Annex 1: Swissmedic pubblica un Q&A Document

Alla fine di ottobre, Swissmedic ha pubblicato un documento tecnico sull’interpretazione dell’Annex 1, che dovrebbe facilitarne la comprensione da parte degli utenti.

Nel documento si legge: “Questa interpretazione tecnica si concentra su alcuni dei cambiamenti più importanti della revisione 2022 dell’Annex 1 e copre anche aspetti che erano già inclusi nella versione precedente di questo documento e che hanno ripetutamente sollevato domande. L’interpretazione tecnica intende riflettere l’opinione generale degli Ispettorati svizzeri su questi temi e assistere nell’ispezione dei produttori di medicinali sterili.”

Contenuti

Il documento è un elenco di domande sui vari capitoli dell’Annex 1 e le relative risposte interpretate da Swissmedic. Comprende le seguenti sezioni:

1 Scopo e campo di applicazione
2 Nozioni di base
3 Definizioni e abbreviazioni
4 Interpretazione: Questions and Answers
4.1 Campo di applicazione (Annex 1, Chapter 1)
4.2 Locali (Annex 1, Chapter 4)
4.3 Utilities (Annex 1, Chapter 6)
4.4 Personale/Training (Annex 1, Chapter 7)
4.5 Produzione e tecnologie specifiche (Annex 1, Chapter 8)
4.6 Monitoraggio di ambienti e processi (Annex 1, Chapter 9)
4.7 Quality Control (Annex 1, Chapter 10)
 5 Cambiamenti rispetto alla versione precedente

Si noti che il documento fa riferimento all’Annex 1 revisionato della Linea Guida GMP PIC/S (PE 009) sulla produzione di medicinali sterili, adottata dal Comitato PIC/S il 9 settembre 2022 ed entrata in vigore il 25 agosto 2023. La linea guida PIC/S, a sua volta, si basa sull’Annex 1 delle EU GMP entrato in vigore il 25 agosto.

Esempi

Di seguito sono riportati due esempi tratti dal documento:

Domanda: L’Annex 1 si applica senza restrizioni anche alle ATMP o devono essere seguiti solo determinati aspetti dell’Annex 1 per alcuni tipi di prodotti specifici, come ad esempio i prodotti per la terapia cellulare allogenica e autologa?

Risposta: Si riconosce che le ATMP coprono una gamma molto eterogenea di prodotti e che per alcuni di essi, a causa della loro natura e della tecnologia di produzione, sono necessarie considerazioni specifiche. Ciò vale certamente, ad esempio, per i prodotti per la terapia cellulare allogenica e autologa, che devono essere fabbricati in condizioni idonee a evitare contaminazioni microbiche, ma che di solito non possono essere sterilizzati terminalmente o filtrati in modo sterile. Inoltre, tali prodotti sono realizzati con materiale del paziente non sterile. Per quanto riguarda specificamente la terapia cellulare, l’Allegato 2A, paragrafo 5.29(b), richiede che venga mantenuto un trattamento asettico dal momento dell’approvvigionamento delle cellule fino alla produzione e alla somministrazione al paziente. L’Allegato 2A fa riferimento all’Annex 1 più volte (ad esempio, in relazione ai requisiti per la fornitura di sistemi per il trattamento chiuso), ma implica la possibilità di derogare all’applicazione dei requisiti. Si deve inoltre considerare che l’Allegato 2A è diventato valido nel maggio 2021, cioè più di un anno prima della pubblicazione della nuova versione dell’Annex 1. Ci si aspetta che i produttori di ATMP, sulla base della conoscenza dei loro processi di produzione e dell’esecuzione di analisi del rischio dettagliate che coprano tutte le fasi del processo, i materiali e i sistemi, sviluppino e implementino strategie di controllo della contaminazione adatte a evitare o a minimizzare ampiamente i rischi di contaminazione del prodotto.

DomandaÈ obbligatorio un test di integrità pre-utilizzo/post-sterilizzazione (“PUPSIT”) dei filtri di grado sterilizzante utilizzati nei processi asettici?

Risposta: L’aspettativa è che il PUPSIT venga applicato per verificare l’integrità del gruppo filtro sterilizzato. Tuttavia, il paragrafo 8.87 consente una certa flessibilità in casi giustificati e supportati da un’analisi dei rischi e coperti dal CCS.

Le 46 domande e le relative risposte sono disponibili direttamente sul sito web di Swissmedic.


Fonte

Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1)

MRA tra FDA e UE: il punto di vista dell’esperto

L’obiettivo principale dell’MRA (Mutual Recognition Agreement) tra l’UE e la FDA, istituito nel 2019, è quello di riconoscere reciprocamente i sistemi di ispezione GMP e ridurre il numero di ispezioni. Tuttavia, ciò non significa che non ci siano più ispezioni reciproche. Ciò è dovuto non solo alle eccezioni previste dal documento originale (sangue, plasma, tessuti e organi e medicinali veterinari immunologici), ma anche a un certo grado di discrezionalità.
Ad esempio, il Capitolo 3, Art. 8, par. 2, afferma che: “In circostanze specifiche, una Parte può scegliere di non accettare un documento ufficiale sulle GMP rilasciato da un’autorità riconosciuta dell’altra Parte per le strutture di produzione situate nel territorio dell’autorità che lo ha rilasciato“.
Alcuni esempi sono:

  • Indicazioni di incongruenze o carenze materiali nel rapporto di ispezione.
  • Carenze qualitative identificate durante la sorveglianza post-vendita
  • Indicazioni specifiche di gravi preoccupazioni sulla qualità del prodotto o sulla sicurezza dei consumatori.

Il documento di domande e risposte dell’EMA afferma che ci si aspetta solo che la FDA non duplichi le ispezioni. Sia l’UE che l’FDA hanno ancora eccezionalmente “il diritto di effettuare ispezioni nel territorio dell’altra parte in qualsiasi momento“.

A che punto siamo con le ispezioni di pre-approvazione?

Questo aspetto non è definito in modo chiaro. Le ispezioni di pre-approvazione non sono né chiaramente incluse né escluse dal MRA. Secondo l’articolo 4, l’Accordo si applica principalmente ai “prodotti farmaceutici finiti commercializzati per uso umano o animale” e, secondo l’articolo 3 alle “ispezioni post-approvazione“; con la possibilità di “richieste di ispezioni pre-approvazione“, come specificato all’articolo 11.

In questo caso, sono utili i documenti Q&A e un working report.
Il documento Q&A della FDA afferma che “A partire da luglio 2019, sia la FDA che l’Unione Europea sono state attivamente impegnate nella valutazione del modo migliore per attuare l’MRA USA-UE per quanto riguarda le ispezioni pre-approvazione (PAI). Questa valutazione è in corso e nel dicembre 2019 sia la FDA che l’Unione Europea hanno concordato e si sono impegnate nello sviluppo congiunto di un piano di lavoro per la valutazione della PAI capability al fine del riconoscimento reciproco delle competenze e la copertura delle PAI degli impianti di produzione (…). Tuttavia, il lavoro sta incontrando inevitabili ritardi a causa dell’aumento del carico di lavoro dei regolatori e delle restrizioni alle attività del personale dell’UE e della FDA (…)“.

E la relazione annuale del Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021 afferma succintamente: “Il lavoro sull’inclusione delle ispezioni di pre-approvazione è stato sospeso“.

Da allora, non è successo molto.


Il punto di vista dell’esperto

A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

Introduzione

Già da Luglio 2019, con il riconoscimento da parte dell’FDA della Slovacchia, quale ultimo stato membro dell’EU, è pienamente attivo l’accordo di mutuo riconoscimento tra EMA ed FDA sulle ispezioni regolatorie delle Officine Farmaceutiche, nei rispettivi territori.

Il relativo campo di applicazione riguarda principalmente  le ispezioni regolatorie di sorveglianza  quindi di prodotti già immessi sul mercato (denominate “Post approval inspection”) e non esclude chiaramente quelle relative ai medicinali non ancora immessi sul mercato (denominate “Pre approval inspection”).

Per quanto riguarda la tipologia di prodotti a cui sui applica, l’accordo riguarda prodotti medicinali immessi nel mercato ad uso umano e veterinario, materiali in process  (secondo la denominazione prevista dalla legislazione americana), intermedi (secondo la denominazione prevista dalla legislazione europea) alcuni medicinali biologici ad uso umano e gli API; l’elenco dei prodotti coinvolti nel campo di applicazione è indicato in modo più dettagliato nell’allegato 3 dell’accordo.

Successivamente il campo di applicazione è stato ampliato anche ai prodotti veterinari per i quali però l’FDA non ha ancora terminato il riconoscimento per tutti gli stati membri dell’EU. Su questo aspetto e sull’applicazione dell’accordo alle “PAI inspections” si vedano gli approfondimenti al paragrafo “Q&A”.

Conseguenze dell’accordo per le Autorità e per la pubblica salute

L’accordo è stato voluto in considerazione del fatto che Europa e USA detengono l’80% del mercato globale di nuovi medicinali e consolidato dal fatto che le due Autorità presentano procedure nell’esecuzione di ispezioni regolatorie, sovrapponibili.

Questo accordo ha un’importanza strategica in quanto

  1. rende ancora più efficace la collaborazione ed il passaggio di documenti ed informazioni tra le due Autorità, con il fine ultimo di tutelare maggiormente la salute pubblica, garantendo medicinali sempre più sicuri, efficaci e di qualità.
  2. libera gli ispettori FDA ed EMA dalle ispezioni nei reciproci territori e consente così ad entrambe le Autorità di aumentare le proprie risorse ed il proprio expertise e di renderle disponibili per ispezioni in altre aree esterne ad entrambi i territori, che costituiscono comunque una fetta importante del mercato globale, ma che possono presentare maggiori rischi dal punto di vista della qualità.

Conseguenze per le aziende

Anche per le società farmaceutiche l’accordo ha comportato dei vantaggi:

  • uno sgravio nell’impegno che esse dovevano accollarsi per affrontare ispezioni regolatorie che precedentemente risultavano duplicate
  • uno sgravio anche nelle attività di routine: le QP europee adesso sono esentate dal ripetere i controlli di qualità sui prodotti importati dagli USA, se sono stati già effettuati in territorio americano.

Di contro eventuali problematiche di qualità hanno sicuramente una maggior diffusione a livello extraeuropeo.

Ulteriori chiarimenti dai Q&A di EMA ed FDA

Con l’implementazione dell’accordo, sia FDA che EMA hanno chiarito alcuni punti con dei Q&A (Rispettivamente “Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021” e “Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023”) che vale la pena approfondire; in particolare le domande e risposte che trovo più interessanti sono le seguenti:

Q2 da Q&A EMA e Q8 da Q&A FDA sulla possibilità che entrambe le autorità continuino ad eseguire ispezioni nei reciproci territori: sia FDA che EMA chiariscono che poiché l’intento dell’accordo era quello di non duplicare le ispezioni nei relativi territori, le stesse  saranno un’eccezione; resta comunque valido il diritto di EMA ed FDA di svolgere audit in ogni momento ed in ogni Stato.

Q5 da Q&A EMA: sui prodotti attualmente inclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA chiarisce che l’accordo è attualmente valido per i prodotti medicinali e per i prodotti biologici ad uso umano, non è ancora del tutto effettivo il mutuo riconoscimento per i medicinali ad uso veterinario; per questi ultimi sono stati riconosciuti al momento 16 Stati membri. Viene specificato inoltre che la lista degli Stati membri via via riconosciuti, sarà aggiornata ogni volta che sarà inserito un nuovo Stato.

Ulteriore approfondimento: gli Stati membri per i quali a Maggio 2023 era già attivo l’MRA erano Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Estonia, Finlandia, Francia, Grecia, Ungheria, Irlanda, Lussemburgo, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Slovenia e Spagna; a settembre 2023, si è aggiunta anche la Svezia e si presume che il riconoscimento di tutti gli Stati membri sarà completato entro metà anno 2024.

Q6 da Q&A EMA sui prodotti attualmente esclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA ribadisce che i prodotti attualmente esclusi sono i vaccini ad uso umano e i derivati del plasma per i quali, una decisione sulla relativa inclusione sarà presa più avanti.

Anche i prodotti derivati dal sangue umano, da tessuti ed organi umani e animali così come i medicinali in fase di sperimentazione ed i prodotti immunologici veterinari sono esclusi dall’accordo.

Q10 e Q11 da Q&A EMA sulla possibilità di non ripetere i test sui prodotti importati dagli Stati Uniti: l’EMA chiarisce che dal 11 luglio 2019, le persone qualificate negli Stati membri dell’UE sono sollevate dalla responsabilità di effettuare i controlli sui medicinali per uso umano di cui all’articolo 51, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE, purché abbiano verificato che il prodotto è fabbricato negli Stati Uniti e che i controlli sono stati effettuati negli USA.

Discorso diverso vale invece per i medicinali ad uso veterinario per i quali tale eventualità sarà possibile solo quando FDA avrà riconosciuto tutti gli Stati membri dell’EU.

Q10 da Q&A FDA: eventualità nel caso in cui EMA, a seguito di un’ispezione, prenda provvedimenti nei confronti di un’Officina farmaceutica per la quale anche FDA debba prendere gli stessi provvedimenti e viceversa: FDA chiarisce che in questi casi entrambe le Autorità opereranno in modo indipendente; per quanto si possa presumere che gli impatti dei provvedimenti saranno simili, viene fatto tuttavia presente che i sistemi legali delle due Autorità sono differenti e pertanto potranno essere presi provvedimenti diversi.

Q13 da Q&A FDA: sull’inclusione delle ispezioni PAI (pre approval inspection) nel campo di applicazione dell’MRA: FDA chiarisce che a partire da Luglio 2019, sta valutando insieme ad EMA come implementare l’accordo in merito alle ispezioni PAI e a Dicembre 2019 entrambe si sono impegnate per sviluppare un piano di lavoro congiunto per la valutazione della relative capacità “Capability*” in caso di ispezioni PAI.  

Tale valutazione comprende, tra le altre cose, i seguenti aspetti:

  • il livello di valutazione delle capacità
  • il criteri di inclusione ed esclusione per le tipologie di applicazioni (es. NDA originali, ANDA, BLA e supplementi)
  • rischi specifici legati a prodotti e a processi produttivi
  • rischi specifici legati agli impianti
  • ambito di copertura

FDA ammette inoltre che si sta lavorando per completare e finalizzare il piano di lavoro congiunto, ma che si sono verificati inevitabilmente ritardi dovuti alla pandemia.

Q14 Q&A FDA sul mutuo riconoscimento delle ispezioni solo all’interno dei rispettivi territori o anche all’esterno degli stessi: l’FDA menziona quanto specificato all’articolo 8.3 dell’MRA, che prevede che FDA ed EMA abbiano la possibilità di fare affidamento sui rapporti di ispezione rilasciati da un’Autorità riconosciuta, per officine farmaceutiche situate al di fuori dei rispettivi territori.

Tuttavia, poiché la valutazione sull’approccio adottato da entrambe le Autorità si focalizzava sulle ispezioni nazionali e non su quelle relative a Paesi terzi, sono in corso scambi per verificare che non ci siano sostanziali differenze nell’approccio adottato in caso di ispezioni a Paesi terzi.

*Il termine “capable” riferito alle autorità, ricorre spesso nel MRA e nei Q&A; alla domanda Q4 del Q&A FDA  viene contestualizzato precisamente il relativo significato: un’Autorità  per essere “capable” deve presentare i seguenti requisiti:
ha l’autorità legale e di regolamentazione per condurre ispezioni rispetto a standard GMP
gestisce conflitti d’interesse in modo etico
valuta i rischi e li mitiga
mantiene un’adeguata sorveglianza degli stabilimenti di produzione nel proprio territorio
ha a disposizione adeguate risorse
impiega ispettori formati e qualificati
possiede gli strumenti necessari per prendere provvedimenti al fine di proteggere la popolazione da danni dovuti a farmaci o attivi di scarsa qualità.

In conclusione i Q&A chiariscono meglio alcuni aspetti non sufficientemente approfonditi nell’MRA e ci danno una panoramica di quelle che sono le intenzioni di FDA ed EMA e le tempistiche almeno indicative delle prossime fasi del processo.  A questo proposito, per avere un’analisi ancora più completa, è senz’altro interessante ed utile  esaminare periodicamente l’FDA Data Dashboard che offre dettagli sulle ispezioni effettuate da FDA in territorio nazionale ed europeo.


Fonti:

DECISION No 1/2017 of 1 March 2017 of the Joint Committee established under Article 14 of the Agreement on Mutual Recognition between the European Community and the United States of America, amending the Sectoral Annex for Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs) [2017/382]

Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023

FDA Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021

Annual report of the Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021

FDA Data Dashboard

L’EMA regolamenta la Catena di Contratti nell’Industria Farmaceutica

L’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha aggiornato le Q&A inserendo le “Catene di Contratti” nell’industria farmaceutica. Questa nuova configurazione rappresenta un approccio innovativo che consente una maggiore flessibilità nelle relazioni contrattuali tra diverse entità coinvolte nella produzione di farmaci, pur mantenendo standard di qualità e sicurezza elevati.

Nel nuovo sistema, una “Catena di Contratti” si riferisce a una configurazione in cui una o più parti, come siti o aziende, agiscono come firmatari in una serie di contratti che li collegano tra loro. In pratica, questa configurazione permette di suddividere le attività GMP (Good Manufacturing Practice) a uno o più livelli attraverso entità legalmente separate, come il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), il titolare della Manufacturing and Importation Authorization (MIA) responsabile della certificazione QP (Qualified Person), e i produttori a contratto.

Condizioni

L’EMA ha chiarito che questa configurazione è accettabile solo in casi eccezionali e ha stabilito delle condizioni essenziali per la sua applicazione:

  1. Comunicazione solida e tempestiva: È fondamentale che il titolare dell’AIC, il titolare della MIA responsabile della certificazione QP e i produttori a contratto mantengano una comunicazione efficiente e continua per garantire il coordinamento efficace delle attività.
  2. Accesso a tutti i contratti: Il titolare della MIA e la QP devono avere accesso a tutti i contratti della “catena“, mentre i produttori a contratto devono avere accesso ai contratti relativi alle attività che svolgono.
  3. Valutazione scritta dell’idoneità: Prima di adottare questa configurazione, il titolare della MIA e la QP devono condurre una valutazione scritta dell’idoneità e della funzionalità della “catena di contratti“.
  4. Notifica delle modifiche: Ogni modifica nella “catena di contratti” deve essere notificata al titolare della MIA e alla QP e deve essere approvata da entrambi prima di essere implementata.
  5. Verifica e valutazione secondo gli standard EU-GMP: Tutte le parti coinvolte nella “catena di contratti” devono essere verificate e valutate in conformità al Capitolo 7 e all’Allegato 16 delle EU-GMP. Queste informazioni devono essere chiaramente rappresentate nel diagramma della catena di fornitura.
  6. Revisione della qualità del prodotto (PQR): Tutti i contratti all’interno della “catena di contratti” devono essere inclusi come parte del processo di revisione della qualità del prodotto.

Nonostante l’introduzione di questa nuova configurazione, l’EMA ha sottolineato che i “contratti scritti diretti” rimangono ancora la preferenza principale. I contratti scritti diretti sono quelli firmati tra le parti coinvolte direttamente nell’esecuzione delle attività specificate e offrono maggiore chiarezza e trasparenza nel processo.

Conclusioni

In conclusione, l’aggiornamento delle linee guida da parte dell’EMA rappresenta un passo significativo verso un’evoluzione nell’organizzazione delle attività GMP nell’industria farmaceutica. La “Catena di Contratti” offre una soluzione eccezionale e flessibile, ma con rigidi criteri di accettazione e con la consapevolezza che i contratti scritti diretti sono ancora preferibili quando possibile. Con queste nuove regole, l’EMA mira a promuovere la collaborazione tra le parti coinvolte, assicurando allo stesso tempo elevati standard di sicurezza e qualità nel settore farmaceutico europeo.


Fonte:

Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers

Q&A Audit Report 2022: le non conformità più comuni

Il 24 febbraio Marta Carboniero, GxP Compliance Expert di Adeodata, ha tenuto un free webinar sulle non conformità più diffuse rilevate in fase di audit dai nostri esperti “Audit Report 2022: le non conformità più comuni”. Ecco le risposte a tutte le domande che sono state poste dai partecipanti durante l’incontro.

1. È realistico che l’investigazione di una deviazione si completi in 3 giorni lavorativi?

Dipende dalla deviazione, è possibile che sia completata in due/tre giorni lavorativi oppure che ce ne vogliano 30.
Quello che è importante, nella gestione di una deviazione è verificare in tempistiche celeri (1-2 giorni) l’impatto della stessa e attuare eventuali trattamenti o correzioni, in modo da isolare il problema. A seconda del grado dell’impatto e quindi della relativa classificazione, si può poi procedere all’indagine in tempi diversi.

2. Formazione auditor: è più corretto che l’auditor in training esegua due audit da osservatore + un audit da lead auditor, oppure tre audit da osservatore?

Le GMP/GDP non indicano espressamente quanti audit in affiancamento è più corretto fare, però la pratica più comune prevede tre audit in affiancamento (variando i reparti) e un audit come lead. 

3. La non apertura delle CAPA per le eventuali raccomandazioni, non rischia che se ne perda traccia?

Le raccomandazioni, proprio per loro natura, possono non essere accettate dall’auditato, soprattutto se questo è indicato espressamente nel report, pertanto il fatto di perderne traccia non dovrebbe costituire una mancanza GMP.

4. In generale, se i criteri di riferimento sono gli stessi (es. GDP), un auditor interno può svolgere anche audit di seconda parte?

Se i criteri sono gli stessi, generalmente un auditor interno effettua anche audit di seconda parte, attenzione: nel caso in cui le SOP interne (quella delle self inspection e quella degli audit esterni) differiscano, ci vuole almeno il training per entrambe. Suggerisco comunque, in questo caso, di effettuare almeno un audit di seconda parte in affiancamento (es. due interni e uno esterno) 

5. Vorrei sapere se la mancata possibilità di rilasciare il tracciato delle temperature a cui è stata sottoposta la merce durante il trasporto può essere inquadrata come non conformità minore?

La mancata possibilità di rilasciare tracciato può costituire deviazione minore o maggiore a seconda dei casi: ad esempio una merce sotto cold chain che viaggia a luglio in territorio Italiano costituisce una criticità maggiore rispetto ad una merce 15-25°C che viaggia in primavera. Dipende dai casi, per valutare la classificazione, bisogna valutare caso per caso. A mio parere è comunque una deviazione.

6. Relativamente alla seguente NC: “Process Validation: PQ requires a minimum of 3 consecutive batches, but the number of batches must be justified” non ho compreso se:
– occorre giustificare perchè ho scelto 3 lotti oppure
– occorre giustificare il fatto che non siano stati scelti 3 lotti

La deviazione era dovuta al fatto che l’auditor si aspettava che la scelta di tre lotti in PQ fosse motivata e non lo era. Personalmente posso aggiungere che, in accordo all’Annex 15, questa poteva anche non essere una deviazione, magari una raccomandazione. Contestualizzando, la deviazione è stata assegnata ad una ditta indiana e l’auditor era indiano, pertanto è possibile che la loro prassi nell’applicazione delle EuGMP preveda una giustificazione. Era comunque una minore. 

7. Riguardo gli OOS, un ispettore ci ha suggerito di inserire la QP invece che QA in quanto il QA non ha necessariamente conoscenza del laboratorio mentre la QP per definizione deve averla (almeno secondo le attuali normative.) E’ necessario inserire nell’indagine di laboratorio il QA anche se c’è comunque la QP?

Bisognerebbe capire bene in quale fase della gestione OOS era previsto il coinvolgimento del QA.
Mi spiego: solitamente QA non interviene nell’indagine di OOS nelle sue prime fasi (IA e IB), in quanto sono indagini di laboratorio.
Necessariamente interviene invece nella fase II, nel caso ci fosse quindi coinvolgimento di reparti produttivi.
La QP firma come chiusura/approvazione/giudizio finale OOS.
Secondo il mio parere, non era necessario il coinvolgimento del QA nella fase di indagine di laboratorio, se è a quella che ci stiamo riferendo, personalmente lo escluderei a priori.

8. Per la formazione del personale, ad esempio il training legato alla revisione di una SOP, può essere sufficiente formalizzare il training sul form dedicato alla registrazione dei training oppure è necessario allegare un’evidenza dell’avvenuta formazione, ovvero un questionario di verifica apprendimento o un email in cui vengono spiegate le modifiche della SOP in revisione?  

Dipende da quali sono le modifiche al documento: se è una modifica formale (es. cambio layout) senza modifiche operative, va bene la formalizzazione su form dedicato.
Nel caso invece in cui le modifiche siano sostanziali (es. cambio operatività), è preferibile effettuare una prova di valutazione (es. questionario).
Escluderei invece gli scambi di mail per documentare una formazione. 

9. Come deve essere strutturato un modulo di avvenuta formazione per essere considerato completo?

Un modulo di avvenuta formazione deve riportare al minimo: data di formazione e durata, argomento (titolo e breve descrizione), formatore e personale formato (nome-firma-data ), esito.

10. Document & Record Retention: è accettabile archivio unicamente cartaceo per coc/ coa da fornitore per raw material di packaging secondario? Ci sono differenze tra requisiti Eudralex e ISO13485?

Sì, è accettabile per entrambe (ISO/GMP); se si rispettano i corrispondenti requisiti, non dovrebbero esserci controindicazioni a livello normativo; è pur vero che, probabilmente, un ipotetico ispettore spingerà per una gestione elettronica, come stanno già facendo in molti casi.

11. Controllo delle condizioni di trasporto raw material in incoming: è accettabile affidare la responsabilità al supplier definendolo in apposito quality agreement? Oppure il produttore del prodotto finito deve mantenere supervisione delle condizioni di trasporto (es. verifica data logger, mantenimento validazione trasporto)? È accettabile mantenere la supervisione non per singolo lotto ma in occasione di audit a supplier?

E’ possibile definire in un QTA chi ha la responsabilità di assicurare che il trasporto avvenga in condizioni controllate e chi debba effettuare convalida (es. supplier). All’arrivo della merce è però sempre richiesta una verifica da parte della sede ricevente, che, si suppone, sia anche l’utilizzatore della stessa (controllo identità, integrità, temperatura soprattutto in caso di cold chain, verifica del mezzo etc…).La convalida di trasporto e successive può essere verificata in sede di audit al supplier.

12. Formazione internal auditor: pur avendo ben definito e documentato training teorici e on the job per qualifica di auditor, è generalmente richiesta prova di esperienza sulla specifica area auditata? Oppure la formazione generale può abilitare l’auditor all’ispezione di qualsiasi area aziendale?

Per la qualifica di un auditor non basta solo la formazione, è necessario considerare altri fattori, ad esempio il grado di istruzione, l’esperienza e il campo lavorativo.
Es. Se un collega ha lavorato in passato X anni in QC, è possibile bypassare la prova di esperienza su QC, basandosi sulle sue conoscenze ed esperienze passate. Se mi trovo invece di fronte ad un collega neolaureato o neodiplomato, una prova pratica su ciascuna area potrebbe essere richiesta.

13. C’è una differenza specifica tra DEVIAZIONE e NON CONFORMITA’?

Tendenzialmente non c’è differenza, a meno che, all’interno delle vostre procedure aziendali, vogliate differenziare i due aspetti.
Es. deviazione per ragioni commerciali/marketing, NC per anomalie GMP, ma è una scelta interna, nella maggior parte dei casi non c’è differenza. Specificatelo in procedura. 

14. Periodic review dell’infrastruttura IT e Restore hanno una frequenza da rispettare nell’anno?

Non ci sono frequenze predefinite, decide l’azione regolata sulla base di un’analisi dei rischi. Di solito la revisione viene fatta annualmente o ogni due anni.

15. Qual è il miglior tool in sostituzione all’Excel per la gestione degli elenchi?

Ce ne sono di diverso tipo, la scelta dipende dall’utilizzo che se ne vuole fare e dalla verifica della loro compliance GMP, ne cito qualcuno a solo titolo esemplificativo. Ripeto, è da valutare l’eventuale applicabilità ai requisiti GMP.

  • I sistemi EDMS e QMS (come Adiuto) per la gestione di elenchi relativi a change, deviazioni etc…
  • Sharepoint, ad esempio attraverso l’applicazione “lists”, anche se Sharepoint continua ad avere alcune limitazioni relativamente alla compliance.
  • Sistemi che supportano la gestione di anagrafiche e scadenziario (ad esempio manutenzione di equipment) che possono essere adattati per gestire altri elenchi.

16. Cosa intendete per tool di infrastruttura? (la deviazione era: I tool di infrastruttura non sono qualificati né sono oggetto di SOP/WI ufficiali)

I SW tool di infrastruttura includono quei tool come i SW per il monitoraggio della rete, i tool per la schedulazione dei job, i SW di sicurezza, gli antivirus, e i tool per la gestione della configurazione (GAMP5 ed.2 Appendix M4 §12.3.4).

17. Ambito GMP dove si è fatta la mappatura iniziale del magazzino che ha un sistema computerizzato convalidato di monitoraggio e controllo, la mancanza della mappatura periodica come si potrebbe considerare?

Bisogna fare riferimento alla linea guida WHO No. 961, 2011, che definisce che la mappatura deve essere ripetuta con una certa periodicità per valutare la compliance: in generale si prevede una ripetizione della mappatura ogni 3-massimo 5 anni; nella maggior parte dei casi per le camere fredde anche ogni anno; suggerirei di operare con risk assessment.

Si tratta di una linea guida, le EuGMP sono un po’ scarne da questo punto di vista, però è riconosciuta per mappature sia di magazzini che incubatori ecc., in generale potrebbe essere una deviazione minore, per camere fredde anche maggiore se non ripetuta da parecchi anni. 


18. Per la qualifica di sedi corporate, se si definisce in procedura che ha una criticità minore rispetto ai criteri di qualifica degli altri fornitori, può essere valido?

Non è possibile rispondere in maniera univoca a questa domanda: dipende dall’attività o dal prodotto che la sede corporate fa. Se, dall’analisi/risk analysis effettuata all’interno della vostra sede, la sede corporate risulta a basso impatto ok, ma deve essere evidenziato e dimostrato, non può essere preso di default (es. se la sede corporate effettuata per mio conto una sterilizzazione di prodotto, non può essere considerata a bassa criticità, anche se è una sede del gruppo).

19. Come gestire i sistemi non GMP ma sicuramente impattanti la ISO9001?

La 9001 non necessita convalida software, per cui potrebbero essere sufficienti i controlli inziali, che solitamente fa l’installatore e i controlli periodici di manutenzione del sistema.
Non mi aspetto una convalida in compliance con Annex 11 e simili.

20. Cosa si intende per “fogli con pochi dettagli” nelle evidenze della formazione? Cosa mancava? 

Le evidenze della formazione devono, al minimo, riportare titolo e breve descrizione della formazione, nome del trainer e del personale sottoposto alla sessione, data della sessione con giorno, ora e durata, firme e date sia del formatore che del personale, esito. In questo caso mancava la durata, l’esito e la firma del formatore.


Articolo a cura di
Marta Carboniero
GxP Compliance Expert, Adeodata srl

Contaminazione da nitrosammine: aggiornato il Q&A di CMDh

Il 10 Gennaio, CMDh ha aggiornato il Q&A sull’implementazione dell’esito del report del comitato CHMP di EMA in merito al rischio di contaminazione da nitrosammine nei sartani con anello tetrazolico.

Il contesto: la contaminazione da nitrosammine

I sartani (antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, usati nel trattamento dei pazienti ipertesi) contenenti un anello tetrazolico (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, valsartan) sono notoriamente soggetti a rischio di contaminazione da nitrosammine.

Di conseguenza, nel 2019 EMA attivò una procedura di deferimento ai sensi dell’Articolo 31 della Direttiva Europea 2001/83/EC, e ne pubblicò l’esito nel report «Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group».
Il testo fornisce una valutazione del rischio rappresentato dalle nitrosammine rilevate e contiene un paragrafo – «§5. Condition(s) to the Marketing Authorizations)» – che stabilisce delle «condizioni» per i Titolari AIC di sostanze interessate dalla contaminazione da nitrosammine.
In modo particolare:

  • Il titolare deve innanzitutto assicurarsi che i processi di produzione delle sostanze usate per i propri prodotti farmaceutici siano oggetto di review per il rischio potenziale di formazione di nitrosammine. Deve inoltre effettuare i necessari cambi a questi processi per minimizzare la contaminazione da nitrosammine.
  • Deve inoltre istituire una strategia di controllo dei lotti usati per la produzione dei propri farmaci
  • Il paragrafo introduce infine nuovi limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA

Il Q&A esplicativo

L’esito del provvedimento è stato integrato da un successivo Q&A esplicativo, pubblicato dal gruppo di lavoro CMDh (Co-ordination Group for Mutual recognition and Decentralized procedures – human), interno alle HMAs.
Il Q&A si concentra su questioni relative all’implementazione dell’esito del report CHMP. In modo particolare, la Domanda 7 descrive le possibilità che i Titolari AIC hanno per soddisfare le «condizioni» indicate nel provvedimento.
La risposta alla domanda 7 si articola in 4 punti:

  • i punti A e B riguardano il soddisfacimento del vincolo di risk assessment in riferimento – rispettivamente – alle sostanze di lavorazione e ai prodotti finiti;
  • il punto C è relativo alla strategia di controllo;
  • il punto D affronta il cambio di specifiche del prodotto finito.

Gli aggiornamenti al Q&A

Il punto B è stata modificata distinguendo a seconda dell’esito dei test per la presenza di nitrosammine nel prodotto finito:

  • se i test non hanno rilevato presenza di nitrosammine oppure hanno rilevato livelli inferiori al 10% dell’AI (acceptable intake), il Titolare deve fornire l’esito del risk assessment usando una variazione di tipo IA C.I.11.a;
  • se i test hanno rilevato presenza di nitrosammine con livelli superiori al 10% dell’AI, il Titolare deve sottoporre una richiesta di una o più variazioni per implementare change ai processi di produzione. La condizione può definirsi soddisfatta in seguito all’approvazione di queste nuove variazioni.

L’aggiornamento del punto D consente invece ai Titolari di richiedere l’esclusione dalle nuove specifiche indicate. A tal scopo, il Titolare è tenuto a consegnare dati a sostegno della propria richiesta utilizzando una variazione di tipo IB C.I.11.z.
Questa possibilità tuttavia è ristretta per le sole nitrosammine interessate dal punto D (cioè NDMA e NDEA). I dati relativi ad altre nitrosammine vanno presentati con variazioni separate.


Fonti:

Field Alert Reports: FDA pubblica la versione definitiva del Q&A

FDA ha recentemente ultimato le linee guida sulle aspettative per l’invio di Field Alert Reports (FARs) riguardanti farmaci potenzialmente non conformi.
Il documento finale sostituisce la bozza pubblicata nel Luglio 2018.

Il contesto

FDA richiede di inviare i FAR entro tre giorni lavorativi dal momento in cui si ha notizia che un farmaco o la sua etichetta possano essere confusi con un altro prodotto. Inoltre, occorre inviare dei FAR anche quando vengono notate contaminazioni microbiche, deterioramenti non trascurabili o cambiamenti fisico-chimici nel prodotto distribuito, oppure una qualsiasi difformità del lotto rispetto alle specifiche. Questo requisito si applica sia ai nuovi prodotti approvati mediante una NDA (New Drug Application) sia a quelli approvati come farmaci generici – inclusi i prodotti combinati farmaco-dispositivo.
I produttori devono inviare un FAR anche se la causa ultima del problema di un farmaco in distribuzione viene individuata entro quei tre giorni lavorativi.

Domande e Risposte

Cosa sono i Field Alert Reports e cosa innesca il loro invio?

Secondo FDA, i FAR fanno parte di un primo sistema di allerta per proteggere la salute dei pazienti.

L’invio di FAR dovrebbe essere compiuto utilizzando il Form FDA 3331a. In questo form, il termine problem si riferisce all’incidente o al problema di qualità (presente o potenziale) oggetto del FAR.

Beninteso, non accade che una qualsiasi lamentela dei consumatori produca immediatamente un FAR. Lamentele di questo tipo ricevono una valutazione entro tre giorni lavorativi per determinare se le informazioni contenute nel reclamo soddisfano i criteri dei FAR.

Qual è la differenza tra FAR iniziale, finale e di follow-up?

Quando viene rilevato un problem, il primo FAR inviato a riguardo viene definito iniziale. Tuttavia, FDA raccomanda d’inviare nuovi FAR (detti di follow-up) all’acquisizione d’ogni nuova informazione rilevante: tipicamente, ciò avviene a seguito di indagini o analisi avviate dopo il manifestarsi del problema.

In caso venga identificata la causa ultima del problem e vengano indicate le azioni correttive prese (o pianificate), si può procedere all’invio di un ultimo FAR (chiamato finale) che “chiude” il FAR iniziale.

FAR di follow-up e finali sono consigliabili ma non obbligatori. In particolar modo, FDA usa le informazioni contenute in questi FAR per valutare l’entità del problema, il rischio per la salute pubblica, lo status e l’adeguatezza delle misure di correzione. Queste informazioni possono anche rendere necessarie delle ispezioni o altre attività di sorveglianza.

A chi tocca inviare i Field Alert Reports?

Sono i richiedenti di NDA e ANDA (Abbreviated New Drug Applications) a dover inviare i FAR.

Se esiste un legame contrattuale con altre persone o entità per le attività di produzione, immagazzinamento, confezionamento, etichettatura o distribuzione, l’invio del FAR ricade comunque sui richiedenti e la sua scadenza rimane comunque di tre giorni lavorativi.
Gli accordi con le entità contraenti dovrebbero fissare una procedura per assicurare che l’invio dei FAR avvenga come richiesto.

Quand’è il momento giusto per inviare un FAR?

FDA considera lavorativi i giorni da Lunedì a Venerdì, escluse le giornate di vacanza decise dal governo federale U.S. Per esempio, se si individuano delle informazioni che rientrano nei parametri richiesti da un FAR durante un Venerdì (Giorno 0), il Giorno 1 è il primo giorno lavorativo dopo l’individuazione del problema (quindi Lunedì) e occorre inviare un FAR non oltre Mercoledì (Giorno 3).

Questo intervallo di tempo vale indipendentemente dal luogo o dalle circostanze in cui viene identificato il problem. Per esempio, se un prodotto è riconosciuto non sterile in un laboratorio esterno a contratto, quel giorno è comunque considerato il Giorno 0.

Il mancato invio di un FAR entro il periodo indicato è una violazione delle normative statunitensi. FDA può citarlo all’interno di una 483, oppure procedere direttamente ad una regulatory action.

Come invio un FAR?

FDA raccomanda l’uso del Form 3331a per inviare i FAR in formato elettronico. Questa modalità consente di velocizzare il processo di revisione da parte dell’agenzia.

Il Form elettronico fa anche sì che il FAR giunga immediatamente agli uffici di competenza, ovvero il CDER (Center for Drug Evaluation and Research) e l’ufficio distrettuale FDA.

E’ comunque possibile inviare un FAR con altre modalità (es. cartacea).


Fonte:

FDA aggiorna la guida Q&A su ispezioni e domande di certificazione/autorizzazione

Dopo la pubblicazione della guida sulle ispezioni interattive da remoto (Remote Interactive Evaluations), FDA ha aggiornato la guida Q&A sulle ispezioni a produzione, supply chain e prodotti medicinali e biologici durante la pandemia di COVID-19 (Manufacturing, Supply Chain, and  Drug and Biological Product  Inspections During COVID-19 Public  Health Emergency Questions and Answers Guidance for Industry).

L’aggiornamento ha chiarito alcune delle azioni da intraprendere nel caso in cui l’agenzia non possa condurre le ispezioni on-site. FDA riconosce che le attività d’ispezione on-site sono “limitate a causa di svariati motivi, tra cui le restrizioni sui viaggi” e “intende continuare ad usare strumenti alternativi, se appropriati, per valutare le strutture“.

La guida spiega cosa FDA intenda per “mission-critical” e come questo possa garantire la qualità dei prodotti importati, nonostante le limitazioni a cui sono soggette le ispezioni.

Le limitazioni alle ispezioni influenzeranno le domande di certificazione/autorizzazione?

FDA ribadisce che utilizzerà tutti gli strumenti e le fonti di informazione a sua disposizione a supporto delle decisioni regolatorie sulle domande di certificazione/autorizzazione, ad esempio:

  • L’assessment sulla qualità di tutte le domande si svolgerà secondo le modalità classiche, utilizzando un approccio risk-based.
  • Verranno utilizzati ulteriori strumenti ove possibile (per la revisione della storia della compliance si possono utilizzare informazioni derivanti da altre agenzie o richiedere registrazioni “in anticipo o al posto di” ispezioni alle strutture).
  • FDA continuerà a lavorare direttamente con i candidati, incoraggiandoli a “rimanere in contatto con tutte le strutture e i siti per garantire una risposta tempestiva ad ogni richiesta“.

E se una domanda include un sito che non può essere ispezionato?

Se FDA non potrà condurre un’ispezione, non invierà automaticamente una lettera di risposta completa (CR) al richiedente. “Le decisioni relative alle domande di certificazione/autorizzazione si baseranno sulla totalità delle informazioni a disposizione di FDA“, incluse le informazioni ottenute dall’uso degli strumenti descritti nella Guida. Successivamente, basandosi sulle informazioni a disposizione, FDA prenderà decisioni come:

  • approvazione della domanda
  • emissione della lettera CR con carenze relative alla struttura o al sito
  • emissione della lettera CR senza carenze relative alla struttura o al sito
  • rinvio dell’azione su una domanda

In che modo FDA intende dare priorità alle ispezioni man mano che le restrizioni di viaggio vengono allentate o revocate?

Le priorità delle ispezioni verranno stabilite attraverso un approccio basato sull’analisi del rischio, che valuta:

  • impatto sulla disponibilità del prodotto per la salute pubblica
  • sicurezza dell’ispettore
  • posizione geografica del sito e restrizioni di viaggio associate

FDA afferma, inoltre, che le domande di certificazione/autorizzazione possono comunque essere presentate se le strutture si trovano in regioni interessate dalle restrizioni di viaggio legate al COVID-19.


Source:

FDA: Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency

Commissione Europea: nuovo Q&A document sulle indagini cliniche dei dispositivi medici

L’European Commission’s Medical Device Coordination Group (MDCG) ha pubblicato un Q&A document che copre i requisiti delle indagini cliniche secondo il nuovo Regolamento Medical Device (MDR).

Il nuovo documento include 28 domande e risposte che chiariscono diversi punti riguardanti i requisiti per le indagini cliniche. I produttori che si stanno preparando all’entrata in vigore del MDR il 26 maggio 2021 troveranno nel Q&A informazioni utili alla compliance.

Prendiamo in esami alcuni punti del documento.

Differenze tra Direttive (93/42/CEE-90/385/CEE) e MDR rispetto alle indagini cliniche

  • Le Direttive consentono ai singoli Stati membri dell’Unione Europea di determinare come raggiungere gli obiettivi fissati dalle Direttive, mentre i Regolamenti sono applicati uniformemente in tutti gli Stati Membri dell’UE. Pertanto, ogni Stato membro dovrà stabilire e applicare le stesse regole e requisiti per quanto riguarda le indagini cliniche sui dispositivi medici ai sensi dell’MDR.
  • Le regole sulle indagini cliniche presenti nell’MDR incorporano le Good Clinical Practice, dunque i requisiti sono più dettagliati.
  • Secondo l’MDCG, l’armonizzazione a livello UE dei requisiti delle indagini cliniche ha lo scopo di aumentare la prevedibilità, la sicurezza del paziente e la trasparenza degli studi.

Performance, clinical performance e beneficio clinico

Una delle domande incluse nel documento riguarda la differenza tra i termini “performance,” “clinical performance” e “beneficio clinico” nel contesto delle indagini cliniche.

  • Performance: abilità del dispositivo medico di raggiungere il suo scopo previsto.
  • Clinical performance: abilità del dispositivo di raggiungere lo scopo previsto, e quindi un beneficio clinico.
  • Beneficio clinico: impatto positivo del dispositivo sulla salute del paziente (con un risultato clinico significativo e misurabile).

Indagini cliniche pilota

Il documento del MDCG tratta il tema delle indagini pilota e delle situazioni appropriate alla conduzione di tali studi. Le indagini pilota si dividono in:

  • first-in-human
  • a fattibilità precoce
  • a fattibilità tradizionale.

La ISO 14155: 2020 per le indagini cliniche sui dispositivi medici approfondisce gli studi clinici pilota e la loro progettazione. Sebbene i dati risultanti da un’indagine clinica pilota possano essere utilizzati per raccogliere dati preliminari sulla sicurezza e sulle prestazioni e/o istruire modifiche del dispositivo, non possono supportare completamente la marcatura CE.

Requisiti per il safety reporting

Riguardo le regole per il safety reporting il documento sottolinea che queste regole dipendono dal fatto che il dispositivo sia utilizzato all’interno del suo scopo previsto.

  • Per i dispositivi già marcati CE e utilizzati secondo il loro scopo previsto, gli sponsor devono rispettare le disposizioni di vigilanza indicate dell’MDR (Articolo 80(6), 87-90), nonchè i requisiti del post-market clinical follow-up (PMCF) prevista dall’Articolo 91 del Regolamento.
  • Per i dispositivi che non hanno il marchio CE e o non sono utilizzati secondo il loro scopo previsto, gli sponsor devono rispettare le indicazioni dell’Articolo 80 dell’MDR.

Contenuto del report

Una volta conclusa l’indagine clinica, gli sponsor devono fornire un report alle Autorità degli Stati membri in cui ha avuto luogo l’indagine. Secondo l’MDR Annex XV, Capitolo III punto 7, i requisiti minimi di un report di indagine clinica sono:

  • Background dell’indagine (contesto e motivi)
  • Misura dei risultati (descrizione delle misure e loro rilevanza per la valutazione della sicurezza e delle prestazioni di un dispositivo)
  • Condotta dello studio (descrizione dei periodi di tempo rilevanti e interventi per gruppi di soggetti)
  • Soggetti dell’indagine (dati demografici e caratteristiche cliniche dei partecipanti)
  • Deviazioni e modifiche (ogni deviazione dai piani iniziali dello sponsor, descrizione e giustificazione di ogni modifica all’indagine)

Fonte

Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation (April 2021)

Q&A sulla Cleaning Validation

A settembre, durante un evento ECA relativo alla Cleaning Validation, sono emersi numerosi quesiti che sono poi stati selezionati e pubblicati.
Di seguito tutte le domande con le relative risposte.

1. Annex 15, ispezione visiva. Per la qualifica dell’operatore è sufficiente un training sulle SOP rilevanti o deve essere effettuato un training comparabile a quello per gli operatori che svolgono l’ispezione visiva?
Il solo training teorico sulle SOP non è sufficiente. Deve essere effettuato un addestramento pratico con campioni addizionati a diverse concentrazioni di prodotto. Durante il training devono essere raccolti dati per dimostrare sotto quale livello di residuo si considera il visibilmente pulito.

2. Sono necessari metodi di campionamento diretti per parti di apparecchiature inaccessibili? Queste parti non possono essere testate né visivamente né con swab. E’ sufficiente un test rinse?
Questo dipende da fattori quali la lunghezza dei tubi, le condizioni di flusso, la percentuale di superficie non ispezionabile ecc. Servirebbe un risk assessment.
Non andrebbero escluse misurazioni aggiuntive quali l’ispezione endoscopica durante le attività di manutenzione.
Prendendo in considerazione la solubilità dei residui, potrebbe essere sufficiente un test rinse.

3. I valori PDE sono applicabili a prodotti quali i vaccini?
Si, i valori PDE derivati da HBEL sono applicabili e devono essere definiti per ogni prodotto medicinale. Solo se si potesse dimostrare l’inattivazione durante i processi di pulizia, si potrebbe sviluppare una strategia basata sul rischio senza bisogno del calcolo del PDE:
In view of this, the determination of health-based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required.

4. Se si introduce un nuovo prodotto in un sito multi-purpose e si identifica tale prodotto come worst case si deve riconvalidare il processo di cleaning?
Si, è necessaria la riconvalida. L’estensione della riconvalida deve essere definita con un risk assessment.

5. C’è un motivo per cui il Clean Hold Time (CHT) e lo Sterile Hold Time (SHT) non sono nello stesso protocollo di convalida?
Si, il CHT si esegue prima della sterilizzazione con dati all’interno dei limiti accettati per il bioburden. Questa è anche la carica batterica minima da inattivare con la sterilizzazione e rappresenta la base per la convalida della sterilizzazione.
L’SHT non ha nulla a che vedere con la cleaning validation.
E’ correlato alla convalida della sterilizzazione, alla produzione in asepsi e alla simulazione dei processi sterili.
Se si campiona solo dopo SHT non si avranno dati per il bioburden prima della sterilizzazione e quindi per il CHT.
L’unico scenario in cui si può ipotizzare di saltare il CHT è un processo CIP/SIP in cui la sterilizzazione comincia automaticamente alla fine del processo di pulizia.

6. Che dire della campionatura dei filtri a rete metallica e dei filtri in tessuto?
Secondo l’esperienza dello speaker, il campionamento dei filtri dovrebbe avvenire con test rinse.

7. Il prodotto worst case per la cleaning può essere determinato solo con calcoli teorici?
No, spesso i progetti che prevedono la pulibilità di un prodotto sulla base dei soli dati teorici portano ad una convalida che procede per tentativi ed errori.

8. Produzione di forme solide orali. Le Autorità insistono nella reintroduzione del criterio 10ppm anche quando il PDE è disponibile per tutti i prodotti. Perchè?
Il solo razionale alla base di questa richiesta è che spesso si riscontra, da parte delle aziende, la sostituzione dei limiti esistenti (ad es: 10ppm) con i limiti PDE in quanto più alti.

9. Se, fatti diversi swab, si ottiene un solo risultato fuori specifica, è possibile calcolare il carry-over totale da tutti gli swab e compararlo con il Maximum Available Carry-Over? In modo che non si tengano in considerazione i singoli valori ma solo il valore assoluto finale.
No, uno dei presupposti fondamentali del campionamento swab è che i residui siano distribuiti uniformemente sulla superficie campionata. Inoltre le Autorità considerano critico il calcolo di un valore medio (vedi Annex 1).

10.  Se si devono fare sia lo swab che il rinse, cosa si fa prima?
Si raccomanda di eseguire il rinse prima del campionamento swab in modo che lo swab non interferisca in alcun modo con il rinse.

11. Quale metodo microbiologico si considera più rappresentativo: rinse, swab, piastre?
In base all’ esperienza dell’esperto, i tassi di residuo del rinse e del campionamento da piastra di contatto sono spesso superiori a quelli dello swab. Alcuni considerano lo swab un campionamento qualitativo.

12. Determinazione del residuo dell’agente pulente. Una misura della conducibilità del rinse è abbastanza per la cleaning validation o devono essere aggiunti un campionamento swab e l’analisi TOC per verificare i risultati della conducibilità?
Se la composizione del mezzo di pulizia è un semplice acido o una base anorganica, la sua concentrazione e il campione rinse hanno un alto fattore di correlazione con la misurazione della conducibilità.

13. Quali sono i requisiti regolatori per il recovery dei test swab durante la convalida del metodo? Esiste un limite percentuale?
Non ci sono requisiti specifici per il recovery rate degli swab. La pratica comune è presentata nel PDAs TR No. 29; Section 6.5.2 “Swab/Wipe recovery“:
An acceptable swab recovery depends on how that swab recovery is being used. If the recovery is performed to qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result then a recovery percentage such as 70% or more is typically required. If the recovery percentage is used to correct a residue limit or an analytical result then a recovery of 50% or more is typically required. An upper limit for percent recovery should be established to deal with studies where the measured recovery is greater than 100%. Recoveries of less than 50% typically require a written rationale of why that percentage is appropriate.”

14. E’ accettabile eseguire solo una disinfezione dell’attrezzatura dopo CHT o è obbligatorio ripetere l’intero processo di pulizia?
In generale il CHT non ha nulla a che vedere con la disinfezione. Non è consigliabile disinfettare le superfici di contatto del prodotto perchè c’è il rischio potenziale di lasciare residui di disinfettante sulla superficie. Dovrebbe essere valutato, con un approccio basato sul rischio, se è sufficiente solo il risciacquo o se è necessario ripetere l’intero processo di pulizia.