, consentendo agli operatori di concentrare i propri sforzi nello svolgimento di altre operazioni.
2. È necessario disporre di un sistema di monitoraggio in continuo per le particelle nelle aree di Grado A se possiamo giustificare nel CCS/QRM che non è necessario un sistema in continuo?
Se ci sono prove sufficienti, supportate da una valutazione del rischio, che dimostrano che i parametri che possono influenzare negativamente la qualità del prodotto finito non sono influenzati, allora potrebbe non essere necessario un monitoraggio continuo. Tuttavia, alcune volte, gli ispettori potrebbero richiedere una quantità significativa di prove per essere convinti di questa situazione, congiuntamente a un piano di qualità che possa difendere questa posizione. La ragione di fondo risiede interamente nella strategia di controllo della contaminazione (CCS). Implementare l’approccio Quality by Design (QbD) in un processo con molte variabili può comunque essere un compito difficile da dimostrare.
3. Sulla base del nuovo Annex 1, è ora necessario eseguire la (ri)classificazione In-Operation con il conteggio delle particelle per il grado D?
La classificazione annuale dovrebbe essere eseguita per tutte le aree. Questa attività annuale consente uno studio di base dei locali indipendentemente dal rischio e assicura essenzialmente che la stanza soddisfi i suoi criteri di progettazione. I test vengono eseguiti in più posizioni all’interno dell’area non limitandosi solo a quelle selezionate e definite in fase di valutazione del rischio. Se ci sono particolari attività note che contaminano potenzialmente l’aria, queste possono essere incluse come parte della classificazione. Dovrebbero, tuttavia, far parte della valutazione del rischio e si dovrebbe definire quando deve essere eseguito il monitoraggio.
4. Possiamo approfondire il tema sulle tecnologie BFS indicate nell’Annex 1 per quanto concerne le particelle e la qualità microbica dell’aria?
L’Annex 1 menziona due tipi principali di apparecchiature Blow-Fill-Seal (BFS): quelle con un meccanismo a navetta e quelle che utilizzano un meccanismo rotante. In entrambi i casi, si intende che il riempimento primario sia eseguito in un ambiente di Grado A e la macchina stessa sia collocata almeno in un locale di Grado C.
Il “plenum” associato ai meccanismi della navetta deve essere monitorato continuamente per i livelli di contaminazione microbica e particellare definiti nella CCS del sito. Sebbene si tratti idealmente di un monitoraggio continuo, questa frequenza può essere modificata se giustificata da dati e prove scientifiche. Gli impianti sono sostanzialmente liberi da interventi da parte dell’operatore (a meno che non si verifichi un evento catastrofico) ed è necessario accedere al “plenum” per eseguire il monitoraggio. Molti sistemi di questo tipo utilizzano porte per il campionamento e per il monitoraggio di routine, e queste porte possono essere adottate per un uso più continuativo.
I meccanismi di tipo rotativo sono leggermente diversi: non c’è il “plenum”, e l’aria del “parison” è altresì l’aria della guaina. È molto comune monitorare continuamente l’ambiente in questa stanza per dimostrare che le condizioni si mantengano uniformi nel tempo. Inoltre, è comune definire livelli di allerta più rigorosi per essere in grado di reagire prima che si verifichino eventi straordinari. L’aria di processo deve essere monitorata.
5. Qual è l’applicabilità dell’Annex 1 ai fabbricanti di dispositivi medici?
Gli standard GMP sia per i dispositivi medici che per i prodotti sterilizzati terminalmente rappresentano ancora un’area grigia non chiaramente normata, per cui si cerca di utilizzare gli standard pertinenti, con l’obiettivo di dimostrare il controllo della contaminazione delle camere bianche.
Per i dispositivi medici, il tasso di sterilizzazione terminale garantisce che un numero noto di microbi di superficie venga ridotto a un livello accettabile e che, se fabbricati in uno spazio pulito e controllato, la pulizia aggiuntiva richiesta sia ridotta. Man mano che gli standard cambiano, anche gli utenti secondari dello standard dovranno spostare i propri obiettivi. I limiti e l’interpretazione della guida sono molto simili a quelli delle revisioni rilasciate in precedenza. L’unica sfida aggiuntiva potrebbe essere la mappatura del carico microbiologico nelle camere bianche, per rafforzare il CCS, anche se rivedere il controllo della contaminazione non è mai una cattiva pratica da eseguire.
6. Le calze devono essere cambiate quando si entra nel nucleo asettico?
Citando l’Annex 1, il capitolo 7.14 recita “[…] Gli indumenti da esterno, compresi i calzini (diversi dalla biancheria intima personale), non devono essere portati negli spogliatoi che conducono direttamente alle aree di grado B e C [….]”. Dunque, gli abiti “da strada” non dovrebbero entrare nel nucleo asettico, nè durante la vestizione nel grado A/B. Significa forse che i calzini, come i camici, richiederanno servizi di lavanderia? Questo non è stato ancora chiarito.
7. Durante il riempimento asettico, dovremmo prelevare un campione dai guanti RABS dopo ogni intervento?
Non è buona norma, perché il guanto rimane all’interno del RABS. Al termine del riempimento, invece, il test dei guanti deve essere eseguito come parte del normale test delle superfici critiche.
8. Cosa si intende per “efficienza di recupero” nella sezione 9.29 dell’Annex 1?
Questo argomento è aperto a diverse interpretazioni. Quando pensiamo al recupero microbiologico dobbiamo capire la differenza tra le tecniche: tampone floccato vs tampone filato, piastra vs tampone, membrane RMM vs piastra e transito dei campioni nella strumentazione RMM. Indipendentemente dalla tecnica scelta, dovrebbe essere individuata la tecnica più adatta per l’applicazione e, conseguentemente, rivista l’efficienza di recupero dei microrganismi rispetto ai metodi tradizionali o alternativi. È necessario determinare se il metodo scelto offre il risultato più adatto per il processo.
9. L’Annex 1 fa riferimento alla norma ISO 14644 che afferma che il test di recupero non è raccomandato per le aree classificate ISO 8 e 9? Ciò sarebbe leggermente in contraddizione con il requisito dell’Annex 1?
Il test di recupero dimostra che il tasso di ricambio dell’aria è sufficiente per diluire le particelle fino a una soglia accettabile. Queste particelle, se applicate a uno standard industriale come la classificazione ISO, si applicano a una vasta gamma di settori.
Per la produzione asettica, la garanzia che le stanze siano in grado di funzionare secondo i criteri di progettazione richiesti garantisce che la contaminazione non venga portata oltre il confine della stanza per compromettere spazi più puliti. Nell’Annex 1 si fa specifico riferimento allo standard ISO 14644 come riferimento per migliorare i requisiti in base alle esigenze specifiche del settore.
10. Le piastre di sedimentazione sono necessarie per le aree di grado B/C/D? C’era una warning letter da parte della FDA riguardo alla mancata inclusione della piastra di sedimentazione nel programma di Environmental Monitoring (EM).
Secondo la guida della FDA sulla produzione asettica, l’uso di piastre di sedimentazione per il monitoraggio è facoltativo per il monitoraggio di routine. L’osservazione nella Warning Letter potrebbe essere stata che, come parte dell’intero programma EM, non sono stati presi in considerazione i dati della piastra di sedimentazione. I dati della piastra di sedimentazione sono diversi dai dati del monitoraggio attivo dell’aria; durante il campionamento con piastra di sedimentazione non vi è alcun impatto durante la raccolta del campione e, pertanto, gli organismi delicati potrebbero non sopravvivere al campionamento attivo ma potrebbero sopravvivere al campionamento passivo. Potrebbe non essere necessario eseguire dei test giornalieri, ma dovrebbe essere previsto nel programma per dimostrare che tutte le variabili sono state considerate, anche solo per dimostrare l’esclusione dal programma EM.
Articolo a cura della Dr.ssa Cristina Da Valle
GxP Compliance Expert Adeodata srl
