Già nel primo trimestre di quest’anno, tre associazioni industriali (EFPIA, Medicines for Europe e AESGP) hanno pubblicato un documento che sottolineava l’importanza di un accordo di mutuo riconoscimento tra Europa e UK.
In questo documento, le associazioni hanno caldeggiato una stretta relazione tra UE e UK, in particolare nel settore farmaceutico. La loro richiesta era che si raggiungesse un accordo di libero scambio il prima possibile e che seguisse un Mutual Recognition Agreement (MRA).
Altre associazioni farmaceutiche (EUCOPE European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs, EuropaBio and Vaccines Europe) hanno aderito a questa richiesta e hanno inviato una lettera direttente al Presidente della Commisione Europea Ursula von der Leyen, ai Presidenti di Consiglio e Parlamento, al Commissario del Commercio Phil Hogan e a Michel Barnier, Capo della Task Force per le relazioni con l’UK.
Nella lettera, gli autori si mostrano preoccupati per gli scarsi progressi nella negoziazione e chiedono che la priorità sia posta sulla salute e sull’accesso alle cure. Nel caso in cui i negoziati non andassero a buon fine si metterebbe a rischio l’intera supply chain farmaceutica con un possibile ritardo nell’accesso ai farmaci per i pazienti in Europa e nel Regno Unito. A lungo termine, sarebbe la competitività dell’Europa nei confronti di USA, Giappone e Cina a risentirne.
Da luglio 2019 è in vigore il Mutual Recognition Agreement tra UE ed FDA. Uno degli obiettivi era il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP e la conseguente riduzione delle ispezioni.
Ma il numero di ispezioni FDA in Europa sta davvero diminuendo? L’Annual Report 2019 dell’Office of Pharmaceutical Quality FDA afferma che l’Agenzia ha ridotto del 25% le ispezioni di routine in Europa grazie alla fiducia negli audit report dei partner derivata dall’agreement.
Si tratta di un primo passo verso la riduzione delle ispezioni FDA in UE. Sul sito del MRA, a maggio 2020 FDA ha scritto:
“FDA will continue to perform some inspections in EU countries with capable inspectorates, such as product manufacturing assessment inspections to support marketing approval decisions. However, FDA expects to perform fewer routine surveillance inspections in EU countries with a capable inspectorate.”
Dunque le ispezioni FDA non si fermeranno ma l’obiettivo di una riduzione rimane. Sarà interessante vedere i numeri nel report 2020 che uscirà il prossimo anno.
Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.
Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.
Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.
Detailed Guidelines on GMP for IMPs
Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.
Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.
Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:
la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.
Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.
EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)
Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione. Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:
Ispezione visiva
LD50 per la determinazione del PDE
Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti
Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (01/10/2019)
Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.
Sono descritti:
Steam Sterilization
Dry heat sterilization
Ionization radiation sterilization
Gas sterilization
Sterilizing filtration
Aseptic processing
La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.
Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.
Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)
Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.
“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”
Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.
Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.
Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.
La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.
L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.
Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.
L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.
Annex 13
Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.
Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.
Perchè così tardi?
Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea. Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.
Annex 21
Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.
Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.
Questi documenti più rilevanti:
Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria
L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.
Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri (DPCM) n.9 dell’11/03/2020 (COVID-19)
Protocollo d’intesa tra le parti sociali, del 14/03/2020 per la regolamentazione delle misure di contrasto e il contenimento della diffusione del virus COVID-19 negli ambienti di lavoro.
In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020. Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE. Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.
L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.
Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.
Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito. Ecco il dettaglio:
Tre associazioni industriali Europee (EFPIA, Medicines for Europe e AESGP) hanno pubblicato una richiesta per un Mutual Recognition Agreement sulle GMP tra UE e UK a seguito della Brexit. Le associazioni affermano che l’UE e il Regno Unito devono avere la più stretta relazione possibile per quanto riguarda i medicinali, e rendere prioritaria la salute dei cittadini e la fornitura continua di farmaci.
Il documento propone un approccio pragmatico e spera in un’apertura per il bene della salute pubblica e per la sicurezza dei pazienti. Un Free Trade Agreement avrebbe benefici evidenti per tutte le parti coinvolte. Si auspica quindi ad un accordo che preveda:
allineamento regolatorio e cooperazione sui prodotti medicinali ad uso umano
condivisione di dati
protezione della proprietà intellettuale
facilitazione della personalizzazione
regole di origine (il modo in cui le autorità doganali classificano la provenienza di un’esportazione nel commercio internazionale).
Il documento chiede inoltre che l’UE e il Regno Unito istituiscano un gruppo di lavoro su prodotti farmaceutici e dispositivi medici come accaduto per l’accordo di libero scambio UE-Corea del Sud.
Considerato l’attuale allineamento degli standard normativi, i negoziati UE-UK rappresentano un’opportunità unica per continuare questo allineamento e per proteggere processi e procedure semplificati nell’interesse dei pazienti.
Il Mutual Recognition Agreement
Le associazioni chiedono quindi un’azione immediata, ovvero un Mutual Recognition Agreement sulle GMP che preveda:
assenza di test sul lotto importato da parte dei produttori e dei laboratori di controllo
riconoscimento delle ispezioni GMP tra UE e UK
cooperazione tra i regolatori per concentrarsi sui siti ad altro rischio nella pianificazione delle ispezioni (Paesi Terzi inclusi).
Considerato che sia il Regno Unito che l’UE partecipano alle PIC/S e che attualmente il quadro giuridico è lo stesso, dovrebbe trattarsi di un MRA completo comprendente le ispezioni UE nello Spazio Economico Europeo, le ispezioni MHRA dei siti del Regno Unito, le ispezioni condotte da ispettori europei e britannici al di fuori del Regno Unito e del SEE.
L’accordo dovrebbe seguire l’esempio degli altri MRA tra l’UE e Paesi quali la Svizzera, il Canada, il Giappone, gli USA, la Nuova Zelanda, l’Australia e Israele.
