Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.
Background
Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine. Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:
Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.
Novità
Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato. Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.
Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.
Domanda 5: Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?
In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)
Domanda 10: Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?
Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.
Domanda 14: Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?
Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.
Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi
Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.
La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.
Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?
Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine. Si affronteranno anche:
strategie per lo sviluppo dei processi
raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
uso di materiali riciclati
opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine
L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.
Quali sono le tempistiche?
Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.
La IPEC Federation (International Pharmaceutical Excipients Council) ha recentemente pubblicato un paper che riassume la sua posizione sul ruolo giocato dagli eccipienti durante le valutazioni di rischio da nitrosammine per i prodotti farmaceutici.
Il contesto: la contaminazione da nitrosammine
La contaminazione da nitrosammine «continua ad essere una fonte di preoccupazione su scala globale». Inoltre, i processi di produzione degli eccipienti sono considerati fattori di rischio per la formazione di nitrosammine. Pertanto, IPEC ha deciso di pubblicare un contributo sulla questione.
Focus del documento è considerare l’impatto (o potenziale impatto) che gli eccipienti – così come i nitriti e le ammine vulnerabili contenuti negli eccipienti – hanno sulla formazione di nitrosammine nei prodotti farmaceutici.
La posizione di IPEC – in generale
In generale, IPEC valuta come «molto basso» il rischio di rinvenire composti nitrosamminici negli eccipienti in sé e per sé. Tuttavia, riconosce che le tracce di nitriti presenti in molti eccipienti hanno la possibilità di originare nitrosammine. Tali composti infatti possono formarsi – a certe condizioni – nel prodotto finito farmaceutico. Il rischio associato ad essi necessita quindi di una valutazione appropriata.
In aggiunta a ciò, la Federazione rileva come i diversi produttori di eccipienti abbiano natura molto varia: da grosse multinazionali ad aziende più piccole specializzate nel settore farma. Gli eccipienti stessi, poi, hanno provenienza altrettanto varia. Alcuni sono estratti (da miniere o da fonti botaniche), altri sintetizzati dal produttore, altri ancora acquisiti da fornitori. Ciò fa sì che i produttori di eccipienti abbiano approcci molto diversi alla raccolta e alla comunicazione delle informazioni rilevanti alla valutazione dei rischi.
Per questi motivi, IPEC propone un «approccio proattivo» da parte dei produttori di eccipienti, nella forma di una dichiarazione ai clienti che contenga le informazioni rilevanti e faciliti la valutazione di rischio opportuna da parte del cliente.
La posizione di IPEC – in dettaglio
Il documento di IPEC distingue tra due fonti possibili di contaminazione da nitrosammine: i nitriti e le ammine vulnerabili.
Per quanto riguarda i nitriti, la Federazione riconosce che essi sono tipicamente rilevati negli eccipienti. Da un lato sono solitamente presenti entro le quantità stabilite dalla normativa, ma da un altro non è semplice rimuoverli del tutto. Conclude quindi come non sia nemmeno necessario stabilire dei limiti per la presenza di nitriti negli eccipienti, citando due motivi:
stabilire dei limiti per la presenza di nitriti non allevierebbe il rischio di formazione di nitrosammine;
la quantità di nitriti contenuta in un farmaco e proveniente dall’eccipiente usato non dipende solo dalla concentrazione di nitriti nell’eccipiente. Dipende infatti anche dalla quantità di eccipiente usato nella ricetta.
Allo stesso tempo, il documento raccomanda un accordo tra il produttore farmaceutico e il fornitore dell’eccipiente nel caso in cui una valutazione di rischio esaustiva condotta dal primo indichi anche l’eccipiente come fonte di rischio.
Considerazioni specifiche riguardano poi le ammine vulnerabili, ovvero ammine o amminoacidi soggetti alla formazione di nitrosammine in caso di contatto con agenti nitranti. In questo caso, IPEC considera generalmente «trascurabile» il rischio d’introdurre impurezze in un farmaco attraverso l’eccipiente. Gli eccipienti che contengono amminoacidi, in particolar modo, possono dare sì origine a nitrosammine, ma prive di proprietà cancerogene (stando quanto riportato in letteratura).
Informazioni sulle nitrosammine: le responsabilità dei fornitori di eccipienti
I produttori di eccipienti non hanno – come requisito regolatorio – l’obbligo di fornire valutazioni di rischio sulla presenza di nitrosammine nell’eccipiente all’Autorità. Solamente il TItolare AIC di un farmaco è tenuto a fornire una valutazione di rischio complessiva, relativa cioè alla presenza di nitrosammine nel prodotto finito.
Allo stesso tempo, una collaborazione tra cliente e fornitore è raccomandabile. Nello specifico, IPEC raccomanda ai fornitori di eccipienti di comunicare ai loro clienti se l’eccipiente contenga tipicamente certi livelli di nitriti o ammine vulnerabili.
Inoltre, sebbene i fornitori di eccipienti non abbiano vasti database sulla presenza di nitrosammine nei loro eccipienti (la presenza di queste sostanze ha iniziato ad essere monitorata regolarmente solo negli ultimi anni, dopo la pubblicazione dei report sulla loro pericolosità), possono comunque fornire ai loro clienti informazioni chiave riguardo all’eccipiente e, soprattutto, al suo processo produttivo.
Per questi motivi, IPEC ha pubblicato due template guida (americano ed europeo) per la comunicazione di informazioni rilevanti sul rischio da nitrosammine.
Della contaminazione da nitrosammine abbiamo parlato anche qui:
Il 10 Gennaio, CMDh ha aggiornato il Q&A sull’implementazione dell’esito del report del comitato CHMP di EMA in merito al rischio di contaminazione da nitrosammine nei sartani con anello tetrazolico.
Il contesto: la contaminazione da nitrosammine
I sartani (antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, usati nel trattamento dei pazienti ipertesi) contenenti un anello tetrazolico (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, valsartan) sono notoriamente soggetti a rischio di contaminazione da nitrosammine.
Di conseguenza, nel 2019 EMA attivò una procedura di deferimento ai sensi dell’Articolo 31 della Direttiva Europea 2001/83/EC, e ne pubblicò l’esito nel report «Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group». Il testo fornisce una valutazione del rischio rappresentato dalle nitrosammine rilevate e contiene un paragrafo – «§5. Condition(s) to the Marketing Authorizations)» – che stabilisce delle «condizioni» per i Titolari AIC di sostanze interessate dalla contaminazione da nitrosammine. In modo particolare:
Il titolare deve innanzitutto assicurarsi che i processi di produzione delle sostanze usate per i propri prodotti farmaceutici siano oggetto di review per il rischio potenziale di formazione di nitrosammine. Deve inoltre effettuare i necessari cambi a questi processi per minimizzare la contaminazione da nitrosammine.
Deve inoltre istituire una strategia di controllo dei lotti usati per la produzione dei propri farmaci
Il paragrafo introduce infine nuovi limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA
Il Q&A esplicativo
L’esito del provvedimento è stato integrato da un successivo Q&A esplicativo, pubblicato dal gruppo di lavoro CMDh (Co-ordination Group for Mutual recognition and Decentralized procedures – human), interno alle HMAs. Il Q&A si concentra su questioni relative all’implementazione dell’esito del report CHMP. In modo particolare, la Domanda 7 descrive le possibilità che i Titolari AIC hanno per soddisfare le «condizioni» indicate nel provvedimento. La risposta alla domanda 7 si articola in 4 punti:
i punti A e B riguardano il soddisfacimento del vincolo di risk assessment in riferimento – rispettivamente – alle sostanze di lavorazione e ai prodotti finiti;
il punto C è relativo alla strategia di controllo;
il punto D affronta il cambio di specifiche del prodotto finito.
Gli aggiornamenti al Q&A
Il punto B è stata modificata distinguendo a seconda dell’esito dei test per la presenza di nitrosammine nel prodotto finito:
se i test non hanno rilevato presenza di nitrosammine oppure hanno rilevato livelli inferiori al 10% dell’AI (acceptable intake), il Titolare deve fornire l’esito del risk assessment usando una variazione di tipo IA C.I.11.a;
se i test hanno rilevato presenza di nitrosammine con livelli superiori al 10% dell’AI, il Titolare deve sottoporre una richiesta di una o più variazioni per implementare change ai processi di produzione. La condizione può definirsi soddisfatta in seguito all’approvazione di queste nuove variazioni.
L’aggiornamento del punto D consente invece ai Titolari di richiedere l’esclusione dalle nuove specifiche indicate. A tal scopo, il Titolare è tenuto a consegnare dati a sostegno della propria richiesta utilizzando una variazione di tipo IB C.I.11.z. Questa possibilità tuttavia è ristretta per le sole nitrosammine interessate dal punto D (cioè NDMA e NDEA). I dati relativi ad altre nitrosammine vanno presentati con variazioni separate.
USP ha di recente aggiunto un nuovo capitolo sulle impurezze da nitrosammine, il <1469>, alla farmacopea statunitense. Con questa aggiunta, USP intende aiutare sia l’Autorità sia i produttori farmaceutici a valutare la presenza di impurezze da nitrosammine e implementare strategie di controllo e procedimenti analitici appropriati. Il capitolo si allinea con le attuali linee guida FDA.
La presenza di nitrosammine fu notata per la prima volta nel 2018 all’interno di alcuni ARBs (bloccanti dei recettori dell’angiotensina II). Da allora sia le Autorità sia gli stessi produttori hanno intrapreso grandi sforzi per eliminare il più possibile la loro presenza all’interno dei prodotti farmaceutici.
In particolar modo, già nell’Aprile 2020 USP aveva annunciato la propria decisione di pubblicare un capitolo in proposito, e dopo le necessarie fasi di raccolta input e di commento, il testo ha finalmente visto la luce il 2 Dicembre 2021.
Breve panoramica del nuovo capitolo: <1469> Nitrosamine impurities
Rispetto al Prospect (la struttura del testo annunciata all’inizio della fase di stesura), il nuovo capitolo possiede una fisionomia più corposa articolata in nove paragrafi:
Introduzione: precisa come mai le nitrosammine rappresentino un pericolo tangibile ed elenca le principali fonti di nitrosammine
Impurezze da nitrosammine: contiene una lista dettagliata delle nitrosammine rilevanti per l’industria farmaceutica, incluse le caratteristiche chimiche di ciascuna
Fonti di nitrosammine: spiega come si formino le nitrosammine e come possano finire per trovarsi all’interno dei farmaci. Indica anche il fattore di rischio associato (tramite osservazione o valutazione) a ciascuna di queste fonti
Valutazione di rischio da nitrosammine – Sviluppo di una strategia di controllo: fornisce raccomandazioni sulla valutazione di rischio da nitrosammine e su una strategia per eliminarle – o almeno ridurne la presenza a livelli accettabili
Limiti delle nitrosammine: dettaglia l’approccio usato per determinare i livelli accettabili di assunzione delle nitrosammine e il criterio usato per calcolare la concentrazione delle nitrosammine basandosi sul massimo dosaggio quotidiano del farmaco
Testing per le nitrosammine: precisa la possibilità di far seguire dei test esplorativi per la presenza di nitrosammine alle valutazioni di rischio
Caratteristiche della performance dei test per le nitrosammine: costituisce una guidance per i processi di verifica, le procedure di laboratorio e la convalida di procedure alternative
Procedure analitiche: descrive le quattro procedure convalidate o verificate nei laboratori USP
Informazioni aggiuntive: contiene riferimenti a procedure attualmente consultabili sui siti delle Autorità statunitense (FDA) ed Europea (EDQM).
Oltre a questa più recente pubblicazione, USP ha sviluppato altri standard di riferimento per varie impurezze da nitrosammine. Questi standard possono essere usati dai produttori per individuare la presenza di nitrosammine nei farmaci da loro prodotti. È possibile trovare ulteriori approfondimenti sul tema delle nitrosammine sul sito di USP.
La Guidance for Industry dell’FDA “Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs” del Settembre 2020 (aggiornata a febbraio 2021) regola la gestione delle impurezze da nitrosammine in prodotti farmaceutici destinati all’uso su esseri umani. La scadenza originaria per la consegna del risk assessment di medicinali autorizzati già presenti sul mercato, ovvero 6 mesi dalla pubblicazione di queste Linee Guida (quindi il 1° Marzo 2021) era stata inizialmente estesa di 4 settimane (al 31 Marzo 2021) in seguito a pressioni provenienti dalle imprese del settore.
In un incontro del 4 Maggio 2021 (memorandum emesso il 19 Luglio 2021) tra l’FDA e i rappresentanti delle associazioni delle imprese (Association for Accessible Medicines, MAA; Consumer Healthcare Products Association, CHPA; and Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA), il focus della discussione era stato un ulteriore rinvio di questa scadenza. I rappresentanti di settore avevano menzionato il maggior tempo richiesto per portare a termine i risk assessments entro la scadenza. Avevano inoltre indicato come ciò avrebbe, tra le altre cose, impegnato risorse necessarie allo sviluppo di medicinali relativi a terapie per il Covid 19. Ciò che chiedevano era una proroga della scadenza per la consegna dei risk assessments al 1° Settembre 2021. In particolar modo, avevano sostenuto questa richiesta con i seguenti argomenti:
Differenze tra i requisiti normativi per le nitrosammine
Il requisito che un prodotto sia testato per le nitrosammine e che venga presentata un’analisi di rischio non è armonizzato a livello globale. Per esempio, questo requisito esiste verso i prodotti da banco per uso orale negli USA, ma non in Europa o in Canada.
Tutto ciò richiede una quantità di tempo e risorse tale da rallentare la produzione di farmaci generici low-cost per il mercato statunitense – mercato che da solo rappresenta il 90% dei farmaci soggetti a prescrizione – fino ad arrivare, nel peggiore dei casi, al formarsi di rallentamenti o di carenze nelle forniture.
I ritardi nell’ottenere informazioni sulle sostanze ausiliarie (solventi, catalizzatori etc.) da parte dei produttori e dei fornitori di API, materie prime ed eccipienti, rende virtualmente impossibile rispettare questa scadenza. Lo stesso vale per il lungo e talvolta complicato processo di testing di una così vasta quantità di sostanze.
Divergenze scientifiche
I metodi analitici pubblicati dall’FDA e dalla USP per la determinazione delle impurezze da nitrosammine non sono sempre applicabili. In molti casi, infatti, le interazioni tra l’analita e la matrice possono falsificare i risultati.
Esistono studi per determinare e applicare i purge factornell’ottica di una strategia di controllo e considerati stato dell’arte. Il loro utilizzo consentirebbe di risparmiare moltissimo tempo. Tuttavia, non esiste alcuna regolamentazione né alcuna indicazione da parte di FDA a riguardo.
Il limite di 96ng/giorno è fissato per tutti i farmaci: una decisione insolitamente severa verso quelli pensati per un uso di breve o medio periodo. L’approccio less-than-lifetime della Linea Guida ICH M7(R1) sarebbe appropriato a questo scopo (in modo particolare i rappresentanti delle industrie di settore trovavano preoccupante che l’FDA deviasse da principi di quality risk managemenent generalmente accettati e supportati da evidenza scientifica all’interno di diversi documenti di policy).
Nelle proprie indicazioni, l’FDA non fornisce alcuna motivazione scientifica per i valori AI indicati nel documento. Manca inoltre una menzione o una raccomandazione di studi per determinare scientificamente valori AI specifici per ciascuna famiglia di nitrosammine.
Non sono indicate caratteristiche specifiche per ogni prodotto relative ai valori AI, come invece raccomandato dalla Linea Guida ICH S9 “Non-clinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals“. L’indicazione dell’FDA non ne contiene alcun riferimento e non esiste nemmeno alcun documento di policy corrispondente su questo tema.
Gli argomenti dei rappresentanti del settore non hanno convinto l’FDA, la quale ha rifiutato la proroga della scadenza con questa motivazione:
In passato, è già accaduto che l’FDA facesse concessioni ai produttori che avevano rilevato nitrosammine nei loro prodotti al di sopra dei valori AI. Questa flessibilità da parte dell’FDA ha permesso la vendita ininterrotta di nuovi lotti in modo da ridurre il rischio di una carenza di risorse. Si continuerà a condurre una valutazione rischi-benefici caso per caso per ogni prodotto farmaceutico, in stretta collaborazione con i produttori.
Alla fine di giugno è stato nuovamente aggiornato il Q&A document di EMA sulle impurezze da nitrosammine. L’aggiornamento riguarda le domande 3 e 10 del documento.
Domanda 3
[…] i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali sintetizzati chimicamente e biologici sono tenuti a riferire alle loro autorità competenti. Quando e come devono essere presentate queste relazioni?
Gli aggiornamenti nella risposta a questa domanda si riferiscono ai test di conferma e all’invio dei risultati di tali test e alle relative scadenze.
Test di conferma (Step 2)
Questo test deve essere eseguito se viene identificato un potenziale rischio di contaminazione da nitrosammine durante la valutazione del rischio (Fase 1). Da notare:
I test di conferma devono essere eseguiti indipendentemente dallo stato della commercializzazione.
Questo requisito si applica anche se i produttori indicati nei documenti di registrazione non stanno attualmente producendo attivamente.
Se un lotto di prodotto finito non è disponibile dai produttori inattivi per il test di conferma, deve essere presentato un impegno scritto che quando il prodotto sarà disponibile e/o prima della sua commercializzazione, verrà eseguito il test.
I risultati dei test di conferma (Fase 2) e le eventuali variazioni (Fase 3) devono essere presentati e approvati prima che il prodotto sia commercializzato e prima che il produttore riprenda la produzione.
Invio dei risultati
I risultati dei test di conferma devono essere presentati alle Autorità regolatorie entro le seguenti date:
26 settembre 2022 per i medicinali contenenti API di sintesi chimica.
1 luglio 2023 per i medicinali biologici
Le Autorità devono essere informate indipendentemente dal contenuto delle impurezze di nitrosammine rilevate, utilizzando i modelli di segnalazione appropriati. Se vengono rilevate nitrosammine, il rischio per il paziente deve essere valutato utilizzando come base le linee guida ICH Q10.
Se le nitrosammine non vengono rilevate in diversi prodotti, è possibile fare una sola segnalazione. La segnalazione multipla, costituita da tutti i dosaggi e le forme di dosaggio, è possibile anche per i prodotti in cui sono state riscontrate nitrosammine, ma solo se la documentazione di questi prodotti è completamente identica. In caso contrario, è necessario un invio separato per ogni prodotto.
Se i livelli di nitrosammine superano i limiti specificati nell’ICH Q10, la documentazione deve includere le seguenti informazioni:
risultati dei test in ng e ppm
rapporto di indagine provvisorio costituito da un’indicazione della causa principale della contaminazione, un piano di mitigazione del rischio e una valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Domanda 10
“Quali sono i limiti per le nitrosammine nei medicinali?”
Nel nuovo aggiornamento è stata inclusa all’elenco delle nitrosammine la N-nitrosomorfolina (NMOR), il cui limite è stato fissato a 127 ng/giorno.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
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WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
Il 16 Aprile 2021 Swissmedic ha annunciato che sta cercando di armonizzare la propria legislazione con il Regolamento Europeo sulla gestione delle impurezze da nitrosammine.
I documenti dell’EMA su cui Swissmedic si sta basando sono:
Per i medicinali contenenti sostanze attive biologiche o biotecnologiche, Swissmedic aspetta di ottenere evidenza che esistano fattori di rischio legati agli eccipienti o alle condizioni di produzione.
In Svizzera, Swissmedic non richiede documentazione dello Step 1 “Valutazione del rischio” qualora non vi siano rischi identificati. In Europa, i documenti devono essere inviati dopo questo Step indipendentemente dal risultato ottenuto. Questa eccezione si applica anche ai medicinali che sono già stati autorizzati.
Per il momento, in caso di preparati di metformina, i regolamenti precedenti rimangono in vigore a causa dei motivi irrisolti della contaminazione da NDMA.
Finora, Swissmedic ha chiesto di utilizzare un metodo con un limite di quantificazione (LOQ – Limit of Quantification) di 30ppb. Questo requisito non si applica più.
In un final assessment report, EMA ha pubblicato importanti informazioni per i titolari AIC di antagonisti dei recettori di angiotensiona II (sartani) riguardanti i limiti per la contaminazione da nitrosammine e le deadline per le misure di mitigazione dei rischi.
Background
Dopo aver trovato impurezze da nitrosammine in lotti di valsartan di un produttore di API cinese nel 2018, la Commissione Europea ha richiesto alle aziende di valutare l’impatto di queste impurezze sul bilancio rischio-beneficio dei prodotti contenenti valsartan e di conseguenza rivedere i processi produttivi per evitare la presenza di queste impurezze.
Nel luglio 2020, il CHMP ha pubblicato un report che contiene raccomandazioni complete per i medicinali con API da sintesi chimica e prodotti biologici.
Raccomandazioni per la preparazione di sartani
In base al primo assessment report di CHMP, il 2 aprile 2019 la Commissione UE ha pubblicato decisioni legalmente vincolanti in merito ai limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA nei principi attivi dei preparati candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan. Il final assessment report per questi preparati raccomanda ora che questi limiti siano applicati ai prodotti medicinali finiti (invece che agli API). I titolari AIC dovrebbero tenere conto di quanto segue:
Il processo produttivo degli API deve essere analizzato per valutare il rischio di formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato in modo da ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“. La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
Il processo produttivo di un prodotto finito deve essere analizzato per valutare il rischio della formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato per ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“. La deadline per il risk assessment è il 26 settembre 2022.
Per tutte le impurezze nitrosamminiche deve essere stabilita una control strategy per gli API utilizzati nella produzione di prodotto finito. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“. La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
Limiti
Per i prodotti finiti devono essere fissati come limiti 96 ng/die per NDMA e 26.5 ng/die per NDEA. I limiti specifici devono essere calcolati come segue: limite giornaliero di nitrosammina diviso la dose massima giornaliera del preparato.
Questi limiti devono essere inclusi nella specifica del prodotto finito. L’inclusione dei valori limite nella specifica può non essere fatta solo se si può dimostrare che il contenuto di nitrosammine è permanentemente inferiore al 10% del valore limite definito e la causa principale della presenza dell’impurezza è nota e ben compresa. Per i test ridotti (skip test), il contenuto di nitrosammina deve essere permanentemente inferiore al 30% del valore limite definito.
Laddove siano presenti diverse tipologie di nitrosammine, il rischio cumulativo rappresentato dalle nitrosammine in una persona che assume il medicinale per tutta la vita dovrebbe essere inferiore a 1 su 100.000 per il rischio di cancro. La deadline per definire i requisiti è il 30 giugno 2021.
Questi limiti, che ora si applicano ai prodotti finiti, sono basati su modelli di calcolo e specifiche presenti nella linea guida ICH M7(R1)
Nelle scorse settimane è tornato alla ribalta il tema scottante delle nitrosammine. Ecco le novità:
EMA ha aggiornato le raccomandazioni per la gestione delle nitrosammine.
Cinque monografie di farmacopea sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani sono state aggiornate e implementate.
EDQM ha espresso il suo parere sull’adeguamento della strategia di controllo delle impurezze nei CEP a seguito dell’aggiornamento delle monografie di farmacopea.
FDA ha aggiornato la linea guida sulle nitrosammine ed esteso la finestra utile per presentare il risk assessment.
Raccomandazioni EMA per la gestione delle nitrosammine
EMA ha pubblicato un piano di implementazione per la prevenzione delle impurezze nitrosamminiche sulla base dei risultati della review CHMP. L’European Medicines Regulatory Network (EMRN) ha quindi presentato un approccio di attuazione armonizzato. Nel processo è stato anche rivisto il documento Q&A che vede aggiornate le domande 3,4,5 e 8 e i seguenti template:
Aggiornate e implementate cinque monografie sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani
L’EDQM ha annunciato la revisione di cinque monografie sui sartani e la loro implementazione a partire dal 1 aprile 2021. I sartani coinvolti sono:
Valsartan (2423)
Losartan potassium (2232)
Irbesartan
Candesartan cilexetil (2573)
Olmesartan medoxomil (2600)
Le monografie sono coerenti con le ultime raccomandazioni normative emesse dal CHMP il 13 novembre 2020. Pertanto, non sono stati pubblicati per la consultazione pubblica. Inoltre, le monografie sono state implementate in un rapido processo di revisione per allineare al meglio la data di entrata in vigore con le decisioni normative.
Sono state riviste anche altre due monografie.
Substances for pharmaceutical use (2034)
Pharmaceutical preparations (2619)
Ora contengono raccomandazioni per i produttori sulla gestione e la valutazione delle impurezze nitrosamminiche nei principi attivi e nei medicinali per uso umano. Le monografie saranno pubblicate sul numero 33.2 di Pharmeuropa (Aprile-Giugno 2021).
CEP: adeguare la strategia di controllo delle impurezze
Per i titolari di una certificazione di idoneità (CEP), l’aggiornamento delle monografie sopra descritto potrebbe comportare un adeguamento delle strategie di controllo per le impurezze nitrosamminiche. EDQM afferma che, date le modifiche in queste monografie, si presume che i CEP di riferimento attualmente in vigore siano già conformi e quindi rimangano validi. Pertanto, non è necessario dimostrare nuovamente la conformità. I titolari di CEP non saranno pertanto contattati dal Dipartimento di Certificazione, come di consueto.
Qualora i titolari di CEP desiderino comunque apportare modifiche alla loro strategia di controllo, sono tenuti a presentare una richiesta di “revisione minore” in accordo alla linea guida EDQM Guideline on requirements for revision/renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia monographs.
La conformità ai requisiti di ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk deve essere chiaramente dimostrata.
FDA: revisione della linea guida sulle nitrosammine ed estensione della finestra temporale per il risk assessment
FDA ha recentemente annunciato una revisione della linea guida sulle nitrosammine pubblicata a settembre 2020. La revisione estende la finestra temporale per la presentazione del risk assessment delle nitrosammine negli API e nei prodotti finiti da 6 a 7 mesi. La linea guida raccomanda ai produttori di seguire un processo a 3 step per identificare, prevenire e mitigare le impurezze nitrosamminiche nei prodotti farmaceutici.
Il primo step è la valutazione del rischio. Se un API o un prodotto sono considerati a rischio, il produttore deve passare al secondo step: condurre dei test per confermare la presenza di impurezze.
Per assicurare la sicurezza della fornitura sul mercato americano, la prima versione della linea guida raccomandava ai produttori di concludere il primo step entro 6 mesi dalla pubblicazione del documento. Con l’aggiornamento, FDA ha esteso la finestra temporale fino al 31 marzo 2021. I produttori non dovranno inviare i risk assessment ad FDA ma dovranno mostrarli in caso di richiesta dell’Agenzia.
