Quality Agreement: contratti GMP con i fornitori

Allo scopo di ottimizzare le risorse, sempre più aziende farmaceutiche e chimico-farmaceutiche si orientano verso l’esternalizzazione completa o parziale delle attività ad impatto GMP.

La gestione corretta ed efficace dei contratti è divenuta dunque un’attività fondamentale che deve tener conto dei differenti aspetti normativi, legali, assicurativi, organizzativi, strategici e tecnologici.

Questo approfondimento è dedicato proprio ai Quality Agreement, i contratti che sono alla base dei rapporti con i terzisti e parte integrante del Sistema di Qualità delle aziende farmaceutiche e che, specificatamente, si riferiscono alla gestione del rapporto GMP tra contract Giver e Contract Acceptor.

La legislazione

L’articolo 50 del D.Lgs. 219/2006 consente ai titolari AIC di esternalizzare parte della propria produzione, previa autorizzazione da parte dell’Autorità, e assegna la responsabilità delle fasi produttive e di controllo alla QP dell’azienda committente e alla QP dell’azienda terzista.

Naturalmente questo tipo di accordi deve essere gestito da un contratto scritto, come previsto dalle EU GMP, che dettagli obblighi e responsabilità delle parti coinvolte.

Responsabilità contrattuali e accordo tra le parti

Nel settore farmaceutico i contratti possono essere sia di natura puramente commerciale sia di produzione conto terzi (accordi di lavorazione, full-service o misti).
Il contratto serve quindi a definire gli obblighi e i diritti delle parti (art. 1321 c.c.), a definire la legge applicabile, a derogare eventuali obblighi di legge e a scegliere la modalità di definizione delle controversie (art. 806 c.p.c.).
Il contratto viene ritenuto finalizzato quando chi ha fatto la proposta è a conoscenza dell’accettazione dell’altra parte (art.1326 c.c.).

Responsabilità delle aziende terziste è quella di fornire prodotti conformi alle GMP e di seguire gli standard imposti dalle norme di legge. Inoltre, devono garantire la funzionalità e la qualità del prodotto secondo contratto.

Il contratto

Come già anticipato, nel D.Lgs. 219/2006 è previsto che ogni operazione di produzione affidata contrattualmente a terzi, sia oggetto di un contratto scritto che definisca chiaramente le responsabilità delle parti e in particolare l’obbligo dell’appaltatore di rispettare le norme di buona fabbricazione.

Il subappalto è concesso solo previa autorizzazione scritta da parte del committente. Allo stesso modo, il contratto di subfornitura deve essere stipulato in forma scritta (art.2 Legge 192/1998).

Nel contratto devono essere specificati, tra gli altri:

  • i requisiti specifici del bene o del servizio richiesto anche con richiamo a norme tecniche (che devono essere allegate se non di uso comune)
  • i termini e le modalità di consegna
  • gli obblighi delle parti inerenti la lavorazione
  • i controlli presso il sito produttivo
  • il controllo su campione di prodotto
  • il divieto di subappalto previa autorizzazione
  • le conseguenze in caso di vizio del prodotto
  • la durata del contratto
  • il preavviso in caso di recesso

Inoltre è bene indicare nel contratto anche il termine entro cui eventuali contestazioni o reclami dovranno essere inviati per iscritto all’appaltatore.

Inadempimenti e ritardi

Se un fornitore non esegue la prestazione dovuta o non rispetta il contratto è tenuto a risarcire il danno, a meno che non dimostri che l’inadempimento non sia imputabile a lui (art. 1218 c.c.). Il risarcimento deve comprendere sia la perdita subita che il mancato guadagno (art. 1223 c.c.).

In caso di ritardo, il contratto può prevedere una penale a carico del fornitore.

Durata e rinnovo

Nel contratto con il fornitore va indicata la durata e precisato se, allo scadere del termine previsto, il contratto dovrà intendersi rinnovato (e per quale periodo) o, al contrario, risolto.

In taluni casi può risultare opportuno che la durata degli obblighi sia superiore alla durata del contratto cui si riferisce, al fine di tutelare il diritto alla proprietà esclusiva.

Focus: il capitolo 7 delle EU GMP Parte I

Il capitolo 7 delle EU GMP è interamente dedicato alle attività in outsourcing ed è armonizzato con l’ICH Q10. Il capitolo si applica a tutte le attività ad impatto GMP, compresa la distribuzione, la manutenzione e la convalida.
Proprio nell’ICH Q10 si afferma che l’azienda farmaceutica è responsabile di assicurare il controllo delle attività esternalizzate e la qualità dei materiali acquistati. Per farlo è necessario:

  • valutare l’idoneità e la competenza del fornitore
  • monitorarne le prestazioni
  • definire le responsabilità in un accordo scritto
  • monitorare i materiali in entrata per assicurarsi che provengano da una supply chain concordata.

Il committente

Secondo le GMP, il committente ha la responsabilità di verificare la competenza, l’adeguatezza e la conformità legale del fornitore e deve assicurarsi che vi siano in essere processi adeguati a controllare le attività esternalizzate.

Spetta al committente fornire alla parte interessata tutte le informazioni necessarie a portare a termine i compiti assegnati secondo il contratto, così come monitorarne la performance per implementare eventuali miglioramenti. Anche la review dei record relativi alle attività esternalizzate è in carico al committente, che deve inoltre assicurarsi che tutti i prodotti e i materiali che gli vengono consegnati siano stati prodotti in accordo alle GMP.

Il fornitore

Per poter svolgere al meglio le attività previste dai contratti, il fornitore deve avere strutture e impianti adeguati, deve avere esperienza e personale competente.
Come già anticipato, al fornitore è fatto divieto subappaltare le attività senza l’approvazione scritta del committente ed effettuare cambi non autorizzati.

Il fornitore, accettando il contratto, si rende disponibile ad essere oggetto di ispezione da parte dell’Autorità e del committente.
Pertanto, tutti i record relativi ai prodotti e alle attività oggetto del contratto devono essere resi disponibili.

Il contratto

Il contratto tra committente e fornitore deve specificare:

  • le rispettive responsabilità
  • gli aspetti tecnici
  • i processi di comunicazione
  • le norme applicabili

Nel contratto deve essere descritto chiaramente chi è il responsabile di ogni step delle attività esternalizzate.

NOTA: anche nelle GMP Parte II è presente un capitolo dedicato alle attività in outsourcing. I requisiti presenti nel capitolo 16 delle EU GMP Parte II sono analoghi a quanto previsto nel capitolo 7 delle EU GMP Parte I.

La struttura di un Quality Agreement (esempio)

*La tabella delle responsabilità è la parte più consultata del Quality Agreement. E’ essenziale perchè rende il contratto pratico e realmente utile alla consultazione.

Come scrivere un contratto

Il Quality Agreement deve essere redatto da un gruppo di persone competenti.
Le fasi per la stesura sono le seguenti:

  1. Analisi dell’audience e dei suoi bisogni
  2. Identificazione degli obiettivi del documento
  3. Raccolta materiale e definizione dei contenuti
  4. Scrittura in bozza
  5. Revisione e finalizzazione

Ricorda che un documento va sempre stilato per chi legge, per cui è importante definire gli obiettivi del documento e il grado di approfondimento, oltre a dargli una struttura chiara.
Se devi utilizzare delle abbreviazioni o delle sigle, definisci i termini al primo utilizzo mettendo le abbreviazioni tra parentesi.

Evita parole inutili, concetti senza valore aggiunto o ridondanti: chiarezza e semplicità sono le parole chiave di un documento tecnico ben scritto.

Utilizza schemi, diagrammi, tabelle ed immagini per rendere più chiari i concetti.


L’approccio sopra descritto può essere utilizzato anche per la preparazione di Quality Agreement con fornitori di materiali (es. MP/MC) e con fornitori di servizio di natura differente dal terzista di prodotto (es. laboratori di analisi, distributori, trasportatori, servizi esterni di qualifica equipment etc.) che effettuano per il committente attività ad impatto GMP, che necessitano quindi di essere definite per iscritto in un contratto.


Cosa possiamo fare per te?

Se vuoi approfondire il tema dei Quality Agreement, partecipa al webinar in programma il prossimo 20 aprile 2023.

Se invece desideri organizzare questo corso presso la tua azienda, contatta il nostro ufficio commerciale all’indirizzo sales@qualitysystems.it per ricevere un’offerta dedicata.

I nostri consulenti sono in grado di aiutarti nella stesura dei contratti di fornitura così come nella valutazione periodica dei fornitori.


Articolo a cura di:
Giulia Colombo, Senior Marketing Specialist di Adeodata
Marta Carboniero, GxP Compliance Expert di Adeodata

Safety Features: si può esternalizzarne l’applicazione?

La Commissione Europea ha pubblicato una nuova versione del “Questions & Answers regarding the implementation of the rule on safety features for medicinal products for human use“, arrivata già alla versione 18.

Alla nuova versione sono state aggiunte quattro nuove domande e risposte, e tre sono state revisionate. L’aggiunta più interessante riguarda l’applicazione delle safety features da parte di un contract manufacturer.

La domanda al punto §4.6 sull’esternalizzazione delle safety features è stata aggiunta anche in risposta alla richiesta da parte dei portatori di interesse come l’Associazione Europea delle QP.

Dunque è possibile dare in outsourcing l’applicazione delle safety features (§4.6)?
La risposta è si. Il prerequisito per esternalizzare ad un contract manufacturer l’applicazione delle safety features è la compliance al capitolo 7 delle EU GMP.
Il contract manufacturer deve avere l’autorizzazione alla produzione e deve essere incluso nell’autorizzazione all’immissione in commercio.
E’ anche importante che il contract manufacturer renda disponibile alla QP che certifica il prodotto finito una dichiarazione confermante la compliance all’Annex 16 delle EU GMP.

E’ invece possibile utilizzare imballaggi esterni con un identificatore univoco (UI) inserito da un fornitore di materiali di packaging. La revisione dalla domanda §4.4 chiarisce quanto segue:

  • I controlli sulla leggibilità e la correttezza delle informazioni nel codice data matrix devono essere svolti prima del rilascio per la vendita.
  • Quando si usa packaging prestampato, deve esserci un accordo scritto che delinei le responsabilità di ogni parte interessata.
  • Il fornitore del packaging deve essere auditato e qualificato.
  • Alla ricezione dei materiali di packaging prestampati, devono essere eseguiti i controlli sulla quantità e la qualità dell’Identificatore Univoco in linea con i principi GMP.

Inoltre è stata rivista la domanda §2.14: E’ possibile stampare separatamente la grafica dei contenitori di medicinali e aggiungere il data matrix nella fase di confezionamento finale, oppure esistono tecnologie di stampa digitale in cui tutta la grafica del packaging e l’UI possono essere stampate in un unico passaggio?
In questo caso il regolamento non specifica come devono essere applicate sull’imballaggio esterno le safety features. Il posizionamento deve essere sotto la supervisione delle Autorità competenti in conformità ai requisiti per l’etichettatura. Le specifiche delle tecnologie utilizzate per applicare l’UI dipenderanno dal singolo produttore che selezionerà il modello più appropriato adatto alle proprie esigenze. Secondo l’Annex 16 delle GMP, paragrafo 1.7.21, apporre l’UI al confezionamento di un medicinale è responsabilità della Persona Qualificata. Qualunque esternalizzazione di questa attività a terzi da parte del produttore del prodotto finito deve essere conforme ai principi descritti nel capitolo 7 delle GMP.


Fonti

Questions & Answers regarding the implementation of the rule on safety features for medicinal products for human use – LINK RIMOSSO

EU GMP Capitolo 7

EU GMP Annex 16

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Le responsabilità GMP del titolare AIC (parte 1)

Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e i titolari AIC (EMA/457570/2019).

Ne abbiamo parlato la scorsa settimana in questo articolo

Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.

Vediamo nel dettaglio le responsabilità dei titolari AIC.

Delega delle attività

Non vi sono disposizioni all’interno delle GMP riguardanti la delega di responsabilità da parte di un titolare AIC ad altre parti.
Tuttavia, compiti e attività possono essere delegati. Tale delega deve essere documentata e concordata tra le parti interessate attraverso un technical agreement.

Il capitolo 1 delle GMP richiede, in caso di produzione in outsourcing, un technical agreement tra titolare AIC e produttore che descriva le responsabilità di ciascuno (GMP, Parte I §1.1).

In termini generali, è responsabilità del titolare AIC garantire che la persona o l’azienda delegata possieda la competenza, le informazioni e le conoscenze richieste a svolgere con successo le attività esternalizzate (GMP Part I, §7.5, §7.6).

“any activity that is outsourced should be appropriately defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could result in a product or operation of unsatisfactory quality.”

GMP Part I, Chapter 7

Nel caso in cui un’attività esternalizzata influisca potenzialmente sulla conformità con la Marketing Authorization, dovrebbero esserci controlli che garantiscano il rispetto dei requisiti.

“All arrangements for the outsourced activities including any proposed changes in technical or other arrangements should be in accordance with regulations in force, and the Marketing Authorisation for the product concerned, where applicable.”

GMP Part I, §7.2)

Conservazione della documentazione

Ci sono alcuni requisiti di conservazione dei documenti indicati nelle GMP che sono importanti dal punto di vista del titolare AIC. Nonostante l’attività di conservazione della documentazione possa essere esternalizzata, il titolare AIC rimane il responsabile ultimo di questa attività.

Il capitolo 4 delle GMP fornisce diverse indicazioni riguardo la conservazione dei documenti e afferma che “the retention period will depend on the business activity which the documentation supports. Critical documentation, including raw data which supports information in the Marketing Authorisation should be retained whilst the authorisation remains in force.” ( GMP, Parte I §4.2)

E’ di fondamentale importanza che il titolare AIC sia soddisfatto delle politiche di conservazione della documentazione in atto presso il fornitore/produttore. Questo argomento deve essere parte del technical agreement.

QP declaration per la compliance GMP del produttore di API

L’articolo 8.3(ha) della direttiva 2001/83/CE impone al richiedente l’obbligo giuridico di fornire informazioni nella domanda di autorizzazione in merito allo stato di conformità GMP del fabbricante di sostanze attive e, a tal proposito, si fa riferimento agli audit al produttore.

“A written confirmation [QP Declaration] that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of the active substance, with [the] principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits, in accordance with point (f) of Article 46.”

La QP declaration deve fare riferimento alla data dell’audit e deve confermare la compliance GMP del produttore. Il richiedente ha dunque la responsabilità di confermare lo svolgimento dell’audit e il suo esito positivo. Tale responsabilità continua nella fase post-autorizzazione.

“Audits of each site for GMP compliance should be undertaken at regular intervals, normally within three years. Justification should be provided if the date since the last audit exceeds this period.”

Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture (2014)

La comunicazione con i siti produttivi

Come già sottolineato sopra, il capitolo introduttivo delle GMP conferma la necessità di requisiti per la sicurezza, la qualità e l’efficacia del prodotto. Questo implica la cooperazione tra il titolare AIC e il produttore e la necessità di un sistema di comunicazione a due vie.
Questo non solo in relazione a ciò che è registrato nell’autorizzazione, ma anche per quanto riguarda il PQR, le informazioni sugli impegni normativi, e le proposte di modifiche che possono riguardare i moduli 1, 2 e 3 dell’autorizzazione.

“…for the manufacturer to be able to comply with those principles and guidelines, cooperation between the manufacturer and the marketing authorisation holder, when they are different legal entities, is necessary.

Directive 2017/1572, Preamble Point 4

La documentazione del processo di comunicazione dipende dalla relazione tra le varie entità e dalla complessità degli accordi in essere.
La complessità della supply chain è particolarmente importante da considerare nel determinare quali processi di comunicazione mettere in atto.

Nei casi in cui il titolare AIC e il produttore facciano parte dello stesso gruppo societario, è sufficiente documentare il processo di comunicazione utilizzando SOP approvate dalle parti. Negli altri casi è necessario un technical agreement.

La comunicazione con le Autorità

In relazione alle variazioni all’autorizzazione relative alla produzione, il titolare AIC, secondo la direttiva 2001/83/CE, deve fornire all’Autorità competente informazioni sulle modifiche relative alle informazioni presentate nel fascicolo.
La direttiva afferma che “The marketing authorisation holder shall forthwith provide the national competent authority with any new information which might entail the amendment of the particulars or documents…”

E’ inoltre necessaria una robusta e tempestiva comunicazione sulla fornitura e sulla disponibilità dei prodotti.

Un’altra area in cui la comunicazione efficace è fondamentale è l’avanzamento scientifico. L’articolo 23 della Direttiva 2001/83/EC afferma che “after an authorisation has been issued, the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods.


La prossima settimana approfondiremo le altre responsabilità dei titolari AIC presentate nel reflection paper.


Fonte

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Quality Agreement: aspetti di GMP compliance e technical writing

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il seminario si rivolge a tutti coloro che all’interno di un’azienda farmaceutica o produttrice di API sono interessati ad approfondire le conoscenze su contenuti, redazione e implicazioni dei Quality Agreement e dei contratti per attività in conto terzi: in particolare i reparti di QA e Ufficio Acquisti.

Programma

Allo scopo di ottimizzare le risorse, sempre più aziende si orientano verso l’esternalizzazione completa o parziale delle attività.

La gestione corretta ed efficace dei contratti è divenuta dunque un’attività fondamentale che deve tener conto dei differenti aspetti normativi, legali, assicurativi, organizzativi, strategici e tecnologici.

In questa ottica proponiamo una giornata di approfondimento dedicata proprio ai Quality Agreement, i contratti che sono alla base dei rapporti con i terzisti e parte integrante del Sistema di Qualità delle aziende farmaceutiche.

Non mancheranno cenni sugli aspetti fondamentali di technical writing che non possono essere ignorati da chi si occupa di redigere o rivedere contratti.

Obiettivi

  • Garantire la qualità dei servizi esternalizzati grazie alla corretta stesura dei Quality Agreement
  • Assicurare che un contratto sia ben scritto evitando così problemi o controversie
  • Inserire nel Quality/Technical Agreement le informazioni decisive, in termini di GMP

Principali argomenti in agenda

  • Riferimenti normativi
  • Le responsabilità contrattuali e l’accordo tra le parti
  • La forma del contratto e il contenuto necessario
  • La durata e i rinnovi
  • Il contratto di subfornitura: Quality Agreement
  • La struttura del Quality Agreement
    • Frontespizio
    • Sezioni Interne
    • Allegati
  • Esempi di Quality Agreement
  • SOP per la Stesura e Gestione dei Quality Agreement
  • Technical writing
  • Domande e risposte
  • Questionario di verifica del corso

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


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