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Pubblicata la bozza dell’ICH-Q13 sulla Continuous Manufacturing

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Il 27 luglio 2021, ICH ha pubblicato la tanto attesa bozza della Q13 Guideline on Continuous Manufacturing of Drug Substances & Drug Products.

Scopo della linea guida è quello di fornire considerazioni legali e scientifiche per la progettazione, l’implementazione e l’operatività della continuous manufacturing. Oltre a fornire una definizione di batch, il documento descrive i diversi approcci alla produzione in continuo e fornisce una guida sulla control strategy e i problemi di approvazione.

ICH si propone di:

  • armonizzare i principi della continuous manufacturing, in particolare gli elementi specifici delle GMP
  • presentare approcci flessibili per lo sviluppo e l’implementazione della continuous manufacturing
  • fornire una guida all’industria e alle Autorità regolatorie per la valutazione dei processi.

I 6 capitoli della linea guida

1. Introduzione
2. Concetti di Continuous Manufacturing
3. Approcci scientifici
4. Considerazioni regolatorie
5. Glossario
6. Fonti

Il quarto capitolo contiene anche una sezione dedicata alla convalida di processo.
Qui si afferma che, oltre all’approccio tradizionale basato sul lotto, la convalida può essere effettuata tramite verifica del processo in continuo.
A tal fine, le prestazioni del sistema e la qualità dei materiali devono essere costantemente monitorati e deve essere dimostrato, mediante dati in tempo reale, che il sistema è stato mantenuto sotto controllo per tutto il tempo.
Secondo ICH Q10, questo stato di controllo garantisce prestazioni di processo continue e qualità del prodotto.

Il quarto capitolo contiene anche un’utile, Tabella 1, con informazioni specifiche sui contenuti della domanda di autorizzazione.

I 5 allegati

  • Annex 1: Continuous Manufacturing di API
  • Annex 2: Continuous Manufacturing di prodotto finito
  • Annex 3: Continuous Manufacturing di prodotti proteici terapeutici
  • Annex 4: Continuous Manufacturing integrata di API e prodotto finito

Ciascuno di questi allegati contiene un diagramma di flusso esemplificativo con le singole operazioni, note sulle apparecchiature di processo, controllo e convalida del processo ed eventuali problemi regolatori.

  • Annex 5: Prospettive sulla gestione delle deviazioni

L’ultimo allegato tratta il tema delle deviazioni di processo.
Le strategie per la gestione delle deviazioni vengono definite durante lo sviluppo del processo e si basano sul DoE (Design of Experiments), su studi RDT o su una combinazione di entrambi.

La RTD (resident time distribution) indica il tempo di permanenza del materiale all’interno del processo ed è un aspetto importante nella determinazione del materiale da scartare. I funnel plot indicano quanto può essere grave una deviazione del processo o quanto tempo può durare prima che il materiale smetta di essere conforme alle specifiche. In questo modo si possono definire i criteri di accettazione delle deviazioni.

Status dell’ICH Q13

Il documento si trova ora nella Fase 2 della procedura ICH e può essere commentato. Nella fase 2 la bozza basata sui commenti ricevuti dal gruppo di lavoro ICH, viene distribuita alle Autorità dei Paesi membri per la revisione. Una riunione del gruppo di lavoro è prevista nel novembre 2021 per discutere i commenti ricevuti. La linea guida finale dovrebbe essere firmata nel novembre 2022 (Fase 3).

Fonte:

ICH Q13: Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products

ICH: Quality Guidelines

EMA: definiti limiti e deadline per le nitrosammine

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In un final assessment report, EMA ha pubblicato importanti informazioni per i titolari AIC di antagonisti dei recettori di angiotensiona II (sartani) riguardanti i limiti per la contaminazione da nitrosammine e le deadline per le misure di mitigazione dei rischi.

Background

  • Dopo aver trovato impurezze da nitrosammine in lotti di valsartan di un produttore di API cinese nel 2018, la Commissione Europea ha richiesto alle aziende di valutare l’impatto di queste impurezze sul bilancio rischio-beneficio dei prodotti contenenti valsartan e di conseguenza rivedere i processi produttivi per evitare la presenza di queste impurezze.
  • Nel luglio 2020, il CHMP ha pubblicato un report che contiene raccomandazioni complete per i medicinali con API da sintesi chimica e prodotti biologici.

Raccomandazioni per la preparazione di sartani

In base al primo assessment report di CHMP, il 2 aprile 2019 la Commissione UE ha pubblicato decisioni legalmente vincolanti in merito ai limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA nei principi attivi dei preparati candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.
Il final assessment report per questi preparati raccomanda ora che questi limiti siano applicati ai prodotti medicinali finiti (invece che agli API). I titolari AIC dovrebbero tenere conto di quanto segue:

  • Il processo produttivo degli API deve essere analizzato per valutare il rischio di formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato in modo da ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
  • Il processo produttivo di un prodotto finito deve essere analizzato per valutare il rischio della formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato per ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 26 settembre 2022.
  • Per tutte le impurezze nitrosamminiche deve essere stabilita una control strategy per gli API utilizzati nella produzione di prodotto finito. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.

Limiti

Per i prodotti finiti devono essere fissati come limiti 96 ng/die per NDMA e 26.5 ng/die per NDEA.
I limiti specifici devono essere calcolati come segue: limite giornaliero di nitrosammina diviso la dose massima giornaliera del preparato.

Questi limiti devono essere inclusi nella specifica del prodotto finito.
L’inclusione dei valori limite nella specifica può non essere fatta solo se si può dimostrare che il contenuto di nitrosammine è permanentemente inferiore al 10% del valore limite definito e la causa principale della presenza dell’impurezza è nota e ben compresa.
Per i test ridotti (skip test), il contenuto di nitrosammina deve essere permanentemente inferiore al 30% del valore limite definito.

Laddove siano presenti diverse tipologie di nitrosammine, il rischio cumulativo rappresentato dalle nitrosammine in una persona che assume il medicinale per tutta la vita dovrebbe essere inferiore a 1 su 100.000 per il rischio di cancro.
La deadline per definire i requisiti è il 30 giugno 2021.

Questi limiti, che ora si applicano ai prodotti finiti, sono basati su modelli di calcolo e specifiche presenti nella linea guida ICH M7(R1)

Fonti

Nitrosamine impurities in human medicinal products 

ICH guideline M7(R1).

EMA: i limiti API delle nitrosammine applicati anche al prodotto finito

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In un comunicato di novembre, EMA ha annunciato che il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) ha allineato le raccomandazioni per limitare le impurezze nitrosamminiche nei sartani con quanto stabilito per altre classi di medicinali.

Le nitrosammine sono classificate come probabili cancerogene per l’uomo. Nella stragrande maggioranza dei medicinali a base di sartani, queste impurità non sono state trovate o erano presenti a livelli molto bassi.

Il cambiamento principale riguarda i limiti che prima si applicavano agli API ma che ora si applicheranno anche al prodotto finito. Questi limiti, basati su standard internazionali (ICH M7(R1)) dovrebbero assicurare che il rischio di cancro causato dalle nitrosammine presenti nei sartani sia inferiore a 1/100.000 per una persona che prende il farmaco per tutta la vita.

In linea con le precedenti raccomandazioni, le aziende sono chiamate a introdurre appropriate strategie di controllo per prevenire o limitare la presenza di nitrosammine anche adattando e ottimizzando i processi produttivi.
Le aziende devono valutare il rischio della presenza di nitrosammine nei propri prodotti ed eseguire tutti i test necessari.

Fonte:

EMA: Alignment of recommendations for sartans with those for other medicines

ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

promemoria

AIFA estende la scadenza dei certificati GMP

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In relazione alla grave situazione sanitaria dovuta all’epidemia di COVID-19, gli Uffici AIFA hanno messo in atto azioni volte a mantenere inalterata l’attività amministrativa malgrado le restrizioni imposte sugli spostamenti.

Lo scopo di questi provvedimenti è di evitare impatti sulla produttività delle industrie farmaceutiche e sulla logistica e distribuzione dei medicinali e delle sostanze attive.

Al riguardo, gli Uffici Autorizzazioni e Ispezioni GMP Medicinali e Materie Prime stanno collaborando con l’EMA per identificare e definire le linee di azione comunitarie, minimizzando dell’impatto dell’emergenza sul sistema produttivo farmaceutico.

Sono state promosse le seguenti azioni:

  • Estensione fino a tutto il 2021 della validità dei certificati GMP, sia di produzione che di importazione di sostanze attive e/o prodotti medicinali, in scadenza nel 2020;
  • Esecuzione, laddove necessario, di un distant assessment per le istanze di estensione o attivazione con esecuzione delle attività ispettive al termine dell’emergenza;
  • Possibilità per le QP di effettuare il rilascio a distanza dei lotti prodotti;
  • Possibilità per le QP di eseguire remote audits (paper based audits) dei produttori di sostanze attive e degli starting materials.

Dunque fino al termine dell’emergenza COVID-19:

  • i certificati GMP in scadenza al 31.12.2020 sono automaticamente prolungati fino al 31.12.2021, senza necessita di aggiornamento del certificato esistente, a meno di differente valutazione da parte di AIFA.
  • in caso di istanze di estensione per nuove forme farmaceutiche, sostanze attive e/o linee produttive, gli uffici potranno effettuare un distant assessment per autorizzare la modifica richiesta, valutando anche la possibilità di eseguire un’ispezione al termine dell’emergenza.
  • per le istanze di attivazione di nuovi siti produttivi, gli uffici potranno effettuare un distant assessment, per valutare la possibilità di autorizzare il sito produttivo con la previsione di effettuare la visita ispettiva al termine dell’emergenza. In caso di valutazione positiva, AIFA emetterà l’autorizzazione alla produzione indicando l’esecuzione del distant assessment a cui seguirà un’ ispezione di verifica.
  • per siti produttivi in Paesi Terzi, il certificato GMP già rilasciato, se in scadenza nel 2020, viene prorogato fino alla fine del 2021 senza necessità di aggiornamento, a meno di differente valutazione.

Fonti

Comunicato AIFA

QUESTIONS AND ANSWERS ON REGULATORY EXPECTATIONS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DURING THE COVID-19 PANDEMIC – AGGIORNATO: Guidance for medicine developers and other stakeholders on COVID-19

promemoria

EMA: Q&A sui requisiti flessibili per le aziende durante la pandemia

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La Commissione Europea, l’EMA e l’European Medicines Regulatory Network hanno sviluppato un documento Q&A per aiutare le aziende farmaceutiche ad apportare modifiche flessibili al quadro regolatorio durante la pandemia di COVID-19. A tale scopo l’EMA ha istituito una task force per intraprendere un’azione normativa rapida e coordinata.

Il documento fornisce una guida ai titolari AIC sulle aspettative normative e sulla flessibilità durante l’emergenza sanitaria.

Si compone di 5 capitoli inerenti:

  • Problemi legati alle autorizzazioni e alle procedure di autorizzazione
  • Produzione e importazione di prodotti finiti e API e problemi GMP e GDP
  • Variazioni della qualità
  • Farmacovigilanza
  • Informazioni sul prodotto ed etichettatura

Il documento sarà aggiornato per rispondere a nuove domande e per adeguare il contenuto all’evoluzione della pandemia e rimarrà valido fino a nuova comunicazione.
Per domande relative a prodotti specifici che non sono oggetto del documento, i titolari AIC sono invitati a rivolgersi all’EMA o alle Autorità nazionali competenti.

Fonte

EMA: Q&A on flexible regulatory requirements – AGGIORNATO: Guidance for medicine developers and other stakeholders on COVID-19
EMA sul COVID-19

leachables

Nuovo aggiornamento sulle nitrosammine: Q&A

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Dopo il posticipo della deadline per completare la valutazione del rischio nitrosammine al 1 ottobre 2020, la scorsa settimana è stato aggiornato anche il Q&A Document “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” .

Breaking News: posticipata la deadline per le nitrosammine

Le seguenti domande e risposte sono state aggiornate per fornire assistenza procedurale e pratica ai titolari AIC per i test analitici e le relazioni alle Autorità.

4. Come devono essere condotti i test da parte dei titolari AIC e dei produttori?

L’aggiornamento riguarda lo sviluppo di metodi analitici e gli aspetti che richiedono particolare attenzione.
Si chiede di concentrarsi su:

  • Interferenze causate da tracce di nitrosammine nei materiali utilizzati per i test
  • Formazione in situ di nitrosammine
  • Uso di tecniche accurate per ridurre le interferenza nell’identificazione di un picco specifico di una nitrosammina

5. Quando i titolari AIC dovrebbero riferire alle Autorità Competenti?

Sono stati aggiornati i dettagli del processo di comunicazione delle fasi 1 e 2 alle Autorità.
Se si identifica un rischio per un’API (step 1), si consiglia di eseguire test di conferma diretti sul prodotto finito (step 2).
Diversamente dallo step 1, non è possibile raggruppare i risultati del test di conferma dello step 2 (è necessario presentare un modello individuale per prodotto).

6. Quali limiti si applicano alle nitrosammine rilevate in qualsiasi prodotto?

In caso di identificazione di nuove nitrosammine, il limite intermedio deve essere calcolato secondo quanto previsto dal capitolo 7.5 dell’ICH M7 utilizzando un approccio “caso per caso” basato sui dati di genotossicità e cancerogenicità animale.

13. Qual è l’approccio da utilizzare per le domande di autorizzazione nuove e in corso?

In caso di domande nuove/in corso, è necessario applicare la procedura di valutazione del rischio prevista dallo step 1.
La documentazione di valutazione del rischio deve essere presentata come parte della domanda di autorizzazione.
Tuttavia, l’EMA ha ribadito che il titolare AIC deve informare quanto prima le Autorità competenti se i test confermano la presenza di nitrosammine, indipendentemente dalla quantità rilevata.
Si deve inoltre valutare il rischio immediato per i pazienti e adottare le misure appropriate per evitare o ridurre al minimo l’esposizione dei pazienti alle nitrosammine.

Fonte

27/03/2020_Q&A Document on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”

audit

Corso per Auditor/Lead Auditor di Sistemi di Gestione per la Qualità ISO 9001 e EU-GMP, MODULO 2

Corso qualificato AICQ-SICEV

A chi si rivolge

Il corso è dedicato a tutti coloro che intendono intraprendere l’attività di auditor, sia in ambito di certificazione (parte terza) sia in contesti aziendali (auditor interni) o presso i fornitori della propria organizzazione. Risulterà utile a tutti coloro che sono coinvolti nella realizzazione di Sistemi di Qualità o migliorare la gestione dei sistemi già esistenti.

Il corso completo (MOD1 e MOD2-GMP) permette di soddisfare i requisiti di formazione richiesti da AICQ-SICEV per l’ammissione agli esami di Valutatore dei Sistemi di Gestione per la Qualità ISO con qualifica GMP 

Prerequisiti per la partecipazione:

  • Conoscenza di base dei requisiti ISO 9001:2015, ISO 19011:2018, ISO 17021:2015
  • Conoscenza di base delle EU GMP parte I e II
  • L’accesso al MOD2 è possibile anche a tutti coloro che già possiedono un riconoscimento di Auditor di Sistema di Gestione della Qualità ISO.

ATTENZIONE: 
La frequenza ai due moduli è obbligatoria nel caso si voglia accedere al percorso di certificazione di AUDITOR presso AICQ-SICEV ma resta indipendente nel caso non si voglia percorrere tale strada.
Il numero di partecipanti è limitato a 20, le iscrizioni saranno accettate in ordine di ricevimento.

Programma

Il corso ha l’obbiettivo di formare i partecipanti al ruolo di Auditor/Lead Auditor dei sistemi di gestione della Qualità secondo le ISO 9001 e le GMP del settore farmaceutico (per produzione principi attivi e prodotto finito), garantendo una formazione teorica e pratica sulla conduzione di audit in ambito farmaceutico.

Il corso completo ha una durata di 4 giorni per un totale di 32h complessive e consentirà di acquisire gli elementi e gli strumenti di base necessari per gli auditor di sistemi di gestione della qualità.
Il percorso è MODULARE per consentire a coloro che già possiedono una certificazione di Auditor  ISO di poter accedere alla sola parte di “approfondimento” relativa alle GMP (Modulo 2-GMP).

La partecipazione allo specifico MODULO 2-GMP sarà utile per comprendere e rinforzare i comportamenti idonei per condurre un efficace Audit ISO-GMP nelle diverse aree aziendali.

IL MODULO 1 NON E’ PROPEDEUTICO ALLA PARTECIPAZIONE AL MODULO 2

AGENDA_ MODULO 2 – GMP

Giorno 1

  • Rapido richiamo ai concetti esposti nel MOD1
  • Condurre un Audit GMP al Magazzino di Materie Prime e Prodotti finiti
  • Esercitazione 1: check list per audit in magazzino
  • Condurre un Audit GMP in Produzione di prodotti finiti
  • Condurre un Audit GMP al Confezionamento farmaceutico
  • Verifica dei documenti GMP di produzione
  • Condurre un Audit GMP in Produzione API
  • Esercitazione 2: check list per audit in produzione

Giorno 2

  • Condurre un Audit GMP al laboratorio Controllo Qualità
  • Esercitazione 1: role paly – a spasso nel Laboratorio CQ
  • Condurre un Audit GMP a un impianto dell’acqua (Purified Water e Water for Injection)
  • Esercitazione 2: check list per impianto acqua
  • Condurre un Audit GMP ai sistemi computerizzati
  • condurre un Audit GMP alla Quality Assurance
  • Esercitazione 3: conduzione di una riunione di chiusura (Role Play)
  • Test finale di valutazione delle conoscenze acquisite: 1 test di valutazione di circa 10 scenari per la classificazione delle NC + 10 punti GMP da individuare 
  • Cleaning Validation
  • Discussione e verifica del test finale
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