Nitrosammine: FDA respinge la proroga per i risk assessment

La Guidance for Industry dell’FDA “Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs” del Settembre 2020 (aggiornata a febbraio 2021) regola la gestione delle impurezze da nitrosammine in prodotti farmaceutici destinati all’uso su esseri umani.
La scadenza originaria per la consegna del risk assessment di medicinali autorizzati già presenti sul mercato, ovvero 6 mesi dalla pubblicazione di queste Linee Guida (quindi il 1° Marzo 2021) era stata inizialmente estesa di 4 settimane (al 31 Marzo 2021) in seguito a pressioni provenienti dalle imprese del settore.

In un incontro del 4 Maggio 2021 (memorandum emesso il 19 Luglio 2021) tra l’FDA e i rappresentanti delle associazioni delle imprese (Association for Accessible Medicines, MAA; Consumer Healthcare Products Association, CHPA; and Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA), il focus della discussione era stato un ulteriore rinvio di questa scadenza. I rappresentanti di settore avevano menzionato il maggior tempo richiesto per portare a termine i risk assessments entro la scadenza. Avevano inoltre indicato come ciò avrebbe, tra le altre cose, impegnato risorse necessarie allo sviluppo di medicinali relativi a terapie per il Covid 19.
Ciò che chiedevano era una proroga della scadenza per la consegna dei risk assessments al 1° Settembre 2021. In particolar modo, avevano sostenuto questa richiesta con i seguenti argomenti:

Differenze tra i requisiti normativi per le nitrosammine

  • Il requisito che un prodotto sia testato per le nitrosammine e che venga presentata un’analisi di rischio non è armonizzato a livello globale. Per esempio, questo requisito esiste verso i prodotti da banco per uso orale negli USA, ma non in Europa o in Canada.
  • Tutto ciò richiede una quantità di tempo e risorse tale da rallentare la produzione di farmaci generici low-cost per il mercato statunitense – mercato che da solo rappresenta il 90% dei farmaci soggetti a prescrizione – fino ad arrivare, nel peggiore dei casi, al formarsi di rallentamenti o di carenze nelle forniture.
  • I ritardi nell’ottenere informazioni sulle sostanze ausiliarie (solventi, catalizzatori etc.) da parte dei produttori e dei fornitori di API, materie prime ed eccipienti, rende virtualmente impossibile rispettare questa scadenza. Lo stesso vale per il lungo e talvolta complicato processo di testing di una così vasta quantità di sostanze.

Divergenze scientifiche

  • I metodi analitici pubblicati dall’FDA e dalla USP per la determinazione delle impurezze da nitrosammine non sono sempre applicabili. In molti casi, infatti, le interazioni tra l’analita e la matrice possono falsificare i risultati.
  • Esistono studi per determinare e applicare i purge factor nell’ottica di una strategia di controllo e considerati stato dell’arte. Il loro utilizzo consentirebbe di risparmiare moltissimo tempo. Tuttavia, non esiste alcuna regolamentazione né alcuna indicazione da parte di FDA a riguardo.
  • Il limite di 96ng/giorno è fissato per tutti i farmaci: una decisione insolitamente severa verso quelli pensati per un uso di breve o medio periodo. L’approccio less-than-lifetime della Linea Guida ICH M7(R1) sarebbe appropriato a questo scopo (in modo particolare i rappresentanti delle industrie di settore trovavano preoccupante che l’FDA deviasse da principi di quality risk managemenent generalmente accettati e supportati da evidenza scientifica all’interno di diversi documenti di policy).
  • Nelle proprie indicazioni, l’FDA non fornisce alcuna motivazione scientifica per i valori AI indicati nel documento. Manca inoltre una menzione o una raccomandazione di studi per determinare scientificamente valori AI specifici per ciascuna famiglia di nitrosammine.
  • Non sono indicate caratteristiche specifiche per ogni prodotto relative ai valori AI, come invece raccomandato dalla Linea Guida ICH S9 “Non-clinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals“. L’indicazione dell’FDA non ne contiene alcun riferimento e non esiste nemmeno alcun documento di policy corrispondente su questo tema.

Gli argomenti dei rappresentanti del settore non hanno convinto l’FDA, la quale ha rifiutato la proroga della scadenza con questa motivazione:

In passato, è già accaduto che l’FDA facesse concessioni ai produttori che avevano rilevato nitrosammine nei loro prodotti al di sopra dei valori AI. Questa flessibilità da parte dell’FDA ha permesso la vendita ininterrotta di nuovi lotti in modo da ridurre il rischio di una carenza di risorse. Si continuerà a condurre una valutazione rischi-benefici caso per caso per ogni prodotto farmaceutico, in stretta collaborazione con i produttori.


Fonte

Memorandum of Meeting with AAM CHPA and PhRMA

Aggiornato il Q&A Document sulle impurezze da nitrosammine

Alla fine di giugno è stato nuovamente aggiornato il Q&A document di EMA sulle impurezze da nitrosammine. L’aggiornamento riguarda le domande 3 e 10 del documento.

Domanda 3

[…] i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali sintetizzati chimicamente e biologici sono tenuti a riferire alle loro autorità competenti. Quando e come devono essere presentate queste relazioni?

Gli aggiornamenti nella risposta a questa domanda si riferiscono ai test di conferma e all’invio dei risultati di tali test e alle relative scadenze.

Test di conferma (Step 2)

Questo test deve essere eseguito se viene identificato un potenziale rischio di contaminazione da nitrosammine durante la valutazione del rischio (Fase 1). Da notare:

  • I test di conferma devono essere eseguiti indipendentemente dallo stato della commercializzazione.
  • Questo requisito si applica anche se i produttori indicati nei documenti di registrazione non stanno attualmente producendo attivamente.
  • Se un lotto di prodotto finito non è disponibile dai produttori inattivi per il test di conferma, deve essere presentato un impegno scritto che quando il prodotto sarà disponibile e/o prima della sua commercializzazione, verrà eseguito il test.
  • I risultati dei test di conferma (Fase 2) e le eventuali variazioni (Fase 3) devono essere presentati e approvati prima che il prodotto sia commercializzato e prima che il produttore riprenda la produzione.

Invio dei risultati

I risultati dei test di conferma devono essere presentati alle Autorità regolatorie entro le seguenti date:

  • 26 settembre 2022 per i medicinali contenenti API di sintesi chimica.
  • 1 luglio 2023 per i medicinali biologici

Le Autorità devono essere informate indipendentemente dal contenuto delle impurezze di nitrosammine rilevate, utilizzando i modelli di segnalazione appropriati.
Se vengono rilevate nitrosammine, il rischio per il paziente deve essere valutato utilizzando come base le linee guida ICH Q10.

Se le nitrosammine non vengono rilevate in diversi prodotti, è possibile fare una sola segnalazione.
La segnalazione multipla, costituita da tutti i dosaggi e le forme di dosaggio, è possibile anche per i prodotti in cui sono state riscontrate nitrosammine, ma solo se la documentazione di questi prodotti è completamente identica. In caso contrario, è necessario un invio separato per ogni prodotto.

Se i livelli di nitrosammine superano i limiti specificati nell’ICH Q10, la documentazione deve includere le seguenti informazioni:

  • risultati dei test in ng e ppm
  • rapporto di indagine provvisorio costituito da un’indicazione della causa principale della contaminazione, un piano di mitigazione del rischio e una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Domanda 10

Quali sono i limiti per le nitrosammine nei medicinali?”

Nel nuovo aggiornamento è stata inclusa all’elenco delle nitrosammine la N-nitrosomorfolina (NMOR), il cui limite è stato fissato a 127 ng/giorno.


Fonte

Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article
5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products, 29 June 2021

promemoria

Le principali novità GMP 2020/2021

Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.

Certificazioni da remoto

La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.

Interessante è il documento Q&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.

Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.

Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.

Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.

Assessments a distanza

Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.

The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites

Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE

Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.

La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.

Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.

Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.

Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.

È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.

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Brexit

Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.

Aspettative dell’Europa

La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom3.

Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo.
Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.

Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK

In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.

Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).

Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.

L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.

Guida per il Regno Unito

L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.

Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.

L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.

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Importazione: finalmente pubblicato l’Annex 21

Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.

Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.

La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.

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Sterili: bozza dell’Annex 1 ancora in discussione

La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.

La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.

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GMP consolidate per i titolari AIC

All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.

Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.

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Coronavirus: flessibilità nel sistema GMP/GDP

Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.

Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:

  • Manutenzione, riqualifica, riconvalida, ricalibrazione
  • Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
  • Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
  • Corsi di formazione regolari
  • Test di stabilità

Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:

  • Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
  • Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
  • Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
  • La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
  • Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.

Prodotti medicinali veterinari

La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.

Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment

A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.

Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.

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Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.

WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico

Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.

Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.

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Cosa ci aspetta

La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.

Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.

Note:
1 Notice to Stakeholders: Questions and answers on regulatory Expectations for medicinal products
for human use during the COVID-19 pandemic (https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/human-use/docs/guidance_regulatory_covid19_en.pdf)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf
3https://ec.europa.eu/info/publications/getting-ready-changes-communication-readiness-end-transition-period-between-european-union-and-united-kingdom_de
4https://www.gov.uk/government/news/irelandnorthern-ireland-specialised-committee-05-november-2020
5https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-new-q-a-guide-on-brexit
6https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:52021XC0125(01)&from=EN
7https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/press-announcement/be-involved-in-annex-1-revision
8https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines-implementation-plan_en.pdf
10https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_22


Fonte:

GMP Update 2020/2021 – NEW

Swissmedic armonizza i requisiti sulle nitrosammine

Il 16 Aprile 2021 Swissmedic ha annunciato che sta cercando di armonizzare la propria legislazione con il Regolamento Europeo sulla gestione delle impurezze da nitrosammine.

I documenti dell’EMA su cui Swissmedic si sta basando sono:

Esistono comunque delle eccezioni:

  • Per i medicinali contenenti sostanze attive biologiche o biotecnologiche, Swissmedic aspetta di ottenere evidenza che esistano fattori di rischio legati agli eccipienti o alle condizioni di produzione.
     
  • In Svizzera, Swissmedic non richiede documentazione dello Step 1 “Valutazione del rischio” qualora non vi siano rischi identificati. In Europa, i documenti devono essere inviati dopo questo Step indipendentemente dal risultato ottenuto. Questa eccezione si applica anche ai medicinali che sono già stati autorizzati.
     
  • Per il momento, in caso di preparati di metformina, i regolamenti precedenti rimangono in vigore a causa dei motivi irrisolti della contaminazione da NDMA.  

Finora, Swissmedic ha chiesto di utilizzare un metodo con un limite di quantificazione (LOQ – Limit of Quantification) di 30ppb. Questo requisito non si applica più.


Fonte:

Swissmedic: Potential nitrosamine contamination

EMA: definiti limiti e deadline per le nitrosammine

In un final assessment report, EMA ha pubblicato importanti informazioni per i titolari AIC di antagonisti dei recettori di angiotensiona II (sartani) riguardanti i limiti per la contaminazione da nitrosammine e le deadline per le misure di mitigazione dei rischi.

Background

  • Dopo aver trovato impurezze da nitrosammine in lotti di valsartan di un produttore di API cinese nel 2018, la Commissione Europea ha richiesto alle aziende di valutare l’impatto di queste impurezze sul bilancio rischio-beneficio dei prodotti contenenti valsartan e di conseguenza rivedere i processi produttivi per evitare la presenza di queste impurezze.
  • Nel luglio 2020, il CHMP ha pubblicato un report che contiene raccomandazioni complete per i medicinali con API da sintesi chimica e prodotti biologici.

Raccomandazioni per la preparazione di sartani

In base al primo assessment report di CHMP, il 2 aprile 2019 la Commissione UE ha pubblicato decisioni legalmente vincolanti in merito ai limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA nei principi attivi dei preparati candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.
Il final assessment report per questi preparati raccomanda ora che questi limiti siano applicati ai prodotti medicinali finiti (invece che agli API). I titolari AIC dovrebbero tenere conto di quanto segue:

  • Il processo produttivo degli API deve essere analizzato per valutare il rischio di formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato in modo da ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
  • Il processo produttivo di un prodotto finito deve essere analizzato per valutare il rischio della formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato per ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 26 settembre 2022.
  • Per tutte le impurezze nitrosamminiche deve essere stabilita una control strategy per gli API utilizzati nella produzione di prodotto finito. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.

Limiti

Per i prodotti finiti devono essere fissati come limiti 96 ng/die per NDMA e 26.5 ng/die per NDEA.
I limiti specifici devono essere calcolati come segue: limite giornaliero di nitrosammina diviso la dose massima giornaliera del preparato.

Questi limiti devono essere inclusi nella specifica del prodotto finito.
L’inclusione dei valori limite nella specifica può non essere fatta solo se si può dimostrare che il contenuto di nitrosammine è permanentemente inferiore al 10% del valore limite definito e la causa principale della presenza dell’impurezza è nota e ben compresa.
Per i test ridotti (skip test), il contenuto di nitrosammina deve essere permanentemente inferiore al 30% del valore limite definito.

Laddove siano presenti diverse tipologie di nitrosammine, il rischio cumulativo rappresentato dalle nitrosammine in una persona che assume il medicinale per tutta la vita dovrebbe essere inferiore a 1 su 100.000 per il rischio di cancro.
La deadline per definire i requisiti è il 30 giugno 2021.

Questi limiti, che ora si applicano ai prodotti finiti, sono basati su modelli di calcolo e specifiche presenti nella linea guida ICH M7(R1)


Fonti

Nitrosamine impurities in human medicinal products 

ICH guideline M7(R1).

4 Novità sulla gestione delle impurezze da nitrosammine

Nelle scorse settimane è tornato alla ribalta il tema scottante delle nitrosammine. Ecco le novità:

  • EMA ha aggiornato le raccomandazioni per la gestione delle nitrosammine.
  • Cinque monografie di farmacopea sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani sono state aggiornate e implementate.
  • EDQM ha espresso il suo parere sull’adeguamento della strategia di controllo delle impurezze nei CEP a seguito dell’aggiornamento delle monografie di farmacopea.
  • FDA ha aggiornato la linea guida sulle nitrosammine ed esteso la finestra utile per presentare il risk assessment.

Raccomandazioni EMA per la gestione delle nitrosammine

EMA ha pubblicato un piano di implementazione per la prevenzione delle impurezze nitrosamminiche sulla base dei risultati della review CHMP.
L’European Medicines Regulatory Network (EMRN) ha quindi presentato un approccio di attuazione armonizzato.
Nel processo è stato anche rivisto il documento Q&A che vede aggiornate le domande 3,4,5 e 8 e i seguenti template:


Aggiornate e implementate cinque monografie sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani

L’EDQM ha annunciato la revisione di cinque monografie sui sartani e la loro implementazione a partire dal 1 aprile 2021.
I sartani coinvolti sono:

  • Valsartan (2423) 
  • Losartan potassium (2232) 
  • Irbesartan 
  • Candesartan cilexetil (2573) 
  • Olmesartan medoxomil (2600) 

Le monografie sono coerenti con le ultime raccomandazioni normative emesse dal CHMP il 13 novembre 2020. Pertanto, non sono stati pubblicati per la consultazione pubblica. Inoltre, le monografie sono state implementate in un rapido processo di revisione per allineare al meglio la data di entrata in vigore con le decisioni normative.

Sono state riviste anche altre due monografie.

  • Substances for pharmaceutical use (2034)   
  • Pharmaceutical preparations (2619)  

Ora contengono raccomandazioni per i produttori sulla gestione e la valutazione delle impurezze nitrosamminiche nei principi attivi e nei medicinali per uso umano.
Le monografie saranno pubblicate sul numero 33.2 di Pharmeuropa (Aprile-Giugno 2021).


CEP: adeguare la strategia di controllo delle impurezze

Per i titolari di una certificazione di idoneità (CEP), l’aggiornamento delle monografie sopra descritto potrebbe comportare un adeguamento delle strategie di controllo per le impurezze nitrosamminiche.
EDQM afferma che, date le modifiche in queste monografie, si presume che i CEP di riferimento attualmente in vigore siano già conformi e quindi rimangano validi.
Pertanto, non è necessario dimostrare nuovamente la conformità. I titolari di CEP non saranno pertanto contattati dal Dipartimento di Certificazione, come di consueto.

Qualora i titolari di CEP desiderino comunque apportare modifiche alla loro strategia di controllo, sono tenuti a presentare una richiesta di “revisione minore” in accordo alla linea guida EDQM Guideline on requirements for revision/renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia monographs.

La conformità ai requisiti di ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk deve essere chiaramente dimostrata.


FDA: revisione della linea guida sulle nitrosammine ed estensione della finestra temporale per il risk assessment

FDA ha recentemente annunciato una revisione della linea guida sulle nitrosammine pubblicata a settembre 2020. La revisione estende la finestra temporale per la presentazione del risk assessment delle nitrosammine negli API e nei prodotti finiti da 6 a 7 mesi.
La linea guida raccomanda ai produttori di seguire un processo a 3 step per identificare, prevenire e mitigare le impurezze nitrosamminiche nei prodotti farmaceutici.

Il primo step è la valutazione del rischio. Se un API o un prodotto sono considerati a rischio, il produttore deve passare al secondo step: condurre dei test per confermare la presenza di impurezze.

Per assicurare la sicurezza della fornitura sul mercato americano, la prima versione della linea guida raccomandava ai produttori di concludere il primo step entro 6 mesi dalla pubblicazione del documento.
Con l’aggiornamento, FDA ha esteso la finestra temporale fino al 31 marzo 2021.
I produttori non dovranno inviare i risk assessment ad FDA ma dovranno mostrarli in caso di richiesta dell’Agenzia.


Fonti:

CHMP: Assessment report – Procedure under Article 5(3) of Regulation EC (No) 726/2004 Nitrosamine impurities in human medicinal products

HMA: European Medicines Regulatory Network approach for the implementation of the CHMP Opinion pursuant to Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines

EMA: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products

Council of Europe: European Pharmacopoeia: Rapid implementation of the revised sartan monographs on 1 April 2021

EDQM: Control of N-nitrosamine impurities in sartans: revision and rapid implementation of five Ph. Eur. monographs

EDQM: Revision of CEPs referring to one of the “sartan” monographs following their rapid implementation

FDA: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs – Guidance for Industry

EMA: richiesto il test della rifampicina per le nitrosammine

A seguito dell’identificazione di impurezze di 1-nitroso-4-methyl-piperazine (MeNP) in alcuni lotti di rifampicina qualche settimana fa, l’EMA ha richiesto ai produttori di testare i farmaci per escludere la presenza di questa impurezza prima del rilascio sul mercato.

La rifampicina è un medicinale utilizzato nel trattamento della tubercolosi, delle infezioni del sangue e della lebbra.

I test richiesti sono da considerarsi una misura precauzionale a tutela dalla salute pubblica. L’EMA raccomanda ai pazienti in cura di continuare con i trattamenti prescritti poichè i pericoli derivati dalla sospensione della cura sono maggiori dei rischi di una possibile contaminazione.

Ancora una volta sarà necessaria la collaborazione tra Autorità, produttori e laboratori.
Le Autorità monitoreranno gli esiti dell’indagine e forniranno ulteriori aggiornamenti, se sarà necessario.


Fonte:

EMA: Nitrosamine impurities – Rifampicin medicines 

EMA: i limiti API delle nitrosammine applicati anche al prodotto finito

In un comunicato di novembre, EMA ha annunciato che il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) ha allineato le raccomandazioni per limitare le impurezze nitrosamminiche nei sartani con quanto stabilito per altre classi di medicinali.

Le nitrosammine sono classificate come probabili cancerogene per l’uomo. Nella stragrande maggioranza dei medicinali a base di sartani, queste impurità non sono state trovate o erano presenti a livelli molto bassi.

Il cambiamento principale riguarda i limiti che prima si applicavano agli API ma che ora si applicheranno anche al prodotto finito. Questi limiti, basati su standard internazionali (ICH M7(R1)) dovrebbero assicurare che il rischio di cancro causato dalle nitrosammine presenti nei sartani sia inferiore a 1/100.000 per una persona che prende il farmaco per tutta la vita.

In linea con le precedenti raccomandazioni, le aziende sono chiamate a introdurre appropriate strategie di controllo per prevenire o limitare la presenza di nitrosammine anche adattando e ottimizzando i processi produttivi.
Le aziende devono valutare il rischio della presenza di nitrosammine nei propri prodotti ed eseguire tutti i test necessari.


Fonte:

EMA: Alignment of recommendations for sartans with those for other medicines

ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

leachables

EMA: richiesti test per i farmaci contenenti metformina

Tutti i titolari AIC di farmaci contenenti metformina hanno ricevuto dall’EMA o dalle Autorità Nazionali competenti la richiesta di testare tali farmaci per verificare la presenza di nitrosammine prima del rilascio sul mercato. Come specificato sul sito di EMA, si tratta solo di una misura precauzionale.

Le investigazioni sono ancora in corso. Nel frattempo EMA raccomanda ai pazienti di continuare ad assumere i medicinali a base di metformina perchè il rischio di una sospensione della terapia sul trattamento del diabete è maggiore dei possibili effetti derivanti dall’assunzione di basse dosi di NDMA.

Negli USA, diversi produttori hanno volontariamente richiamato dal mercato i prodotti a base di metformina a luglio 2020.
L’ultimo recall è del 5 ottobre 2020.
FDA al momento raccomanda ai pazienti di non sospendere la propria terapia perchè i test condotti non hanno riscontrato presenza di nitrosammine nei prodotti a base di metformina più comunemente utilizzati.

Il 22 ottobre 2020, Swissmedic ha invece evidenziato tracce di nitrosammine (MeNP) in farmaci contenenti rifampicina.
In particolare in lotti di API e in prodotti finiti già sul mercato.
L’Agenzia ha fissato un limite temporaneo per questa sostanza e inviato i risultati dei test condotti a EDQM ed EMA.
Al momento sono in corsi ulteriori accertamenti.


Fonti:

EMA: Metformin-containing medicines

FDA: Recall of extended release (ER) metformin

Swissmedic: News

Estesa la deadline per il risk assessment delle nitrosammine

Arriva dall’EMA l’annuncio che la deadline per completare il risk assessment di tutti i prodotti farmaceutici a rischio di formazione di nitrosammine è stata estesa fino al 31 marzo 2021.

L’annuncio è stato fatto immediatamente dopo la data di scadenza originale dei termini, ovvero il 1 ottobre 2020.
In questo modo è stato dato più tempo alle aziende per rivedere i processi produttivi e portare a termine il risk assessment richiesto.

Il corrispettivo Q&A sarà presto aggiornato con la nuova data.


Fonte:

EMA: Nitrosamine website