FDA ha recentemente pubblicato una Warning Letter (28 luglio 2023) riguardante un’ispezione condotta a novembre/dicembre 2022 in un’azienda indiana produttrice di farmaci. In particolare, FDA ha segnalato diversi problemi legati alla data integrity e alla gestione dei sistemi computerizzati in laboratorio. Nella lettera si legge:
Non avete garantito l’affidabilità dei dati relativi alla qualità dei farmaci prodotti presso la vostra struttura. La nostra ispezione ha rivelato gravi deviazioni, tra cui, ma non solo, una supervisione inadeguata dei documenti CGMP originali, controlli carenti sui sistemi computerizzati, indagini di laboratorio insufficienti e sequenze cromatografiche interrotte. Gli alti dirigenti non hanno esercitato la loro autorità e responsabilità per garantire l’affidabilità dei dati, causando gravi carenze nell’integrità dei dati nei vostri reparti di produzione e di laboratorio. Questi risultati indicano anche che la vostra funzione di assicurazione della qualità non esercita le proprie responsabilità, tra cui, ma non solo, la supervisione e il controllo dell’adeguatezza e dell’affidabilità dei dati CGMP utilizzati in tutta la vostra attività.
Le violazioni alla data integrity e ai sistemi computerizzati
In particolare si sono riscontrate gravi violazioni ai principi di data integrity, quali:
Gli investigatori hanno scoperto documenti originali GMP strappati e abbandonati in diverse zone, inclusa l’area di scarto del controllo qualità, una sala di scarto e un camion fuori dalla struttura. Tra i documenti c’erano liste di controllo del Sistema di Monitoraggio Ambientale, rapporti di test analitici Karl Fischer, curve di autotitolazione e schede di peso della bilancia analitica per prodotti farmaceutici finiti.
Un analista ha distrutto i documenti versando acido acetico in un cestino con fogli della bilancia analitica. Un dipendente ha notato lo stesso analista distruggere curve di titolazione KF e tabulati della bilancia, segnalando l’incidente alla direzione del laboratorio QC. Un’indagine sull’evento è stata avviata con ritardo.
Un altro analista ha pesato più volte gli stessi campioni di compresse e ha ammesso di non aver riportato tutti i risultati dei test. Alcuni tabulati delle bilance sono stati gettati via. Inoltre, le informazioni temporali delle stampe delle bilance e dei test non coincidono con i dati del laboratorio.
Per quanto riguarda i sistemi computerizzati:
I registri elettronici dei lotti presentano un problema di modifica delle voci manuali prima del salvataggio. Durante l’ispezione, è stato osservato un dipendente della produzione modificare manualmente l’orario di esecuzione di un’operazione. Il QA non ha esaminato gli audit trail durante la revisione dei registri dei lotti per individuare differenze, verificare le date e gli orari originali rispetto a quelli modificati.
Gli analisti hanno apportato manualmente modifiche non autorizzate ai cromatogrammi, aggiungendo eventi di integrazione senza l’approvazione supervisore. Inoltre, mancano procedure dettagliate che definiscano quando gli analisti possono intervenire manualmente con eventi di integrazione, come questi eventi debbano essere gestiti e sottoposti a revisione.
Durante l’ispezione, è stato scoperto che dati grezzi sono stati distrutti e trovati in una spazzatura insieme a prodotti farmaceutici. Nonostante lo strumento sia in grado di conservare i dati in formato elettronico, questa funzionalità non è stata utilizzata e i dati non sono stati salvati.
Il vostro rapporto di valutazione delle apparecchiature di processo del 2018 ha identificato numerose lacune e carenze per le apparecchiature elettroniche di produzione che necessitano di aggiornamenti per quanto riguarda i controlli di accesso, gli audit trail, il salvataggio dei dati elettronici e la prevenzione delle alterazioni dell’orologio. Non è stata documentata la chiusura di queste CAPA a supporto dell’integrità dei dati nei sistemi computerizzati. Inoltre manca una valutazione simile nei laboratori QC.
Le richieste di FDA
Ruolo del QA
All’azienda è stato richiesto di fornire:
Una valutazione completa e un piano di rimedio che assicurino che il reparto QA abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare in modo efficace. La valutazione deve comprendere anche, ma non solo, i seguenti aspetti:
Determinare se le procedure utilizzate dagli studi condotti siano solide e appropriate.
Disposizioni per la supervisione QA in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure.
Revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione del QA.
Supervisione e approvazione delle indagini e svolgimento di tutti gli altri compiti di QA per garantire l’identità, la resistenza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
Descrizione di come l’alta direzione sostiene l’assicurazione della qualità e l’affidabilità delle operazioni, compresa, ma non solo, la fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione/qualità emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.
Sistemi computerizzati e data integrity
Una valutazione completa e indipendente e un piano CAPA per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Includere un rapporto che identifichi le vulnerabilità di progettazione e di controllo e i rimedi appropriati per ciascuno dei sistemi informatici di laboratorio e di produzione. Tale relazione deve includere, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio e della produzione.
Identificazione delle vulnerabilità nell’hardware e nel software, comprendendo sia i sistemi in rete che quelli non in rete.
Un elenco di tutte le configurazioni software (software delle apparecchiature e LIMS) e delle versioni, i dettagli di tutti i privilegi degli utenti e le responsabilità di supervisione dei sistemi informatici. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a chiunque abbia diritti amministrativi) per tutto il personale che ha accesso ai sistemi informatici di laboratorio e di produzione, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui, a titolo esemplificativo, l’utilizzo di nomi utente/password univoci e la salvaguardia della loro riservatezza.
Procedure dettagliate per l’uso e la revisione dei dati di audit trail e lo stato attuale dell’implementazione dell’audit trail per ciascun sistema.
Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio a favore della data integrity.
Oltre alle misure provvisorie di conservazione dei dati, fornite anche CAPA più complete e sostenibili per la conservazione di tutti i dati GMP. Ciò include disposizioni che riguardano non solo la necessità di conservare i dati relativi ai lotti per periodi adeguati, ma anche la conservazione a lungo termine di tutti i dati di origine degli studi di sviluppo che supportano la progettazione, la qualificazione, la convalida e l’applicazione.
Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della formazione associata, compresi, ma non solo, i controlli di sicurezza del sistema per impedire l’accesso non autorizzato e garantire l’assegnazione di ruoli appropriati agli utenti, la revisione secondaria di tutte le analisi e altri controlli del sistema.
Il vostro di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e cartacei, per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei vostri registri siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
Disposizioni per la supervisione da parte di manager QA, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
La prima settimana di luglio si è svolto un free webinar dal titolo Reattivi e reagenti nel laboratorio QC chimico a cura di Stefano Pandolfi, GxP Compliance Expert di Adeodata srl.
Il focus del webinar è stata la determinazione delle scadenze di reattivi e reagenti in assenza di indicazioni da parte del produttore/fornitore.
Al termine dell’incontro sono state poste al relatore moltissime domande. Le abbiamo raccolte qui insieme alle relative risposte fornire dal nostro esperto.
1. Le condizioni di stoccaggio dei reagenti in genere sono nei CoA o negli MSDS ? e se non sono chiaramente dichiarate? In base alla mia esperienza le informazioni relative allo stoccaggio possono essere recepite dalle seguenti fonti:
CoA/Sito del fornitore – alcuni fornitori riportano anche delle schede con le specifiche nei loro siti.
MSDS.
PubChem.
Merck Index.
Se non riesce a trovare queste informazioni può tentare di chiedere direttamente al fornitore o magari al suo reparto HSE/Sicurezza.
In assenza di condizioni di stoccaggio specifiche può tranquillamente stoccare il materiale a temperatura ambiente controllata di laboratorio (assumendo che eventuali rischi/condizioni specifiche sarebbero state indicate chiaramente).
2. In generale, qualora non ci fosse la possibilità di fare uno studio interno, inserire una data di scadenza dall’apertura, di un anno, anche a fronte della scadenza triennale data dal produttore…è attaccabile? La risposta è: si, purtroppo è attaccabile. La spiegazione sta nel fatto che qualsiasi assunzione che facciamo in assenza di un razionale non ha basi scientificamente valide per poter essere sostenuta.
Attribuire 1 anno di scadenza dall’apertura, nonostante sia restrittivo rispetto al periodo del contenitore chiuso (3 anni), non ha un razionale che prenda in considerazione le caratteristiche chimico/fisiche del materiale.
Per assurdo potrebbe anche essere < 1 anno, dopo valutazione e risk analysis.
Il mio suggerimento, come ho anticipato durante il webinar, è quello di fare una valutazione scalare per giustificare i propri approcci partendo dalle indicazioni della linea guida dell’OMCL e, per i materiali non coperti, costruire una risk analysis per determinare un fattore di riduzione della shelf life scientificamente valido e sostenibile. Come indicato nel webinar non è necessario procedere con studi sperimentali, è sufficiente un approccio teorico e documentale.
3. Sei a conoscenza di laboratori che usano reagenti scaduti previa dimostrazione for indented use? o meglio se secondo voi sarebbe tollerato dalle enti ispettivi. Non so se ho interpretato correttamente la domanda ma faccio un recap veloce sull’uso di reattivi/reagenti scaduti.
I casi in cui possono essere utilizzati sono:
Reattivo usato per uso quantitativo, scaduto, impiegato successivamente per usi “minori” qualitativi. Esempio: Sodio Idrossido 1 N come Titolatore per analisi di determinazione del Titolo (volumetrico e potenziometrico). Una volta scaduto potrebbe essere utilizzato per usi minori come i test di acidità ed alcalinità o saggi minori di Ph. Europea/USP dove questa base viene usata solo per far virare l’indicatore o neutralizzare altri reattivi/reagenti. Questo “passaggio di destinazione” dovrebbe comunque essere preso in considerazione nel Risk Assessment. Nelle mie esperienze in QC consideravo lo stesso reattivo come una doppia voce andando dunque ad attribuire diversi fattori di riduzione in base all’intended use. Il reattivo poi veniva etichettato con doppia scadenza, ognuna legata a specifiche indicazioni d’uso (quantitativo e qualitativo).
Reattivo usato per uso quantitativo/qualitativo, scaduto, ma che prevede un test di verifica previo utilizzo (es. indicatori e test di sensibilità) – in questo caso il test prima dell’uso rappresenta una sorta di mitigazione del rischio e mi permette di verificare contestualmente all’uso se questo reattivo funziona o meno. In questo caso potrebbe essere utile fare questo test anche se il reattivo è scaduto ed in caso di “pass” usarlo nell’analisi. Sarebbe meglio tuttavia che questo approccio venisse documentato chiaramente per non incorrere in problematiche con gli enti ispettivi.
In ogni caso il discorso è sempre borderline ed il mio consiglio è non approfittarne.
L’uso di reattivi scaduti dovrebbe essere ponderato attentamente, seppur giustificato – se c’è una motivazione economica e di cost saving (es. il reattivo ha un costo esorbidante ed un uso non frequente) allora può essere utile fare questa valutazione (documentandola), altrimenti il mio suggerimento è scartare e non impelagarsi in situazioni particolarmente spinose. Come sa bene in assenza di indicazioni chiare da parte delle norme si cade spesso in un’interpretazione (anche delle linee guida) e dunque ogni ispettore poi ha la sua opinione.
4.Quanto è attaccabile in fase di ispezione ridursi alla categorizzazione dei reattivi (e quindi l’attribuzione della shelf life) secondo quanto riportato dalla linea guida OMCL? Partiamo dal presupposto che purtroppo, come ho anticipato durante il webinar, molte aziende ancora ad oggi non hanno un sistema in grado di giustificare le shelf life dopo l’apertura dei reattivi/reagenti.
In un ideale utopico sarebbe sicuramente meglio che ogni singolo reattivo e reagente venga sottoposto ad uno studio ad hoc che prenda in considerazione ogni singola caratteristiche chimico/fisica. Sappiamo però che sarebbe un lavoro oltremodo impegnativo per qualsiasi QC ed è per questo motivo che una valutazione supportata dalla Risk Analysis è sicuramente un buon punto di partenza.
Passare attraverso una categorizzazione generale dei reattivi/reagenti ci aiuta ad abbattere lo sforzo dell’esercizio di valutazione e per personale esperienza è sempre stato accettato con entusiasmo sia dai clienti che dagli enti regolatori con i quali ho avuto modo di interfacciarmi. Ad oggi il Risk Managament è l’unico mezzo riconosciuto che ci permette di alleggerire determinati approcci.
La linea guida dell’OMCL è il primo step a cui fare riferimento, potete aggiungere o togliere categorie/tipologie in base alle vostre esigenze. Il mio suggerimento è partire da qui per poi, sulla base delle esperienze con gli enti regolatori, andare a perfezionare la risk analysis. Cercate di affrontare i casi specifici separatamente, se necessario, ma per tutto il resto è più che sufficiente categorizzare e generalizzare. Il grado di dettaglio della Risk Analysis varia molto in funzione del laboratorio quindi ogni caso è differente. L’importante è trasmettere l’intenzione del QC nel voler affrontare la questione ed avere una risposta da dare su richiesta quando ci chiedono come mai diamo 1 anno di scadenza, piuttosto che 2 o 6 mesi (esempi).
5. L‘approccio è lo stesso sia per reagenti liquidi che per polveri? La scadenza può essere determinata esclusivamente in base a dati raccolti nel corso degli anni su un determinato reagente? La risposta è sì: non c’è differenza di approccio tra reagenti liquidi/polveri.
Lo stato fisico in cui si trova il reagente dovrà essere preso in considerazione nella categorizzazione fatta in fase di risk analysis (es. soldi organici, liquidi organici, solidi inorganici e solidi organici) in quanto può avere un effetto sulla stabilità chimico/fisica del reattivo/reagente.
Per quanto riguarda la shelf life dopo apertura non necessariamente deve essere supportata da dati sperimentali derivanti dall’esperienza raccolta nel corso degli anni, anzi.
Consideri che l’approccio discusso durante il webinar è un qualcosa che deve necessariamente rimanere “aperto” nel senso che dovrebbe essere aggiornato nel caso in cui venga introdotto un nuovo reattivo/reagente (e di conseguenza non disponiamo di dati storici a supporto).
Se però per qualche motivo la vostra esperienza vi ha portato ad avere maggiori indicazioni su un determinato reattivo/reagente tali da perfezionare la valutazione allora è sicuramente un plus da considerare, ma non è strettamente necessario.
È sufficiente predisporre una valutazione teorica/documentale con l’approccio che ho suggerito durante il webinar.
6. Le stesse considerazioni possono essere fatte anche per le valutazioni delle scadenze degli standard? Per quanto riguarda gli standard e l’attribuzione della loro shelf life purtroppo il discorso è molto più complesso e quanto ci siamo detti durante il webinar è soltanto parzialmente applicabile. Gli standard (soprattutto i secondari in house) devono essere valutati singolarmente e non è possibile categorizzarli.
L’aspettativa degli enti ispettivi è che venga fatto uno studio di stabilità ad hoc che giustifichi il periodo di apertura e conservazione.
Se abbiamo un WS da cui attingiamo (magari 1 solo flacone, madre) dovremmo essere in grado di giustificare il perché lo conserviamo per un determinato tempo (es. 1 mese?). Il razionale deve passare necessariamente da uno studio sperimentale e l’approccio dev’essere spiegato/giustificato mediante apposito protocollo. Il come farlo dipende molto dalla vostra situazione specifica.
In assenza di razionale l’aspettativa è che si applichi l’approccio monouso come per i reference compendiali (EP/USP) anche se siamo tutti consapevoli che non è sempre facile in quanto richiede il tempo di predisporre tutte le quantità monouso in singoli flaconcini.
Il mio suggerimento è quello di valutare anche la possibilità di fare delle stabilità direttamente sulle soluzioni standard in modo tale da deviare il problema sulla soluzione e fare anche un minimo di cost saving. Es. devo usare un determinato standard per fare un analisi di controllo di processo ogni giorno per 2 settimane. In assenza di un razionale sulla shelf life dello standard dovrò usare ogni giorno (14 utilizzi) una nuova aliquota di standard per preparare ogni giorno una soluzione fresca. Se sposto la problematica sulla soluzione potrò conservare la 1° soluzione standard e poi, nei 13 utilizzi successivi, testarla in coda (solo a scopo qualitativo per analisi di stabilità) facendo comunque le 13 soluzioni standard giornaliere fresche. Userò la soluzione standard fresca per fare l’analisi ufficiale e la re-iniezione della soluzione n°1 per testarne la stabilità (a voi determinare opportuni criteri di accettazione su SST, RF, RSD, ecc.). Una volta concluso il mio studio di 14 giorni sarò in grado di dimostrare che quella soluzione standard può essere usata per 14 giorni e dalla volta successiva avrò risparmiato 13 utilizzi di WS.
Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali interessate all’applicazione dei requisiti del nuovo Annex 1 ai reparti non sterili: QP, QA, Laboratorio QC, personale operativo.
Programma
Quality Systems presenta un nuovo corso dedicato agli aspetti chiave dell’attuale versione dell’Annex 1. Questo webinar mira a fornire una comprensione approfondita dei concetti presenti nell’Annex 1 e ad estendere l’applicazione di tali concetti anche alla fabbricazione di prodotti non sterili come liquidi, creme, unguenti e intermedi biologici a bassa carica batterica.
L’obiettivo è quello di illustrare i concetti chiave menzionati nell’Annex 1 e fornire una chiara comprensione dei loro aspetti e approcci significativi. Attraverso lezioni approfondite e materiali didattici accurati, acquisirete una conoscenza dettagliata degli argomenti trattati, che vi permetterà di applicare tali concetti in modo efficace nella vostra pratica professionale.
Le nostre docenti vi accompagneranno durante tutto il corso, fornendo chiarimenti, rispondendo alle vostre domande e guidandovi attraverso esempi pratici e scenari reali. Condivideremo con voi le nostre esperienze e le migliori pratiche nel settore, per aiutarvi ad affrontare le sfide connesse alla produzione di prodotti non sterili secondo gli standard richiesti.
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
Principali argomenti in agenda
Presentazione del docente ed introduzione al corso
Riferimenti normativi ed aspettative delle Autorità
Applicabilità dell’Annex 1 a prodotti non sterili:
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
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A chi si rivolge
Il corso contiene si rivolge a tutto il personale che gestisce, a vari livelli, i campioni: in particolare QC, QA, Responsabili e personale di Produzione.
Programma
E’ noto come la gestione dei campioni in ambito QC sia di cruciale importanza. La non corretta gestione può portare a numerose conseguenze gravose e non in linea con le richieste regolatorie se si trascurano i passaggi nella catena di gestione del campione.
Un intero flusso di lavoro è costituito dalla selezione, prelievo, ricezione, conservazione/stoccaggio e rimozione dei campioni e dei relativi dati a loro collegati.
E’ quindi fondamentale per un laboratorio QC assicurarsi un processo ottimale che risponda alle normative in vigore.
Principali argomenti in agenda
Concetti generali scopo e introduzione
Ciclo di vita dei campioni (materie prime/IPC)
Prelievo/Stoccaggio/Rimozione
Campione suddiviso
Campione composito
Campione aggiuntivo
Spedizione di un campione
Riconciliazione
Domande risposte
Questionario di verifica dell’evento formativo
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
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A chi si rivolge
Il corso è pensato per i manager e i supervisori del Laboratorio QC di aziende farmaceutiche e produttrici di API.
Programma
Il corso, sviluppato in collaborazione con un docente di estrazione aziendale, si pone l’obiettivo di fare il punto sui temi di attualità e sulle sfide che i QC Manager e i supervisori di Laboratorio affrontano ogni giorno.
Durante la giornata, a seguito di un approfondimento sulle GMP applicabili nel Laboratorio QC, si parlerà delle sfide presenti e future del Controllo Qualità: digitalizzazione, KPI, Life Cycle Management e molto altro.
Non mancherà un focus sulle non-conformità più comuni rilevate durante le ispezioni al Laboratorio QC, perchè dagli “errori” è sempre possibile imparare e, grazie ad essi, migliorare.
Ampio spazio sarà lasciato alla discussione tra partecipanti e alle domande.
Principali argomenti in agenda
GMP e dintorni: dalla teoria alla pratica
Attività del Controllo Qualità
Organizzazione del Controllo Qualità
Documentazione critica del Controllo Qualità
Controllo Qualità: sfide del presente per il futuro
Digitalizzazione, Data Integrity e Computer System Validation
QRM
KPI
ICH Q14 e Life Cycle Management
LeanLab
Imparare dagli “errori”: le non-conformità nel Controllo Qualità
Q&A
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A chi si rivolge
Il corso è rivolto agli analisti, ai supervisori ed ai responsabili del laboratorio chimico di Quality Control.
Programma
Il corso ha lo scopo di offrire una overview ed una interpretazione approfondita delle principali normative e linee guida relative alla gestione degli OOT (Out of Trend) con particolare focus all’interpretazione dei risultati derivanti dagli studi di stabilità e loro valutazione statistica (trend analysis) in relazione alle indicazioni presenti nella linea guida ICH Q1E (Evaluation of Stability Data).
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
Principali argomenti in agenda
Presentazione del docente ed introduzione al corso.
Definizione di OOT ed il loro impatto sugli studi di stabilità.
I requisiti GMP per gli OOT.
La linea guida ICH Q1E: o Presentazione dei dati di stabilità. o Valutazione ed estrapolazione Retest Period/Shelf Life. o Analisi statistica (trend analysis) dei dati di Stabilità.
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A chi si rivolge
Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali che operano in un laboratorio QC o R&D nell’ambitodell’industria farmaceutica: analisti, supervisori e manager.
Programma
Dopo un’introduzione sui principi generali e i requisiti normativi, verranno illustrate le fasi salienti dell’attività di manutenzione e calibrazione della strumentazione analitica, le varie fasi da seguire per effettuare una qualifica ed una riqualifica di una strumentazione di laboratorio e gli aspetti di GMP Compliance inerenti tutto il processo, dalla definizione iniziale degli URS alla dismissione della strumentazione.
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
Principali argomenti in agenda
Presentazione del docente ed introduzione al corso
Requisiti GMP
Definizioni di URS, DQ, IQ, OQ, PQ
Ciclo di vita di uno strumento di laboratorio
Principi fondamentali del processo di qualifica
Quality Risk Management applicato alla qualifica
Documentazione e registrazioni
Processo di riqualifica
Programmazione delle attività di calibrazione e manutenzione
Contenuto di una procedura generale di manutenzione e calibrazione
Utilizzo di enti esterni: requisiti di compliance
Gestione delle non conformità riscontrate in fase di qualifica
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
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A chi si rivolge
Il seminario si rivolge agli operatori e ai responsabili del Laboratorio Controllo Qualità microbiologico, che si occupano di eseguire e supervisionare le attività di analisi e al personale di QA chiamato a eseguire gli audit e valutarne i risultati.
Programma
Il corso illustrerà le modalità di attuazione delle normative relative alle principali e quotidiane attività svolte nel Laboratorio di microbiologia.
Dopo un richiamo ai requisiti EU GMP e un aggiornamento sulle ultime novità, saranno approfonditi gli aspetti più rilevanti della gestione del Lab QC microbiologico, dei monitoraggi ambientali e della WFI.
I partecipanti acquisteranno strumenti indispensabili per garantire la qualità delle analisi e un’efficace applicazione delle GMP. L’incontro sarà un occasione di discussione delle maggiori problematiche legate alle attività del Lab. QC microbiologico.
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
Principali argomenti in agenda
Presentazione del Docente e introduzione al corso
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
Lo scorso dicembre, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda brasiliana Nortec Quimica SA dopo l’ispezione del sito di Rio de Janeiro di luglio 2022. Le violazioni GMP riguardano la produzione di API:
“Mancato esercizio di controlli sufficienti sui sistemi computerizzati per prevenire accessi non autorizzati o modifiche ai dati, e mancato esercizio di controlli adeguati per prevenire l’omissione di dati.”
“Mancata revisione da parte dell’unità di qualità dei registri di produzione dei lotti e dei registri di controllo di laboratorio prima della distribuzione di un lotto di API.”
In particolare, la prima osservazione citata nella Warning Letter riguarda la mancanza di integrità dei dati di laboratorio. Si legge, ad esempio, che l’azienda non è riuscita a garantire “la sicurezza del sistema e il controllo degli accessi ai propri dati elettronici e ai sistemi software”.
Gli analisti avevano accesso alla cancellazione e alla sovrascrittura dei dati. L’ispettore ha osservato oltre 100 file cancellati nei cestini dello spettrofotometro a infrarossi (IR) e dello spettrofotometro a ultravioletti (UV-Vis). In particolare, diversi file analitici cancellati avevano numeri di lotto nel nome del file e includevano file relativi ad API esportati negli Stati Uniti. L’ispettore ha inoltre osservato che i sistemi informatici autonomi per gli spettrofotometri UV-Vis e IR non disponevano di nomi utente attribuibili a persone specifiche e utilizzavano invece un nome utente comune. Non era richiesta alcuna password per accedere al sistema operativo Windows, né veniva richiesto un accesso da parte dell’utente per accedere al software analitico. Inoltre, non veniva eseguito il backup dei computer utilizzati per il funzionamento degli spettrofotometri UV-Vis e IR.
Per garantire l’integrità dei dati, tutte le azioni eseguite devono essere attribuite ad una persona specifica nei sistemi informatici CGMP e le apparecchiature devono essere controllate in modo appropriato per impedire la cancellazione e/o le modifiche da parte del personale non autorizzato.
La risposta dell’azienda è stata dichiarata insufficiente da parte di FDA. Nortec Quimica ha limitato l’accesso e i permessi nel sistema di dati automatizzato, ha implementato pratiche di back-up per i sistemi computerizzati autonomi e ha avviato un’indagine per esaminare il contenuto dei file trovati nei cestini. Tuttavia, non è stata affrontata la mancanza generale di tracciabilità delle analisi dei farmaci, né è stata prevista una strategia per confermare la validità dei dati analitici utilizzati per rilasciare i farmaci. Inoltre, non è possibile dimostrare che i controlli implementati garantiscano la completezza e l’accuratezza dei registri su cui si basa il rilascio dei lotti..
I findings osservati hanno portato ad un lungo elenco di remediation activity e di CAPA relative alla data integrity. Le richieste:
Una valutazione completa e un CAPA plan per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Incluso un rapporto che identifichi le vulnerabilità nella progettazione e nei controlli e le misure correttive appropriate per ciascuno dei sistemi informatici del laboratorio. Tale rapporto deve comprendere, (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio.
Identificazione delle vulnerabilità degli hardware, dei software e dei sistemi non collegati in rete.
Un elenco di tutte le configurazioni software (sia del software delle apparecchiature che del LIMS), i dettagli di tutti i privilegi degli utenti, compresi i diritti di amministratore, e i ruoli di supervisione per ciascuno dei sistemi di laboratorio. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli degli utenti e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a coloro che hanno privilegi amministrativi) per tutti i livelli del personale che hanno accesso ai sistemi informatici del laboratorio, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui se vengono sempre utilizzati nomi utente/password univoci e se ne viene salvaguardata la riservatezza.
Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della relativa formazione per l’assegnazione dei ruoli e i controlli degli utenti.
Il programma di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e e cartacei per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei registri elettronici siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
Disposizioni per la supervisione da parte di manager, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
Una SOP migliorata che garantisca che tutti i test di controllo qualità, indipendentemente dal fatto che siano acquisiti in sistemi cartacei o elettronici, siano eseguiti in modo appropriato da un analista e ricevano una revisione di secondo livello da parte di un responsabile distinto (ad esempio, un manager).
Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
Procedure dettagliate per la review dell’audit trail.
Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio.
FDA raccomanda di rivolgersi a un consulente per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi ai requisiti cGMP. Inoltre, l’agenzia si riserva il diritto di rifiutare nuove domande che elenchino l’azienda come produttore fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti cGMP, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.
Un sondaggio svolto tra i membri dell’EQPA (European QP Association) si è concentrato sul percorso professionale per diventare QP. La grande partecipazione ha permesso di ottenere una grande quantità di dati da analizzare.
I requisiti di qualificazione per diventare QP sono uno degli argomenti più discussi nel settore, ma finora mancava una buona panoramica di come i requisiti legali, definiti nell’articolo 49 della direttiva 2001/83/CE e nell’articolo 53 della 2001/82/CE, siano stati recepiti e attuati a livello nazionale.
I partecipanti al sondaggio hanno fornito un forte feedback, con molti commenti su come le diverse misure nazionali si discostano o si aggiungono alla direttiva 2001/83/CE artt. 48-51, o alla direttiva 2001/82/CE artt. 52-54. Le risposte provengono da quasi tutti gli Stati membri dell’UE nonché da Svizzera, Israele e Regno Unito.
Le QP devono essere qualificate da una formazione di livello universitario (direttiva 2001/83/CE art. 49.2 o direttiva 2001/82/CE art. 53.2) e dimostrare un’esperienza pratica minima definita (direttiva 2001/83/CE art. 49.3 o direttiva 2001/82/CE art. 53.3 ).
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Requisiti formativi
La Direttiva 2001/83/CE all’articolo 49.2 definisce i requisiti formativi per diventare QP. Il paragrafo cerca di riflettere l’immensa varietà di programmi di formazione esistenti nell’UE.
“A qualified person shall be in possession of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course of study, or a course recognized as equivalent by the Member State concerned, extending over a period of at least four years of theoretical and practical study in one of the following scientific disciplines: pharmacy, medicine, veterinary medicine, chemistry, pharmaceutical chemistry and technology, biology. However, the minimum duration of the university course may be three and a half years where the course is followed by a period of theoretical and practical training of a minimum duration of one year and including a training period of at least six months in a pharmacy open to the public, corroborated by an examination at university level. Where two university courses or two courses recognized by the State as equivalent co-exist in a Member State and where one of these extends over four years and the other over three years, the three-year course leading to a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course or its recognized equivalent shall be considered to fulfil the condition of duration referred to in the second subparagraph in so far as the diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications awarded on completion of both courses are recognized as equivalent by the State in question.”
Directive 2001/83/EC Article 49.2.
Un po’ complicato, ma vediamo come funziona nei diversi Stati membri.
Le diverse materie che devono essere trattate nel corso universitario sono elencate nel paragrafo successivo dell’articolo. In sintesi, le materie sembrano essere tratte dal piano di studi di farmacia. Sorprendentemente, non vengono definite misure quantitative come il numero minimo di ore di lezione per ogni materia, e quindi gli Stati membri sono liberi di divergere.
Tabella 1: Paesi inclusi nell’analisi
Secondo la direttiva, dopo il conseguimento di un titolo universitario accettabile, il candidato QP deve dimostrare di aver acquisito un’esperienza pratica ai sensi dell’articolo 49.3:
“3. The qualified person shall have acquired practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis of active substances and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products.”
I requisiti possono essere riassunti come una combinazione di
Un diploma universitario in un’ampia gamma di scienze naturali, di norma della durata di quattro anni ma, se considerato equivalente a livello nazionale, della durata minima di tre anni;
Da sei mesi a due anni di esperienza pratica nel controllo di qualità, in funzione della durata degli studi teorici;
L’esperienza pratica deve essere acquisita presso un’azienda autorizzata alla produzione di medicinali.
Confrontiamo questi tre requisiti con il feedback delle QP.
Nelle discussioni con i rappresentanti dell’industria, spesso si sostiene che solo un farmacista può essere accettato come QP, limitando così la disponibilità di un numero sufficiente di QP. Nonostante questa impressione, quasi tutti gli Stati membri accettano in realtà i vari tipi di formazione universitaria. Molti Paesi accettano addirittura più di quanto la direttiva sembri consentire, come le lauree in biotecnologia, scienze mediche e ingegneria ambientale o chimica. Il Portogallo e la Francia sono gli unici Stati membri dell’UE che, insieme alla Norvegia e a Israele, due Paesi associati, limitano i requisiti educativi delle QP a un diploma in farmacia. Nel caso del Portogallo è richiesto un corso aggiuntivo e la certificazione di Specialista in Industria Farmaceutica rilasciata dall’Associazione professionale “Pharmaceutical Industry College“.
Tabella 2: Diplomi e lauree accettati per Paese
Solo una minoranza di Paesi ha istituito corsi di formazione ufficiali volti a colmare le lacune in termini di materie, come indicato dall’ombreggiatura blu nella tabella 2. In tutti gli altri Paesi, il compito di colmare le lacune formative è lasciato al candidato, che viene poi valutato su base individuale.
È interessante notare che la maggior parte dei Paesi consente di conseguire titoli universitari di base al di fuori della gamma elencata nella direttiva, come indicato al di sotto della linea blu nella tabella 2. Questi Paesi presumibilmente valutano i contenuti del curriculum piuttosto che il titolo di studio.
Formalmente, nella maggior parte dei Paesi, i farmacisti e i colleghi con una formazione in scienze naturali possono assumere il ruolo di QP. La questione è, in pratica, quanto sia aperto l’accesso al ruolo di QP per coloro che hanno un’altra formazione scientifica. La Figura 1 mostra come le QP hanno risposto in merito a quali titoli di studio hanno permesso loro di qualificarsi.
Figura 1: Quota di QP con formazione in farmacia per Paese
Si può facilmente concludere che tutto è possibile nella realtà, anche se, non a caso, vediamo la quota del 100% di farmacisti in Francia e Portogallo, avendo già stabilito che solo i farmacisti possono diventare QP in quei Paesi. Alcuni Paesi hanno una quota di farmacisti pari o superiore al 70%. D’altro canto, le risposte di Irlanda, Regno Unito e Svizzera mostrano che solo una minoranza di QP basa la propria formazione su una laurea in farmacia. Complessivamente, la ripartizione è più o meno 50:50 in tutta l’UE.
Supponendo che tutti questi sistemi funzionino e che tutte le QP siano preparate e competenti, potremmo essere sorpresi dalla variabilità tra i Paesi sulla base di un’unica definizione contenuta nella direttiva.
Lunghezza degli studi universitari
Il criterio successivo definito nell’articolo 49 è la durata minima degli studi universitari per diventare QP. Secondo il feedback, i Paesi gestiscono questo requisito in modo molto diverso.
Sebbene la direttiva stabilisca che quattro anni sono il periodo minimo di formazione universitaria previsto e che periodi più brevi possono costituire un’eccezione, diversi Paesi fissano l’aspettativa minima a tre anni di studio. All’estremo opposto, in Francia gli studi farmaceutici durano 6 anni e, poiché per diventare QP si accetta solo farmacia, la durata minima degli studi universitari diventa di default di 6 anni.
Periodo minimo di formazione universitaria in anni
Stato
3
IE, (IT), NL, PL, SL, UK
3,5
(DK), LV, (NL), RO
4
BE, BG, CY, DE, DK, ES, FI, GR, HU, IS, IT, SE
5
AT, CH, CR, CZ, MT, NO, PT
6
FR
Tabella 3: Durata minima degli studi universitari richiesta
Esperienza pratica
Gli studi universitari soddisfano solo una parte dei requisiti per diventare QP. È necessaria anche un’esperienza pratica all’interno di un’organizzazione di produttori. L’indagine ha cercato di capire come viene gestita nei diversi Stati membri (vedi Tabella 4).
Come dimostrare l’esperienza pratica
Stato
A. L’esperienza pratica non deve essere dimostrata in una o più aziende autorizzate alla produzione di medicinali.
NL, BE, DK, PO, RO, AT, DE, HU, IT, UK, MT, ES
B. L’esperienza pratica è strettamente limitata alle attività di laboratorio del QC.
E. Le attività di produzione possono sostituire le attività di laboratorio QC.
ES, PT, FI, NL, UK, RO, BG, IT, GR, CH, MT, CR, UK, DE, BG, CY, DK, CZ, BE, IE
F. Sono accettate altre attività per dimostrare l’esperienza pratica.
CH, UK, PT, ES, NL, DK, DE, RO, CR, IE, IT, FR, NO, BE
Tabella 4: Esperienze pratiche accettate per Paese (un Paese può essere citato più di una volta)
Probabilmente, l’interpretazione letterale della direttiva 2001/83 è che solo la scelta B soddisfa i requisiti, a condizione che l’esperienza sia stata acquisita presso un produttore autorizzato. Il testo della direttiva recita:
“… practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products….”
Il feedback mostra che, almeno secondo la percezione delle QP, praticamente ogni Paese ha interpretato questo paragrafo in modo flessibile.
L’EQPA sostiene da molti anni che l’esperienza pratica dovrebbe essere definita in modo molto più ampio rispetto al solo Controllo Qualità, e dovrebbe essere una combinazione appropriata di esperienza in diverse aree. È molto interessante vedere che in pratica molti Paesi lo fanno già e includono l’esperienza nella produzione (> 27% di tutte le risposte). Ciò non avviene in tutti i Paesi e sembra discostarsi notevolmente dalla formulazione del requisito. Solo il 39% delle risposte conferma che è accettabile la sola esperienza di QC presso un Titolare di Autorizzazione all’immissione in commercio e all’importazione. I Paesi che si discostano meno dalla formulazione della direttiva sono Austria, Italia, Germania, Francia, Repubblica Ceca, Slovacchia e Lettonia.
Ulteriori passi da intraprendere ed esperienze pratiche più brevi in relazione alla durata degli studi
La direttiva non prevede che gli Stati membri istituiscano corsi certificati o ufficiali per colmare sistematicamente le lacune nelle materie dei corsi universitari intrapresi dalle aspiranti QP che non hanno studiato farmacia. Alcuni Paesi, tuttavia, hanno istituito corsi di questo tipo. Portogallo e Regno Unito rendono questi corsi obbligatori per qualsiasi QP, compresi i farmacisti, mentre altri Paesi li rendono obbligatori per le QP che non hanno studiato farmacia. Alcuni Paesi lasciano all’intraprendenza individuale il compito di colmare le lacune in materia. Questo è probabilmente lo scenario peggiore.
La direttiva consente di ridurre il periodo di esperienza pratica previsto qualora la durata della formazione universitaria superi i 4 anni. La durata dell’esperienza pratica può essere ridotta di 1 anno quando gli studi sono durati 5 anni, e di 1,5 anni quando gli studi sono durati 6 anni, lasciando, in questo caso, solo 6 mesi di esperienza pratica. Diversi Paesi utilizzano questa flessibilità di routine, mentre altri la utilizzano solo in determinate circostanze. Altri Paesi richiedono sempre 2 anni di esperienza pratica, indipendentemente dalla durata del corso universitario intrapreso.
In figura 2 una panoramica di quanto discusso finora.
Figura 2: Il percorso per diventare QP L’ombreggiatura blu chiaro indica un’applicazione flessibile; > indica che la durata può essere più lunga
Altre aspettative non citate nella Direttiva
In alcuni Paesi le competenze linguistiche specifiche sono un prerequisito. La Direttiva 2001/83/CE non si esprime in merito. La logica ovvia è che il responsabile della qualità deve comprendere il sistema qualità e la documentazione con cui sta lavorando. Anche in questo caso, non esiste un approccio armonizzato (cfr. Tabella 5).
Tabella 5: Requisiti linguistici
In alcuni casi, il requisito linguistico può non essere legato al ruolo di QP ma all’accettazione degli studi all’estero. Ad esempio, un farmacista che ha studiato al di fuori della Germania e vuole che tali studi siano riconosciuti per diventare una QP deve prima essere riconosciuto come farmacista. Per diventare farmacista è obbligatoria una conoscenza minima della lingua tedesca di grado B2.
Aree di miglioramento nella Direttiva
I risultati dell’indagine mostrano che la definizione di esperienza formativa e pratica, stabilita dall’articolo 49 della direttiva, è vaga e viene interpretata in modo molto flessibile a livello nazionale. Si tratta di un tipico compromesso che porta a un basso livello di armonizzazione.
I risultati dell’indagine illustrano nella pratica quanto siano variabili i requisiti formativi in termini di contenuti. Non è certamente utile basare i requisiti di studio sul nome della laurea o del diploma e alcuni Paesi consentono un elenco di qualifiche più ampio di quello indicato nella direttiva. Non solo le materie di studio dovrebbero essere armonizzate, ma dovrebbe anche essere stabilito un numero minimo di ore da dedicare a ciascuna di esse. Inoltre, dovrebbero essere aggiunte materie importanti come la legislazione sui farmaci, la farmacopea, le GMP e le linee guida.
La direttiva prevede una serie di requisiti relativi all’istruzione e all’esperienza pratica per diventare QP. Si potrebbe concludere che una QP può lavorare con qualsiasi tipo di prodotto. In pratica, quasi tutte le QP vengono accettate solo per un sottoinsieme di gruppi di medicinali. Gli approcci nazionali spesso prevedono un ulteriore filtro di “idoneità” oltre a quello di “ammissibilità” che, sebbene comprensibile, probabilmente va oltre la direttiva. Le QP che soddisfano le aspettative nazionali per le forme di dosaggio solide si distinguono dalle QP accettate per i medicinali in fase di sperimentazione o per i biologici, ad esempio. Questa differenziazione dal punto di vista professionale è senza dubbio appropriata e dovrebbe trovare adeguato riscontro nella direttiva.
Molte situazioni reali richiedono che una QP abbia un’esperienza molto più ampia del minimo di due anni. Inoltre, qualsiasi revisione di questo articolo della direttiva dovrebbe includere chiaramente attività più ampie del QC.
Un’altra area di miglioramento dell’attuale direttiva potrebbe essere la creazione di un archivio di QP a livello europeo. I partecipanti all’indagine di nove Paesi (AT, BE, CY, GR, IE, MT, PL, PT, RO) confermano l’esistenza di registri nazionali. Inoltre, la Slovenia sta lavorando alla creazione di una banca dati e l’Italia sta distribuendo alle QP certificati personalizzati (senza data di scadenza) che confermano la loro idoneità. In altri Paesi è possibile rimanere QP solo se si è attivamente registrati presso un MIA.
In diversi Stati membri i produttori di API (a volte tutti, a volte solo per le biotecnologie) richiedono una QP. Se è così, presumibilmente è richiesto anche un MIA. Si tratta di un’altra opportunità di armonizzazione a livello europeo per stabilire se o quando una QP e un MIA sono richiesti da un produttore di API e se si applicano le stesse aspettative di formazione o esperienza.
Conclusioni
I requisiti per diventare QP sono definiti nell’articolo 49 della direttiva 2001/83/CE per tutta l’UE. Ci si potrebbe aspettare che questa unica fonte di requisiti in una direttiva porti ad un ambiente armonizzato dopo l’attuazione. Riteniamo che questa indagine fornisca dati relativamente solidi per consentire una valutazione della situazione reale nell’UE a questo riguardo.
Nel corso dei recepimenti nazionali sono emerse e sono tuttora in vigore interpretazioni ampiamente divergenti di questi requisiti apparentemente armonizzati. Il modello variopinto di regole applicate che ne risulta appare piuttosto confuso. A vent’anni da quando la direttiva 2001/83 ha lasciato invariati i requisiti di QP rispetto a quelli stabiliti 46 anni fa nella direttiva 75/319/CEE, è necessario un nuovo sforzo per rivedere, chiarire e semplificare i requisiti. Le deviazioni dalla norma dovrebbero essere limitate e nuovi elementi dovrebbero essere presi in considerazione per l’armonizzazione. Le aree di discussione dovrebbero includere l’adattamento della durata dell’esperienza pratica alla complessità dell’ambiente in cui la QP deve lavorare e si potrebbero considerare requisiti armonizzati per gruppi di prodotti specifici. I registri delle QP fornirebbero trasparenza sulle persone qualificate e sulle loro aree di idoneità.
Tratto da un articolo di: Dr Ulrich Kissel, Chairman of the European QP Association
