Al momento FDA è parecchio in ritardo con le ispezioni e sta correndo ai ripari. Recentemente è stato pubblicato un documento dal titolo “Resiliency roadmap for FDA inspectional oversight” in cui l’Agenzia fa il punto e descrive in dettaglio le cause del ritardo. Vengono inoltre delineate le attività attuali e future e si esaminano gli scenari possibili in base all’andamento della pandemia.
Background
Negli Stati Uniti FDA ha lo scopo di proteggere la salute pubblica assicurando la sicurezza e l’efficacia dei farmaci ad uso umano e veterinario. Come avviene anche in Italia, l’agenzia si avvale di ispezioni periodiche per svolgere il suo compito di vigilanza. In particolare FDA ispeziona:
produttori di farmaci e vaccini ad uso umano e veterinario
produttori di dispositivi medici
banche del sangue
stabilimenti in cui viene processato cibo
farmacie che preparano prodotti galenici
siti esteri che producono per il mercato americano
siti che conducono studi clinici o laboratori che conducono studi su animali e microrganismi
Tutti questi “attori” devono avere un sistema di qualità robusto ed essere in compliance con le GMP per garantire la sicurezza dei prodotti commercializzati.
FDA conduce tre tipi di ispezioni:
for-cause: ispezione condotta ogni qualvolta ci sia ragione di credere che il sito abbia problemi di compliance o per investigare un problema specifico a seguito di un reclamo;
pre-approval, pre-market, pre-license: condotte come parte del processo che porta un prodotto ad essere autorizzato alla vendita;
routine: ispezioni di sorveglianza a cadenza periodica per monitorare la compliance alle GMP.
Ispezioni durante la pandemia
Allo scoppio della pandemia di COVID-19 nel marzo 2020, FDA ha temporaneamente posticipato tutte le ispezioni di routine sia sul territorio nazionale che all’estero per concentrarsi sulle ispezioni prioritarie e mission-critical, ovvero su quelle ispezioni:
per la commercializzazione di farmaci che curano patologie gravi o considerati terapie innovative o di medicina rigenerativa
legate a prodotti richiamati dal mercato o che hanno avuto eventi avversi significativi
per prodotti legati al COVID-19.
In totale nel 2020 sono state condotte 821 ispezioni mission-critical (compresi i prodotti food), di cui 29 all’estero, e 777 ispezioni prioritarie sul territorio americano.
Ma FDA ha anche cercato di utilizzare gli strumenti a sua disposizione per non allentare troppo i controlli e ottimizzare la sorveglianza. A questo scopo sono state messe in atto azioni quali:
review di record ed informazioni richieste alle aziende
review della storia di compliance aziendale
remote assessment
condivisione di informazioni con altri partner regolatori nell’ambito di accordi di mutuo riconoscimento
test e campionamento di prodotti in arrivo alle frontiere e interni
rifiuto di prodotti esteri non sicuri.
Per quanto riguarda le ispezioni pre-approval, queste non sono sempre necessarie ma vengono condotte quando serve un supporto alla decisione di autorizzazione. FDA in questo caso applica l’analisi di rischio per definire se un’ispezione sia o meno necessaria. Da marzo 2020 sono state condotte 440 ispezioni pre-approval su 13500 richieste di autorizzazione ricevute.
Nel 2020 FDA ha pianificato di condurre 79 attività di follow-up sul territorio nazionale, riuscendo ad effettuarne il 90%. Nel 2021 il programma prevede 164 ispezioni di questo tipo (da gennaio a marzo 2021 ne sono state condotte 49).
Per quanto riguarda le ispezioni di sorveglianza routinaria, FDA prevede di condurne 26250 nel 2021, anche grazie al supporto di altre Agenzie partner.
Gli scenari
Nel documento sono stati ipotizzati tre scenari per riportare le attività FDA ad una condizione normale:
transizione graduale
immediata transizione
mantenimento dello stato di emergenza
Naturalmente sono molti i fattori che influenzeranno il ritorno ad uno stato di normalità, primo tra tutti la possibilità degli ispettori di viaggiare in sicurezza e condurre ispezioni.
Scenario 1 In questo caso le attività tornerebbero gradualmente alla normalità entro fine estate 2021 permettendo lo svolgimento del 14% delle 15514 ispezioni routinarie previste nel 2021.
Scenario 2 Con il rapido ritorno alla normalità, il 27% delle ispezioni previste potrebbe concludersi entro il 2021.
Scenario 3 In questo caso, se lo staff fosse a rischio e persistessero le limitazioni agli spostamenti, FDA continuerebbe a posticipare le ispezioni di routine per concentrarsi sulle attività più critiche.
La pandemia ha messo le QP davanti ad una domanda: è permesso o fattibile certificare un lotto per il rilascio lavorando da remoto? L’Associazione Europea delle QP (EQPA) ha fatto questa domanda ai suoi membri ed ecco cosa è emerso.
Introduzione
A marzo 2020, l’EQPA ha sottoposto ai suoi membri un questionario sulla certificazione da remoto. E’ emerso che ogni nazione percepisce e recepisce questo tema in modi diversi e non armonizzati. Dunque l’associazione ha cercato di capire meglio quali sono le differenze all’interno dell’Unione Europea e come le QP hanno affrontato il problema.
Indagine e risultati
Il sondaggio, a cui hanno risposto più di 300 QP, ha rivelato un’interessante serie di approcci. Come prevedibile, le risposte riflettevano le aspettative delle rispettive Autorità nazionali.
L’EQPA ritiene che né le GMP né le Direttive 2001/8(2)3/CE richiedano la presenza fisica della QP nel sito di produzione durante la certificazione. Tuttavia, in diversi Stati membri tale presenza fisica è imposta, o attraverso il diritto nazionale, o dall’interpretazione del diritto da parte delle Autorità. Un argomento a favore della presenza fisica della QP è che le responsabilità previste dal ruolo possono essere pienamente soddisfatte solo attraverso un alto livello di interazione continua con le operazioni di produzione. Un altro argomento noto è che la certificazione QP, essendo parte integrante delle GMP, può essere eseguita solo presso le sedi del titolare AIC.
Consapevolezza
L’EQPA era interessata alla possibilità di cambiare le regole di fronte a una pandemia. L’associazione non sapeva quante QP avessero già la libertà di certificare da remoto e il sondaggio ha rivelato una spaccatura uniforme: quasi il 50% delle QP era consapevole, all’inizio della pandemia, che la certificazione a distanza non sarebbe stata un’opzione percorribile.
Alle QP è stato chiesto se considerassero il COVID-19 una giustificazione sufficiente per discutere la certificazione a distanza con le loro Autorità nazionali. Le risposte sono state raccolte prima della comunicazione congiunta EMA/Commissione Europea/Capi delle agenzie per i medicinali dell’UE del 10 aprile 2020, che esortava tutti gli Stati membri a consentire la certificazione QP a distanza durante la crisi del COVID-19 e ne confermava la fattibilità secondo il diritto UE. È interessante notare che, al momento del sondaggio, molte QP non si aspettavano che la certificazione QP remota fosse una posizione legalmente difendibile.
Alle QP è stato chiesto se fossero a conoscenza di comunicazioni sulla certificazione a distanza da parte delle Autorità nazionali. L’articolo del blog MHRA pubblicato proprio a seguito della pandemia era ampiamente noto alle QP con sede nel Regno Unito. D’altra parte, quasi nessun’altra QP era a conoscenza di comunicazioni simili.
Fig. 1Consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese
La figura 1 mostra la consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese. Le QP all’estrema destra e sinistra del grafico hanno risposto in modo unanime, dimostrando che in quei Paesi, tutte le QP conoscono le aspettative dell’Autorità. I Paesi posizionati tra le due estremità mostrano una scarsa conoscenza delle regole applicabili nel loro Stato, dunque evidenziano una comunicazione inadeguata da parte delle Autorità o uno scarso interesse nel reperire informazioni.
Sicurezza della documentazione e registro dei lotti
Circa il 30% delle QP che ha risposto al sondaggio aveva esperienza con la certificazione a distanza. Esaminiamo adesso due domande chiave:
Quali misure vengono adottate per garantire che nessun lotto possa essere venduto prima della certificazione?
Come viene documentata la certificazione nel registro?
Per quanto riguarda la prima domanda, alcune QP trasferiscono documenti cartacei tra il sito e la propria sede di lavoro. Circa i due terzi delle QP hanno accesso ai principali sistemi aziendali tramite Internet, così da documentare direttamente la certificazione e autorizzare la vendita. Un terzo delle QP utilizza e-mail con allegati o scansioni per comunicare la certificazione del lotto, consentendo ad altri di classificare il lotto come vendibile . L’uso dell’e-mail per le comunicazioni GMP solleva interrogativi sulla sicurezza, l’integrità dei dati e la conformità all’Annex 11 delle GMP. Su questo punto specifico, il sondaggio rivela sorprendentemente che solo il 75% dei partecipanti si preoccupa della sicurezza della comunicazione della certificazione.
Per quanto riguarda il registro dei lotti, solo il 35% di coloro che effettuano la certificazione QP a distanza richiede chiarimenti sulla sua ubicazione. Ciò potrebbe riflettere un’interpretazione errata molto diffusa secondo cui la certificazione QP è “la classificazione di un lotto come vendibile” o “l’emissione di un certificato di lotto“. Tuttavia, secondo l’Annex 16, la definizione di certificazione è la firma della QP nel registro dei lotti. È quindi difficile comprendere come la certificazione possa essere eseguita senza che sia chiara l’ubicazione del registro dei lotti. Tuttavia, un’altra domanda del sondaggio sul registro dei lotti, ha rivelato che il 75% delle QP ha necessità di chiarimenti.
Il sistema qualità
Il sondaggio ha cercato anche di capire se la gestione delle deviazioni o il controllo dei change potessero essere utilizzati per gestire l’introduzione della certificazione QP remota. Circa il 60% degli intervistati ha indicato che sarebbe stata utilizzata una di queste due possibilità.
È interessante notare che solo il 72% delle QP si aspettava aggiornamenti del sistema di qualità e delle procedure come prerequisito per la certificazione QP a distanza. Il passaggio dalla certificazione in loco alla certificazione remota è un cambiamento significativo e complesso che richiede un’analisi e una descrizione approfondita nelle SOP. L’esecuzione di questa modifica senza un’analisi di processo appropriata comporta rischi significativi.
Dati necessari
Il blog MHRA ha individuato minimo 15 tipologie di dati a cui la QP dovrebbe avere accesso da remoto, illustrando la complessità di un adeguato sistema di certificazione a distanza. Una delle domande del sondaggio chiedeva specificamente quali di quei 15 elementi erano considerati essenziali. Il 90% delle QP ha indicato questi 4:
Batch record
Risultati dei testi QC
Deviazioni rilevanti
Report OOS
L’accesso ai dati riguardanti le autorizzazioni all’immissione in commercio e alle relative modifiche è stato ritenuto necessario da meno dell’80% delle QP. In altre parole, il 20% degli intervistati si considerava in grado di certificare i lotti senza avere almeno uno di questi dati a portata di mano. Gli altri 9 elementi ritenuti necessari dal MHRA sono stati considerati essenziali per la certificazione solo dal 50% delle QP.
Conclusioni
Dall’indagine è emerso che la certificazione QP a distanza, pur essendo possibile secondo le GMP, spesso non è supportata dalle leggi nazionali o dall’interpretazione di alcuni ispettorati. Le QP in molti Stati membri non sanno dove si possono trovare le risposte alle loro domande sull’argomento, di conseguenza, le risposte al sondaggio sono state contrastanti. Le Autorità nazionali spesso non hanno reso pubbliche le loro opinioni su questo argomento e le QP senza esperienza pratica di certificazione remota non sono sempre in grado di dire se sia o meno possibile certificare un lotto da remoto nel loro Paese.
Le circostanze derivanti dalla crisi COVID-19, al momento dell’indagine, non avevano convinto tutti le QP a prendere in considerazione la certificazione a distanza. Tuttavia l’indagine è stata condotta quando la pandemia era ancora nella sua fase iniziale dunque il dato andrebbe rivisto, soprattutto a seguito della pubblicazione da parte delle Autorità UE a sostegno dell’uso della certificazione a distanza durante la crisi COVID-19.
Per poter effettuare la certificazione di un lotto da remoto, le QP dovrebbero avere esperienza nel sito e dovrebbero conoscere i loro prodotti e i rispettivi processi di produzione. Il passaggio alla certificazione remota sarebbe più semplice con il supporto di sistemi informatici altamente integrati che garantiscano il libero accesso a tutti i dati rilevanti. In ogni caso, occorre prestare particolare attenzione per garantire una comunicazione conforme della decisione di certificazione, l’ubicazione del registro dei lotti e garantire che solo i lotti certificati siano vendibili. Per questi motivi, una QP di nuova nomina potrebbe trovare più difficile certificare un lotto da remoto.
L’affidabilità e la qualità della certificazione non dovrebbero essere influenzate dal modo in cui essa viene eseguita, in remoto o in loco. I dati che devono essere disponibili per la certificazione remota sono ben definiti: MHRA ne elenca 15, l’Annex 16 ne identifica 21. L’indagine ha rivelato che le QP non considerano necessario avere a disposizione l’intero elenco di questi dati per procedere alla certificazione. Dunque questi due approcci, da un lato quello delle Autorità e dall’altro quello delle QP, andrebbero discussi e allineati.
L’articolo originale è stato pubblicato per la prima volta nel GMP Journal of the ECA Foundation di cui EQPA fa parte.
L’EMA ha pubblicato tre comunicati stampa sulle attività intraprese per gestire la situazione durante la pandemia di COVID-19.
Task Force per un’azione normativa rapida e coordinata relativa ai medicinali COVID-19
L’EMA ha finalizzato e pubblicato la composizione e gli obiettivi della task force ETF COVID. Questa Task Force assiste gli Stati membri e la Commissione Europea nell’affrontare lo sviluppo, l’autorizzazione e il monitoraggio della sicurezza di terapie e vaccini destinati al trattamento e alla prevenzione del COVID-19. Lo scopo principale dell’ETF COVID è attingere all’esperienza della rete Europea di regolamentazione dei medicinali e garantire una risposta rapida e coordinata alla pandemia.
Aggiornamento sulle azioni dell’UE a supporto della disponibilità di medicinali durante il COVID-19
L’EU Executive Steering Group sulla carenza di medicinali causati da eventi importanti si è riunito l’8 aprile per discutere delle attività in corso volte a garantire una risposta coordinata alle sfide poste dalla pandemia di COVID-19. Le attività attuali sono:
Installazione del sistema i-SPOC (industry single point of contact). Attraverso il sistema i-SPOC le aziende farmaceutiche possono segnalare direttamente all’EMA qualsiasi problema relativo alla disponibilità di medicinali utilizzati nel contesto della pandemia.
Compilazione di un elenco dei medicinali attualmente impiegati nell’UE per il trattamento di pazienti con COVID-19.
Discutere la necessità di consentire l’applicazione più flessibile dei requisiti normativi relativi ai medicinali durante la crisi COVID-19. Le Autorità stanno sviluppando un documento Q&A per fornire assistenza alle parti interessate.
Eventuale aggiornamento della linea guida sulla gestione degli studi clinici durante la pandemia.
Guida ai requisiti normativi nel contesto della pandemia
La Commissione europea, l’EMA e la rete Europea di regolamentazione dei medicinali hanno sviluppato un documento Q&A per fornire assistenza alle parti interessate sugli adattamenti al quadro normativo per affrontare le sfide derivanti dalla pandemia di COVID-19. Attualmente il documento si concentra sulle seguenti aree:
Problemi legati alle autorizzazioni e alle procedure di autorizzazione
Produzione e importazione di prodotti finiti e API e problemi GMP e GDP
