laboratorio

ICH Q3C(R8): aggiunti nuovi PDE per i solventi residui

La linea guida ICH Q3C(R8) Residual Solvents è stata aggiornata e sono stati aggiunti i valori di Permitted Daily Exposure (PDE) per le seguenti sostanze:   

  • 2-metiltetraidrofurano (50 mg/die) 
  • Ciclopentil metil etere (15 mg/die)  
  • Alcool butilico terziario (35 mg/die) 

Questi valori sono stati sviluppati dall’Expert Working Group (EWG) sulla base dei dettagli di tossicità.
Il 25 marzo 2020, ICH aveva già pubblicato il documento aperto alla consultazione pubblica (step 2). I valori proposti sono poi stati adottati come definitivi e inseriti nella bozza finale del documento (step 4). Questo ne permetterà l’implementazione nelle regioni ICH (step 5) concludendo la revisione.

Dettagli di tossicità:

  • Metiltetraidrofurano: non genotossico in uno studio condotto su batteri, linfociti umani e topi. Non ci sono dati disponibili sulla carcinogenicità. Non si sono osservate tossicità riproduttiva e a dosi ripetute. Il prodotto è stato classificato come solvente di classe 3.
  • Per il Ciclopentil metil etere non si è osservata tossicità nell’uomo nè potenziale genotossicità. Ancora una volta non ci sono dati sulla carcinogenicità. Non è possibile fare dichiarazioni sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo sulla base dei dati disponibili ad oggi. Il prodotto è stato classificato come solvente di classe 2
  • L’Alcool butilico terziario non è ritenuto genotossico. I dati sulla carcinogenicità non permettono di arrivare a conclusioni precise sugli effetti sull’uomo, mentre si sono osservati effetti sui tubuli renali nei ratti. Non è possibile dare indicazioni sulla tossicità riproduttiva ma nei ratti si è riscontrata una moderata tossicità sistemica transitoria. Il prodotto è stato classificato come solvente di classe 2.

Fonte

IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS, ICH Q3C(R8)

Q&A sulla Cleaning Validation

A settembre, durante un evento ECA relativo alla Cleaning Validation, sono emersi numerosi quesiti che sono poi stati selezionati e pubblicati.
Di seguito tutte le domande con le relative risposte.

1. Annex 15, ispezione visiva. Per la qualifica dell’operatore è sufficiente un training sulle SOP rilevanti o deve essere effettuato un training comparabile a quello per gli operatori che svolgono l’ispezione visiva?
Il solo training teorico sulle SOP non è sufficiente. Deve essere effettuato un addestramento pratico con campioni addizionati a diverse concentrazioni di prodotto. Durante il training devono essere raccolti dati per dimostrare sotto quale livello di residuo si considera il visibilmente pulito.

2. Sono necessari metodi di campionamento diretti per parti di apparecchiature inaccessibili? Queste parti non possono essere testate né visivamente né con swab. E’ sufficiente un test rinse?
Questo dipende da fattori quali la lunghezza dei tubi, le condizioni di flusso, la percentuale di superficie non ispezionabile ecc. Servirebbe un risk assessment.
Non andrebbero escluse misurazioni aggiuntive quali l’ispezione endoscopica durante le attività di manutenzione.
Prendendo in considerazione la solubilità dei residui, potrebbe essere sufficiente un test rinse.

3. I valori PDE sono applicabili a prodotti quali i vaccini?
Si, i valori PDE derivati da HBEL sono applicabili e devono essere definiti per ogni prodotto medicinale. Solo se si potesse dimostrare l’inattivazione durante i processi di pulizia, si potrebbe sviluppare una strategia basata sul rischio senza bisogno del calcolo del PDE:
In view of this, the determination of health-based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required.

4. Se si introduce un nuovo prodotto in un sito multi-purpose e si identifica tale prodotto come worst case si deve riconvalidare il processo di cleaning?
Si, è necessaria la riconvalida. L’estensione della riconvalida deve essere definita con un risk assessment.

5. C’è un motivo per cui il Clean Hold Time (CHT) e lo Sterile Hold Time (SHT) non sono nello stesso protocollo di convalida?
Si, il CHT si esegue prima della sterilizzazione con dati all’interno dei limiti accettati per il bioburden. Questa è anche la carica batterica minima da inattivare con la sterilizzazione e rappresenta la base per la convalida della sterilizzazione.
L’SHT non ha nulla a che vedere con la cleaning validation.
E’ correlato alla convalida della sterilizzazione, alla produzione in asepsi e alla simulazione dei processi sterili.
Se si campiona solo dopo SHT non si avranno dati per il bioburden prima della sterilizzazione e quindi per il CHT.
L’unico scenario in cui si può ipotizzare di saltare il CHT è un processo CIP/SIP in cui la sterilizzazione comincia automaticamente alla fine del processo di pulizia.

6. Che dire della campionatura dei filtri a rete metallica e dei filtri in tessuto?
Secondo l’esperienza dello speaker, il campionamento dei filtri dovrebbe avvenire con test rinse.

7. Il prodotto worst case per la cleaning può essere determinato solo con calcoli teorici?
No, spesso i progetti che prevedono la pulibilità di un prodotto sulla base dei soli dati teorici portano ad una convalida che procede per tentativi ed errori.

8. Produzione di forme solide orali. Le Autorità insistono nella reintroduzione del criterio 10ppm anche quando il PDE è disponibile per tutti i prodotti. Perchè?
Il solo razionale alla base di questa richiesta è che spesso si riscontra, da parte delle aziende, la sostituzione dei limiti esistenti (ad es: 10ppm) con i limiti PDE in quanto più alti.

9. Se, fatti diversi swab, si ottiene un solo risultato fuori specifica, è possibile calcolare il carry-over totale da tutti gli swab e compararlo con il Maximum Available Carry-Over? In modo che non si tengano in considerazione i singoli valori ma solo il valore assoluto finale.
No, uno dei presupposti fondamentali del campionamento swab è che i residui siano distribuiti uniformemente sulla superficie campionata. Inoltre le Autorità considerano critico il calcolo di un valore medio (vedi Annex 1).

10.  Se si devono fare sia lo swab che il rinse, cosa si fa prima?
Si raccomanda di eseguire il rinse prima del campionamento swab in modo che lo swab non interferisca in alcun modo con il rinse.

11. Quale metodo microbiologico si considera più rappresentativo: rinse, swab, piastre?
In base all’ esperienza dell’esperto, i tassi di residuo del rinse e del campionamento da piastra di contatto sono spesso superiori a quelli dello swab. Alcuni considerano lo swab un campionamento qualitativo.

12. Determinazione del residuo dell’agente pulente. Una misura della conducibilità del rinse è abbastanza per la cleaning validation o devono essere aggiunti un campionamento swab e l’analisi TOC per verificare i risultati della conducibilità?
Se la composizione del mezzo di pulizia è un semplice acido o una base anorganica, la sua concentrazione e il campione rinse hanno un alto fattore di correlazione con la misurazione della conducibilità.

13. Quali sono i requisiti regolatori per il recovery dei test swab durante la convalida del metodo? Esiste un limite percentuale?
Non ci sono requisiti specifici per il recovery rate degli swab. La pratica comune è presentata nel PDAs TR No. 29; Section 6.5.2 “Swab/Wipe recovery“:
An acceptable swab recovery depends on how that swab recovery is being used. If the recovery is performed to qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result then a recovery percentage such as 70% or more is typically required. If the recovery percentage is used to correct a residue limit or an analytical result then a recovery of 50% or more is typically required. An upper limit for percent recovery should be established to deal with studies where the measured recovery is greater than 100%. Recoveries of less than 50% typically require a written rationale of why that percentage is appropriate.”

14. E’ accettabile eseguire solo una disinfezione dell’attrezzatura dopo CHT o è obbligatorio ripetere l’intero processo di pulizia?
In generale il CHT non ha nulla a che vedere con la disinfezione. Non è consigliabile disinfettare le superfici di contatto del prodotto perchè c’è il rischio potenziale di lasciare residui di disinfettante sulla superficie. Dovrebbe essere valutato, con un approccio basato sul rischio, se è sufficiente solo il risciacquo o se è necessario ripetere l’intero processo di pulizia.

Novità GMP: le più rilevanti

Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.

Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.

Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.

Detailed Guidelines on GMP for IMPs

Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.

Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.

Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:

  1. la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
  2. il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.

Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.

EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)

Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione.
Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:

  • Ispezione visiva
  • LD50 per la determinazione del PDE
  • Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
  • Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti

Data integrity and compliance with drug cGMP, Q&A

Il documento Data Integrity and Compliance With Drug, Questions and Answers chiarisce il ruolo del data integrity nelle cGMP e sottolinea i concetti di:

  • meta dato
  • sistema
  • credenziali condivise
  • review dell’audit trail
  • dato e record GMP

Guideline on the sterilisation of the medicinal product,
active substance, excipient and primary container (01/10/2019)

Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.

Sono descritti:

  • Steam Sterilization
  • Dry heat sterilization
  • Ionization radiation sterilization
  • Gas sterilization
  • Sterilizing filtration
  • Aseptic processing

La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.

Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)

Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.

“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”

Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.

Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Safety features for medicinal products for human use Q&A – version 17 (09/03/2020)

Il documento elenca domande e risposte relative alle safety features, ovvero i due elementi da posizionare sul packaging del prodotto:

  • identificativo univoco
  • anti-tempering device

Abbiamo trattato l’argomento in questo post

Le novità sugli EU GMP Annex

Annex 1

Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.

La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.

L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.

Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.

EU GMP Annex 1

Ne abbiamo parlato qui:

Annex 2

L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.

Annex 13

Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.

Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.

Perchè così tardi?

Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea.
Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.

Annex 21

Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.

Fornisce informazioni su:

  • trasferimento fisico da Paese terzo verso l’UE
  • certificazione della QP
  • requisiti per attrezzature e impianti
  • documentazione
  • requisiti GMP per produttori e esportatori
  • qualifica e audit
  • test di importazione
  • regolamentazione contrattuale

Puoi approfondire l’argomento nel nostro post

E in Italia?

Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.

Questi documenti più rilevanti:

  • Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria

L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.

Di notevole importanza lo spostamento al 1 ottobre 2020 della deadline per completare lo step 1 di valutazione del rischio nitrosammine.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Situazione Brexit

In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020.
Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE.
Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.

L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.

Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.

Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito.
Ecco il dettaglio:

Cleaning Validation: good practice e novità nella convalida delle procedure di pulizia

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

In collaborazione con

A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale coinvolto nelle attività di definizione, valutazione ed esecuzione del programma di convalida delle pulizie. La giornata fornirà interessanti spunti anche per il personale e i responsabili QC chiamati a valutare la contaminazione residua e al personale QA impegnato nella programmazione degli interventi.

Programma

Negli ultimi anni l’attenzione delle Autorità sulla Cleaning Validation è stata crescente. Gli ultimi aggiornamenti delle EU GMP e la nuova Linea Guida EMA hanno evidenziato la necessità di utilizzare un nuovo approccio risk-based che prenda in considerazione le caratteristiche del prodotto e le sue proprietà farmacologiche e tossicologiche per meglio definire nuovi livelli di accettabilità dei residui.

L’incontro sarà un’occasione formativa completa e interattiva in cui apprendere, aggiornarsi e approfondire i requisiti normativi EU e US e le loro modalità applicative relative alla convalida delle procedure di pulizia.

Obiettivi

  • Apprendere, aggiornarsi e approfondire le fasi relative al processo di Cleaning Validation.
  • Approfondire l’applicazione del risk management e dare supporto razionale alle scelte strategiche di gestione del prodotto e degli impianti produttivi.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Requisiti GMP EU/US e l’interpretazione
  • Limite dei residui
  • Residui dei detergenti
  • Contaminazione microbiologica
  • Procedure di campionamento, scelta dei punti ed metodi di analisi
  • Procedure di pulizia
  • Tempi limite 
  • Estrapolazioni e matrici
  • Apparecchiature dedicate
  • Documentazione del lavaggio
  • Problemi di GMP Compliance
  • Applicare l’analisi del rischio alla Cleaning Validation:
    • Il calcolo del PDE e la scelta dei fattori di sicurezza
    • Calcolo dei limiti del residuo  – Concetti di Carry Over e MACO
    • Valutazione critica del valore ottenuto
  • Domande e discussione delle problematiche

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.