Svizzera: la situazione dei dispositivi medici dopo l’implementazione del MDR

Le conseguenze di essere uno Stato extra-UE

Finora i dispositivi medici potevano muoversi liberamente tra la Svizzera e i mercati Europei. Tuttavia dalla data di implementazione del nuovo Regolamento UE il 26 maggio 2021, questo non è più possibile.
La Svizzera è diventata a tutti gli effetti un Paese terzo e i produttori svizzeri saranno trattati come ogni altro produttore extra-UE. Dunque i produttori non svizzeri dovranno nominare Rappresentanti Autorizzati Svizzeri e importatori con sede in Svizzera.
Questo cambiamento riguarda tutti i dispositivi medici, inclusi i legacy device che si affidano alla MDD per mantenere la validità della certificazione più a lungo.

Dopo anni di movimenti di merci senza attriti tra questi mercati, questo sviluppo potrebbe sorprendere. Eppure il problema si pone già da tempo.

Per comprendere appieno il nuovo quadro, sono necessarie alcune informazioni: la Svizzera è un Paese europeo, ma non fa parte dell’Unione Europea (UE). Fa parte dell’Associazione Europea di Libero Scambio (EFTA), insieme ai tre Paesi che compongono lo Spazio Economico Europeo (EEA). Laddove la EEA segue automaticamente tutta la legislazione UE sui prodotti, l’EFTA non è vincolata a tale requisito. Il commercio con la Svizzera è inoltre stabilito da più accordi di mutuo riconoscimento.

Esiste un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) tra la Svizzera e l’UE per AIMDD e MDD. Questo MRA termina nel momento in cui le Direttive non sono più applicabili. Ad oggi esiste un accordo di mutuo riconoscimento che copre l’MDR pronto per essere firmato. Tuttavia, il nuovo accordo è strettamente collegato ad un altro accordo di portata più ampia, l’Institutional Framework Agreement (“InstA”) che è stato bocciato in uno dei referendum svizzeri e quindi non permette all’accordo di mutuo riconoscimento di entrare in vigore.

In breve, senza la piena adesione all’EEA o all’UE, l’InstA diventa necessario; senza un sostegno sufficiente da parte degli elettori svizzeri, non può entrare in vigore l’InstA; senza InstA non c’è accordo di mutuo riconoscimento tra Svizzera e UE; senza mutuo riconoscimento, la Svizzera è un Paese terzo a tutti gli effetti.

Le prospettive Europee

Per i produttori svizzeri che si affidano a un AR svizzero o a un importatore, il significato dello status della nazione come Paese terzo è chiaro. Questi produttori devono assicurarsi di nominare un AR e/o un importatore con sede nell’UE in linea con l’articolo 11 e l’articolo 13 dell’MDR.
Sebbene il ruolo della Svizzera nell’EFTA non sia cambiato e la circolazione degli scambi rimanga relativamente priva di attriti, è importante assicurarsi che gli operatori economici rispettino i requisiti dell’MDR.
Ciò è ovviamente necessario per la conformità legale, ma la mancata compliance può avere effetti anche sulla copertura assicurativa di responsabilità.

Le prospettive Svizzere

Senza l’accordo di riconoscimento delle Direttive, i dispositivi immessi sul mercato UE non possono più circolare liberamente sul mercato svizzero. Devono essere formalmente immessi sul mercato in Svizzera, nel rispetto della legge. Nel 2020 la Svizzera ha introdotto la nuova legge sui dispositivi medici, l’Ordinanza sui dispositivi medici o MedDO, modificata nel maggio 2021.

La MedDO introduce i requisiti del MDR in Svizzera, ma copre esclusivamente la Svizzera. Parallelamente all’MDR, richiede ai produttori non svizzeri di conferire mandato a un AR (cfr. articolo 51) e di far immettere sul mercato i propri dispositivi da un importatore svizzero (cfr. articolo 53). La modifica all’articolo 51 consente al produttore e all’AR svizzero di concordare chi dovrà inviare copia del documento tecnico in caso di richiesta da parte di Swissmedic.

I produttori svizzeri (o i loro AR e importatori) devono registrarsi presso Swissmedic entro tre mesi dall’immissione sul mercato di un dispositivo (cfr. articolo 55). L’articolo 104 bis prevede un tempo supplementare per designare l’AR in caso di produttori con sede in UE o EEA, o che si affidano a un AR con sede in UE o EEA:

  • Classe III, dispositivi impiantabili in classe llb e impiantabili attivi, l’AR deve essere nominato entro il 31 dicembre 2021.
  • Dispositivi non impiantabili in classe llb e dispositivi in classe IIa, l’AR deve essere designato entro il 31 marzo 2022.
  • Per i dispositivi in classe I c’è tempo fino al 31 luglio 2022.

Questa deroga non si applica agli importatori.

Sebbene non sia esplicitamente menzionato, sembra che i produttori di dispositivi medici possano continuare a fare affidamento sulla marcatura CE e non è stato annunciato alcun marchio di approvazione univoco per la Svizzera. Inoltre pare che si potrà fare affidamento sui certificati di conformità emessi dagli Organismi Notificati UE ancora per qualche tempo.

Esiste anche un Organismo Notificato svizzero, Schweizerische Vereinigung für Qualitäts- und Managementsysteme (SQS) – NB 1250. La Commissione Europea ha proposto che per i dispositivi medici con certificati emessi da questo Organismo, possano essere utilizzati gli stessi periodi di grazia attualmente utilizzati per i dispositivi medici coperti da Organismi UE. Tale accordo permetterebbe ai dispositivi di rimanere sul mercato UE intanto che il produttore cerca un altro Organismo Notificato per la certificazione.

Cosa devono fare gli operatori economici

I produttori, i distributori con sede in UE che ricevono dispositivi medici da un produttore o importatore svizzero, gli AR o gli importatori con sede in Svizzera devono valutare questa nuova situazione e intraprendere azioni appropriate. Come accennato, esiste un periodo di grazia per i dispositivi immessi sul mercato svizzero da produttori che si affidano a un AR con sede in UE. La tabella seguente riassume le fasi più rilevanti per gli operatori economici.

SedeSvizzeraUE / EEAResto del mondo
ProduttoriRegistrazione entro 3 mesi. Usare AR e importatori per l’UE.Usare AR e importatore per il mercato svizzero. Si applicano periodi di grazia per la registrazione.Usare AR e importatore per i mercati UE e svizzero. Se si sta già utilizzando EU AR, si applicano i periodi di grazia per la registrazione.
Authorized Representative (AR)Registrazione entro 3 mesi. Il servizio AR è limitato alla Svizzera.Al termine dei periodi di grazia, il servizio AR non coprirà più la Svizzera.N/A
ImportatoriRegistrazione entro 3 mesi. Questo solo per immettere dispositivi sul mercato svizzero per conto di un produttore non svizzero.Il servizio di importazione non copre la Svizzera. Non c’è periodo di grazia.N/A
DistributoriSe i dispositivi sono forniti da un produttore, importatore o distributore non svizzero, il distributore svizzero può essere considerato l’importatore svizzero.Se i dispositivi sono forniti da un produttore, importatore o distributore svizzero, il distributore UE può essere considerato l’importatore UE.N/A

Fonte:

Placing medical devices on the Swiss market after the EU MDR Date of Application

Brexit: cosa prevede l’accordo UE-UK

Dopo lunghi negoziati, l’UE e la Gran Bretagna sono finalmente giunte ad un accordo il 24 dicembre scorso. Entro la fine dell’anno, tutti gli stati membri hanno dato il loro consenso all’accordo post Brexit e alla sua provvisoria applicazione. Affinchè l’accordo entri ufficialmente in vigore, è infatti necessaria l’approvazione del Parlamento Europeo.

Cosa prevede l’accordo?

In primis, il documento riguarda la partnership economica e gli accordi commerciali.
Prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine pertinenti.
Inoltre, si occupa di temi come servizi, qualifiche professionali, questioni ambientali ed energetiche, trasporto merci nonché normative in materia di sicurezza sociale o ricerca e sviluppo.
Qui è disponibile un riassunto dell’accordo.

Solo alcuni dei regolamenti si riferiscono direttamente ai medicinali.
Esiste un allegato dedicato (TBT-2: Medicinal Products), ma si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro – ma nulla che possa cambiare la situazione comunicata dalla Commissione UE già lo scorso anno.

L’accordo non è un Mutual Recognition Agreement (MRA) come molti speravano. Non sono coperti né il riconoscimento reciproco dei test sui lotti né la certificazione dei lotti e il rilascio dei medicinali.
Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una persona qualificata (QP) con sede nell’UE in accordo alle GMP.

Non è stato inoltre concordato un possibile riconoscimento reciproco delle decisioni di autorizzazione all’immissione in commercio, né un periodo di transizione.

Il documento dice che, in circostanze specifiche, un’Autorità può decidere di non accettare un documento GMP ufficiale fornito dall’Autorità della controparte per gli impianti produttivi situati nel territoro dell’Autorità emittente.
Le Autorità si scambiano così tutte le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, ogni Autorità ha il diritto di condurre la propria ispezione al sito produttivo certificato come conforme dall’altra Parte.

L’allegato afferma inoltre che dopo la Brexit, l’UE e il Regno Unito “si sforzano di consultarsi a vicenda” nello sviluppo, nell’adozione e nell’attuazione di orientamenti scientifici o tecnici concordati a livello internazionale.
Lo scopo è prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP.
In caso di modifiche pianificate alle disposizioni legislative, regolamentari e amministrative, il contraente deve essere informato almeno 60 giorni “prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle Buone Pratiche di Fabbricazione“.


Fonti

The EU-UK Trade and Cooperation Agreement

ANNEX TBT-2: MEDICINAL PRODUCTS

MHRA: New guidance and information for industry from the MHRA

NIBSC: Guidance for manufacturers of biological medicines – independent batch release in the United Kingdom

Mutual Recognition Agreement: meno ispezioni FDA in UE

Da luglio 2019 è in vigore il Mutual Recognition Agreement tra UE ed FDA. Uno degli obiettivi era il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP e la conseguente riduzione delle ispezioni.

Ma il numero di ispezioni FDA in Europa sta davvero diminuendo?
L’Annual Report 2019 dell’Office of Pharmaceutical Quality FDA afferma che l’Agenzia ha ridotto del 25% le ispezioni di routine in Europa grazie alla fiducia negli audit report dei partner derivata dall’agreement.

Si tratta di un primo passo verso la riduzione delle ispezioni FDA in UE.
Sul sito del MRA, a maggio 2020 FDA ha scritto:

FDA will continue to perform some inspections in EU countries with capable inspectorates, such as product manufacturing assessment inspections to support marketing approval decisions. However, FDA expects to perform fewer routine surveillance inspections in EU countries with a capable inspectorate.”

Dunque le ispezioni FDA non si fermeranno ma l’obiettivo di una riduzione rimane. Sarà interessante vedere i numeri nel report 2020 che uscirà il prossimo anno.

Novità GMP: le più rilevanti

Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.

Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.

Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.

Detailed Guidelines on GMP for IMPs

Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.

Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.

Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:

  1. la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
  2. il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.

Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.

EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)

Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione.
Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:

  • Ispezione visiva
  • LD50 per la determinazione del PDE
  • Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
  • Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti

Data integrity and compliance with drug cGMP, Q&A

Il documento Data Integrity and Compliance With Drug, Questions and Answers chiarisce il ruolo del data integrity nelle cGMP e sottolinea i concetti di:

  • meta dato
  • sistema
  • credenziali condivise
  • review dell’audit trail
  • dato e record GMP

Guideline on the sterilisation of the medicinal product,
active substance, excipient and primary container (01/10/2019)

Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.

Sono descritti:

  • Steam Sterilization
  • Dry heat sterilization
  • Ionization radiation sterilization
  • Gas sterilization
  • Sterilizing filtration
  • Aseptic processing

La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.

Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)

Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.

“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”

Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.

Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Safety features for medicinal products for human use Q&A – version 17 (09/03/2020)

Il documento elenca domande e risposte relative alle safety features, ovvero i due elementi da posizionare sul packaging del prodotto:

  • identificativo univoco
  • anti-tempering device

Abbiamo trattato l’argomento in questo post

Le novità sugli EU GMP Annex

Annex 1

Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.

La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.

L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.

Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.

EU GMP Annex 1

Ne abbiamo parlato qui:

Annex 2

L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.

Annex 13

Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.

Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.

Perchè così tardi?

Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea.
Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.

Annex 21

Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.

Fornisce informazioni su:

  • trasferimento fisico da Paese terzo verso l’UE
  • certificazione della QP
  • requisiti per attrezzature e impianti
  • documentazione
  • requisiti GMP per produttori e esportatori
  • qualifica e audit
  • test di importazione
  • regolamentazione contrattuale

Puoi approfondire l’argomento nel nostro post

E in Italia?

Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.

Questi documenti più rilevanti:

  • Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria

L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.

Di notevole importanza lo spostamento al 1 ottobre 2020 della deadline per completare lo step 1 di valutazione del rischio nitrosammine.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Situazione Brexit

In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020.
Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE.
Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.

L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.

Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.

Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito.
Ecco il dettaglio:

Brexit: c’è bisogno di un Mutual Recognition Agreement

Tre associazioni industriali Europee (EFPIA, Medicines for Europe e AESGP) hanno pubblicato una richiesta per un Mutual Recognition Agreement sulle GMP tra UE e UK a seguito della Brexit.
Le associazioni affermano che l’UE e il Regno Unito devono avere la più stretta relazione possibile per quanto riguarda i medicinali, e rendere prioritaria la salute dei cittadini e la fornitura continua di farmaci.

Il documento propone un approccio pragmatico e spera in un’apertura per il bene della salute pubblica e per la sicurezza dei pazienti.
Un Free Trade Agreement avrebbe benefici evidenti per tutte le parti coinvolte. Si auspica quindi ad un accordo che preveda:

  • allineamento regolatorio e cooperazione sui prodotti medicinali ad uso umano
  • condivisione di dati
  • protezione della proprietà intellettuale
  • facilitazione della personalizzazione
  • regole di origine (il modo in cui le autorità doganali classificano la provenienza di un’esportazione nel commercio internazionale).

Il documento chiede inoltre che l’UE e il Regno Unito istituiscano un gruppo di lavoro su prodotti farmaceutici e dispositivi medici come accaduto per l’accordo di libero scambio UE-Corea del Sud.

Considerato l’attuale allineamento degli standard normativi, i negoziati UE-UK rappresentano un’opportunità unica per continuare questo allineamento e per proteggere processi e procedure semplificati nell’interesse dei pazienti.

Il Mutual Recognition Agreement

Le associazioni chiedono quindi un’azione immediata, ovvero un Mutual Recognition Agreement sulle GMP che preveda:

  • assenza di test sul lotto importato da parte dei produttori e dei laboratori di controllo
  • riconoscimento delle ispezioni GMP tra UE e UK
  • cooperazione tra i regolatori per concentrarsi sui siti ad altro rischio nella pianificazione delle ispezioni (Paesi Terzi inclusi).

Considerato che sia il Regno Unito che l’UE partecipano alle PIC/S e che attualmente il quadro giuridico è lo stesso, dovrebbe trattarsi di un MRA completo comprendente le ispezioni UE nello Spazio Economico Europeo, le ispezioni MHRA dei siti del Regno Unito, le ispezioni condotte da ispettori europei e britannici al di fuori del Regno Unito e del SEE.

L’accordo dovrebbe seguire l’esempio degli altri MRA tra l’UE e Paesi quali la Svizzera, il Canada, il Giappone, gli USA, la Nuova Zelanda, l’Australia e Israele.


Fonte

Call for a Mutual Recognition Agreement on Good Manufacturing Practice (GMP) in the Context of Ambitious and Comprehensive EU-UK Future Relationship Negotiations