La FDA Guidance for Industry on process validation include un breve paragrafo riguardante la convalida concorrente. Nel testo si afferma che questo tipo di approccio alla convalida debba essere utilizzato solo in casi rari, se per esempio i prodotti sono fabbricati di rado o se è necessaria una fornitura rapida sul mercato.
La posizione dell’Annex 15 delle EU GMP è allineata a quella di FDA: la convalida concorrente è da utilizzarsi solo in circostanze eccezionali qualora il rapporto rischio- beneficio per il paziente sia così alto da rendere accettabile di non completare il programma di convalida prima dell’inizio della produzione. La decisione di utilizzare questo approccio alla convalida non solo deve essere giustificato e documentato, ma anche approvato da personale autorizzato.
Una recente Warning Letter a un produttore americano di compresse sottolinea la posizione di FDA sulla convalida concorrente.
La Warning Letter e la convalida concorrente
A seguito di un’ispezione FDA, un produttore americano di compresse, la Allay Pharmaceuticals, ha ricevuto una Warning Letter da cui si evince che il processo di miscelazione non era stato convalidato adeguatamente e mancavano dati a dimostrazione dell’omogeneità del prodotto durante la produzione.
Inoltre durante l’ispezione erano stati raccolti 3 campioni di compresse, due dei quali dai lotti di convalida. Tutti i campioni sono risultati sottodosati e uno di essi non uniforme.
Controlli appropriati e una buona conoscenza dei propri processi sono fattori essenziali per assicurare la sicurezza e l’efficacia del prodotto. Il processo di miscelazione è uno step critico nella produzione di forme solide orali: una gestione inadeguata delle miscele può portare a segregazione, aumentare i livelli di umidità, causare aggregazione di particolato ecc. Nel caso specifico, l’uniformità del contenuto del prodotto rappresentava un elemento critico, importante per prevenire il rischio che i pazienti assumessero una dose eccessiva o insufficiente di principio attivo.
In risposta alla lettera, l’azienda ha annunciato la sua intenzione di condurre una convalida concorrente per ottenere dati sufficienti a valutare il comportamento del prodotto.
La risposta è stata ritenuta inadeguata perchè non ha fornito dati sufficienti a mostrare dove si verificava la variabilità all’interno del processo e come questa variabilità fosse stata controllata prima di rieseguire la convalida. Inoltre l’azienda non ha fornito il protocollo di convalida revisionato.
L’utilizzo della convalida concorrente è risultato inappropriato perchè l’azienda non sembrava avere un grado di conoscenza sufficiente della variabilità di processo; senza considerare che si tratta di un approccio riservato a casi eccezionali.
Questi errori indicano la mancanza di un programma adeguato per il controllo di processo al fine di garantire operazioni di produzione robuste e qualità costante del farmaco.
Le richieste di FDA
L’azienda dovrà quindi fornire ad FDA:
- Un’analisi basata sui dati e scientificamente valida che identifichi tutte le fonti di variabilità comprese, ma non limitate a, materie prime e passaggi manuali. La valutazione della capacità di ogni fase del processo di produzione e le CAPA necessarie a ridurre la variabilità di processo.
- Un riepilogo dettagliato del programma di convalida per garantire il controllo durante il ciclo di vita del prodotto, insieme alle procedure associate. L’azienda dovrà descrivere il programma per la qualifica delle performance di processo e il monitoraggio continuo delle variazioni intra-batch e inter-batch per garantire uno stato di controllo continuo.
- Una timeline per l’esecuzione della PQ.
- I protocolli di convalida e le procedure per la qualifica di macchinari e strutture.
Come accade sempre più di frequente, FDA ha inoltre consigliato all’azienda di assumere un consulente specializzato per correggere le violazioni e riacquisire la compliance GMP. Consiglia inoltre di rivedere la Guidance for Industry sulla convalida di processo come punto di partenza per risolvere i problemi sopradescritti.
