La posizione di FDA sulla convalida concorrente

La FDA Guidance for Industry on process validation include un breve paragrafo riguardante la convalida concorrente. Nel testo si afferma che questo tipo di approccio alla convalida debba essere utilizzato solo in casi rari, se per esempio i prodotti sono fabbricati di rado o se è necessaria una fornitura rapida sul mercato.
La posizione dell’Annex 15 delle EU GMP è allineata a quella di FDA: la convalida concorrente è da utilizzarsi solo in circostanze eccezionali qualora il rapporto rischio- beneficio per il paziente sia così alto da rendere accettabile di non completare il programma di convalida prima dell’inizio della produzione. La decisione di utilizzare questo approccio alla convalida non solo deve essere giustificato e documentato, ma anche approvato da personale autorizzato.

Una recente Warning Letter a un produttore americano di compresse sottolinea la posizione di FDA sulla convalida concorrente.

La Warning Letter e la convalida concorrente

A seguito di un’ispezione FDA, un produttore americano di compresse, la Allay Pharmaceuticals, ha ricevuto una Warning Letter da cui si evince che il processo di miscelazione non era stato convalidato adeguatamente e mancavano dati a dimostrazione dell’omogeneità del prodotto durante la produzione.
Inoltre durante l’ispezione erano stati raccolti 3 campioni di compresse, due dei quali dai lotti di convalida. Tutti i campioni sono risultati sottodosati e uno di essi non uniforme.

Controlli appropriati e una buona conoscenza dei propri processi sono fattori essenziali per assicurare la sicurezza e l’efficacia del prodotto. Il processo di miscelazione è uno step critico nella produzione di forme solide orali: una gestione inadeguata delle miscele può portare a segregazione, aumentare i livelli di umidità, causare aggregazione di particolato ecc. Nel caso specifico, l’uniformità del contenuto del prodotto rappresentava un elemento critico, importante per prevenire il rischio che i pazienti assumessero una dose eccessiva o insufficiente di principio attivo.

In risposta alla lettera, l’azienda ha annunciato la sua intenzione di condurre una convalida concorrente per ottenere dati sufficienti a valutare il comportamento del prodotto.

La risposta è stata ritenuta inadeguata perchè non ha fornito dati sufficienti a mostrare dove si verificava la variabilità all’interno del processo e come questa variabilità fosse stata controllata prima di rieseguire la convalida. Inoltre l’azienda non ha fornito il protocollo di convalida revisionato.
L’utilizzo della convalida concorrente è risultato inappropriato perchè l’azienda non sembrava avere un grado di conoscenza sufficiente della variabilità di processo; senza considerare che si tratta di un approccio riservato a casi eccezionali.

Questi errori indicano la mancanza di un programma adeguato per il controllo di processo al fine di garantire operazioni di produzione robuste e qualità costante del farmaco.

Le richieste di FDA

L’azienda dovrà quindi fornire ad FDA:

  • Un’analisi basata sui dati e scientificamente valida che identifichi tutte le fonti di variabilità comprese, ma non limitate a, materie prime e passaggi manuali. La valutazione della capacità di ogni fase del processo di produzione e le CAPA necessarie a ridurre la variabilità di processo.
  • Un riepilogo dettagliato del programma di convalida per garantire il controllo durante il ciclo di vita del prodotto, insieme alle procedure associate. L’azienda dovrà descrivere il programma per la qualifica delle performance di processo e il monitoraggio continuo delle variazioni intra-batch e inter-batch per garantire uno stato di controllo continuo.
  • Una timeline per l’esecuzione della PQ.
  • I protocolli di convalida e le procedure per la qualifica di macchinari e strutture.

Come accade sempre più di frequente, FDA ha inoltre consigliato all’azienda di assumere un consulente specializzato per correggere le violazioni e riacquisire la compliance GMP. Consiglia inoltre di rivedere la Guidance for Industry sulla convalida di processo come punto di partenza per risolvere i problemi sopradescritti.


Fonti

FDA Guidance for Industry on process validation

Annex 15 EU GMP

Warning Letter to Allay Pharmaceuticals.

USP Chapter <1220> Analytical Procedure Life Cycle: pubblicata la nuova bozza

Nel 2016 era stato annunciato un nuovo USP chapter dedicato al life cycle delle procedure analitiche.
Finalmente è stata pubblicata nel Pharmacopoeial Forum, PF 46 (5) la nuova bozza del Chapter <1220> Analytical Procedure Life Cycle.

Lo scopo del nuovo capitolo è quello di dimostrare l’adeguatezza di un metodo analitico durante l’intero ciclo di vita (dalla progettazione fino alla verifica continua).
Infatti la USP, prima di questa nuova bozza, prendeva in considerazione la convalida, la verifica e il transfer analitico solo di una parte del ciclo di vita.
Il nuovo documento invece tratta l’argomento utilizzando una visione d’insieme.

Già nel 2017, la USP aveva pubblicato un primo Stimuli article sul tema, proponendo un approccio a tre fasi:

  1. Procedure Design and Development (raccolta delle conoscenze, risk assessment, analytical control strategy, preparazione alla qualifica) 
  2. Procedure Performance Qualification 
  3. Continued Procedure Performance Verification (monitoraggi di routine, modifica della procedura analitica)

In termini di contenuto, questo approccio si basa sui concetti del Quality by Design descritti negli ICH Q8-Q12.
L’approccio a tre fasi è stato mantenuto anche nella bozza appena pubblicata, ponendo molta attenzione all’ATP (Analytical Target Profile), come parte essenziale dell’approccio life cycle.

L’ATP fornisce una descrizione prospettica delle prestazioni desiderate di un metodo analitico utilizzato per misurare una caratteristica di qualità.
Si concentra quindi sugli obiettivi di progettazione per un nuovo metodo analitico e funge da base per la convalida e il monitoraggio del metodo durante l’intero ciclo di vita.


Fonte

Stimuli to the Revision Process: Proposed New USP General Chapter: The Analytical Procedure Lifecycle <1220>

Pharmacopoeial Forum, PF 46 (5)

La qualifica in produzione: best practice ed esempi

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A chi si rivolge

Il corso si rivolge a tutti coloro che all’interno di aziende farmaceutiche o similari sono implicati direttamente nelle attività di qualifica e gestione delle apparecchiature di produzione o nella verifica delle operazioni: ingegneri, tecnici e responsabili del gruppo di convalida, personale di produzione, personale e responsabili di QA e R&D.

Programma

La corretta installazione, l’utilizzo e il mantenimento delle macchine e delle linee di produzione sono attività cruciali per la realizzazione di una robusta convalida dei processi farmaceutici.

QS ripropone questo corso con l’obiettivo di illustrare ed approfondire i principi di qualifica e riqualifica delle apparecchiature di produzione chiarendone finalità e tempistiche per ottimizzarne l’efficacia.

Il corso fornirà ai partecipanti le conoscenze necessarie a sviluppare o ottimizzare un piano di qualifica e a realizzare la documentazione GMP utile per gestire e controllare al meglio le attività di qualifica.

Grazie all’esperienza sul campo e ai numerosi esempi presentati, il docente saprà trasferire le best practice che permetteranno alle aziende di raggiungere livelli ottimali di compliance GMP e di affrontare le ispezioni nel miglior modo possibile.

Obiettivi

  • Approfondire le modalità di qualifica delle apparecchiature di produzione in linea con le nuove tendenze
  • Apprendere come sviluppare un piano di qualifica adeguato e discutere i criteri di riqualifica
  • Ottimizzare la gestione della documentazione di qualifica

Principali argomenti in agenda

  • I requisiti GMP e le aspettative delle autorità
  • Definizioni            
  • Ciclo di vita GMP delle apparecchiature
  • Il processo di qualificazione: verifiche DQ, IQ, OQ, PQ
  • Come applicare i principi del Risk Management alla qualifica
  • Documentazione di qualificazione (protocollo e rapporto di qualifica) 
  • Esempi ed esercitazioni di qualificazione di apparecchiature ed ambienti a contaminazione controllata:
    • impianto di acqua purificata
    • mappatura T magazzino
    • reattore o miscelatore
    • locali a contaminazione controllata
  • Discussione

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


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