Nuova versione dell’ICH Q3C sui solventi residui

Dalla fine di aprile 2024, è disponibile sul sito web dell’ICH la nona revisione della linea guida “Impurezze: Linea guida per i solventi residui Q3C(R9)“. Questa versione include revisioni e adeguamenti nella sezione 3.4 Procedure analitiche.

La sezione 3.4 Procedure analitiche, aggiornata, recita ora come segue:
“Residual solvents are typically determined using chromatographic techniques such as gas chromatography. Any harmonised procedures for determining levels of residual solvents as described in the pharmacopoeias should be used, if feasible. Otherwise, manufacturers would be free to select the most appropriate validated analytical procedure for a particular application. If only Class 3 solvents are present, a non-specific method such as loss on drying may be used, if the method is properly validated. The impact of solvent volatility on the test method should be considered in the validation. Validation of methods for residual solvents should conform to the current version of ICH guideline Q2 on Validation of Analytical Procedures.”

I solventi residui sono tipicamente determinati utilizzando tecniche cromatografiche come la gascromatografia. Se possibile, devono essere utilizzate le procedure armonizzate per la determinazione dei livelli di solventi residui descritte nelle farmacopee. Altrimenti, i produttori sono liberi di scegliere la procedura analitica convalidata più appropriata per una particolare applicazione. Se sono presenti solo solventi di Classe 3, è possibile utilizzare un metodo non specifico come la perdita per essiccamento, se il metodo è adeguatamente convalidato. L’impatto della volatilità del solvente sul metodo di analisi deve essere considerato nella convalida. La convalida dei metodi per i solventi residui deve essere conforme alla versione attuale della linea guida ICH Q2 sulla convalida delle procedure analitiche“.


Fonte:

IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R9)

Convalida della lavavetreria nel laboratorio chimico

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

L’incontro è progettato per tutte le funzioni che lavorano nel laboratorio chimico: Analisti, supervisori e QC Manager. ​

Programma

La vetreria in laboratorio è parte integrante e fondamentale del processo analitico e riveste un ruolo altamente critico.​

Un corretto impiego ed utilizzo della lavavetreria è indispensabile per garantire integrità e qualità ai risultati analitici in ambito GMP.​

L’incontro fornirà ai partecipanti un approfondimento specifico per la redazione di un protocollo di convalida della lavavetreria.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso​
  • Lavavetreria: alcuni cenni e suggerimenti
  • Protocollo di convalida: cosa deve contenere?​
  • Definizione del WC ed esempio pratico di approccio alla convalida
  • Domane e risposte
  • Scheda di valutazione dell’evento formativo​

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

ICH Q1E: Valutazione dei dati di Stabilità

Lo scopo di uno studio di stabilità è stabilire, basandosi sulle analisi di almeno tre lotti di sostanza farmaceutica o prodotto, un periodo di retest o una durata di conservazione (shelf life) e le istruzioni di conservazione da applicare a tutti i futuri lotti prodotti e confezionati in circostanze simili.

Nell’ambito dell’industria farmaceutica, garantire la stabilità e l’efficacia dei medicinali è un aspetto cruciale per la sicurezza dei pazienti. A tal fine sono state introdotte linee guida specifiche per l’utilizzo e valutazione dei dati di stabilità generati in conformità con i principi definiti nella linea guida “madre” ICH Q1A(R) Stability Testing of New Drug Substances and Products“. Tra queste linee guida, la ICH Q1E “Evaluation for Stability Data“, in vigore dal febbraio 2003, gioca un ruolo importante, fornendo indicazioni specifiche sulla valutazione dei dati di stabilità al fine di stabilire e garantire con sicurezza il periodo di retest o shelf life dei prodotti farmaceutici.

Predire la Shelf Life: l’estrapolazione come tecnica prospettica basata sul modello di cambiamento

L’ICH Q1E fornisce un decision tree, un albero decisionale, che illustra un approccio graduale alla valutazione dei dati di stabilità e quando e quanto è possibile considerare l’estrapolazione per proporre un periodo di retest o shelf life. L’estrapolazione dei dati di stabilità varia in base alla temperatura di conservazione del prodotto farmaceutico, poiché i meccanismi di degradazione e le velocità di reazione possono essere differenti a diverse temperature, influenzando il comportamento del prodotto nel tempo. Tra le casistiche vengono considerate:

  • Conservazione a temperatura ambiente (generalmente tra 20°C e 25°C).
  • Conservazione sotto la temperatura ambiente (generalmente inferiore a 20°C).
  • Conservazione in frigorifero (generalmente tra 2°C e 8°C).
  • Conservazione in freezer (generalmente inferiore a 0°C).

Inoltre, viene fatta menzione di prodotti che devono essere conservati a temperature molto basse (sotto i -20°C). Ciascuna di queste temperature richiede un approccio specifico per l’estrapolazione dei dati di stabilità.

Ma cosa si intende con “estrapolazione”?

L’estrapolazione è una tecnica statistica che consiste nell’utilizzare un set di dati noti per inferire (desumere) o predire informazioni riguardanti dati futuri, al di fuori del range di osservazioni iniziali. In altre parole, l’estrapolazione si basa sull’estensione di un modello o di una tendenza già osservata in una serie di dati al fine di fare previsioni oltre il periodo coperto dai dati effettivamente registrati.

Nel contesto della linea guida l’estrapolazione viene applicata per stimare il periodo di retest o la shelf life di un farmaco oltre il periodo di tempo coperto dai dati a lungo termine disponibili. Questa pratica è utilizzata quando le condizioni di conservazione accelerate non mostrano cambiamenti significativi, permettendo di proiettare con sicurezza l’andamento stabilito nel tempo al di là del range temporale inizialmente osservato.

Ma in sostanza, cosa significa?

Esempio concreto: Supponiamo di avere dati di stabilità a lungo termine per un farmaco fino a 12 mesi e che questi dati dimostrino una stabilità accettabile (nessun o minimo cambiamento) anche in condizioni accelerate. Utilizzando l’estrapolazione e seguendo le linee guida stabilite dalla ICH, possiamo stimare la data di retest/shelf life fino a 24 mesi, oltre il periodo coperto dai dati effettivamente registrati. Questo ci consente di avere una stima ragionevole e attendibile del periodo di conservazione del farmaco anche per un periodo più esteso, garantendo così la sicurezza e l’efficacia del prodotto durante l’intero periodo di shelf life.

Tuttavia, l’estrapolazione richiede l’assunzione che il modello di cambiamento osservato continuerà ad applicarsi anche al di fuori del range di osservazione iniziale, quindi la sua correttezza è fondamentale per garantire la validità delle previsioni e la sicurezza dei farmaci durante l’intero periodo di conservazione autorizzato.

Come garantiamo la “correttezza” del modello di cambiamento?

La Sfida dell’Estrapolazione: assicurare un modello di cambiamento affidabile

Per garantire la correttezza del modello di cambiamento utilizzato nell’estrapolazione, è essenziale adottare una rigorosa analisi e valutazione dei dati di stabilità disponibili.

Ciò comporta diverse pratiche e considerazioni importanti:

  1. Verifica delle Assunzioni: Prima di applicare un modello di cambiamento ai dati di stabilità, è fondamentale verificare che le assunzioni alla base del modello siano valide per il farmaco (o la sostanza farmaceutica) specifico in questione. Questo richiede una comprensione approfondita dei meccanismi di degradazione e delle variabili coinvolte nel processo di stabilità del prodotto. Di fondamentale importanza sono le conoscenze acquisite in fase di sviluppo e convalida del processo e del metodo analitico (rif. ICH Q14 e ICH Q2).
  2. Data Quality: I dati di stabilità devono essere accurati, attendibili e rappresentativi delle reali condizioni di conservazione e dei vari fattori che possono influenzare la stabilità del farmaco. Una raccolta dei dati ben pianificata e un’accurata esecuzione delle analisi sono fondamentali per ottenere risultati affidabili. Le GMP ci aiutano a mantenere alto il livello di qualità dei nostri dati e rappresentano una base imprescindibile, specialmente quando parliamo di inferenza e proiezioni statistiche.
  3. Approccio Statistico: L’analisi statistica dei dati di stabilità dovrebbe essere condotta con metodi adeguati, tenendo conto della distribuzione dei dati, delle incertezze e della variabilità naturale. Questa analisi dovrebbe essere eseguita da personale esperto ed attraverso tool specifici (es. Minitab), in modo da ottenere risultati robusti e significativi.
  4. Verifica dei Modelli Matematici: I modelli matematici utilizzati per descrivere il cambiamento nel tempo dei dati di stabilità devono essere noti. Sono spesso impiegate tecniche di regressione, ma la scelta del modello dovrebbe essere basata sulla natura dei dati e sulla bontà di adattamento del modello stesso.
  5. Presente e Futuro: Dopo aver estrapolato il periodo di retest o la shelf life è essenziale monitorare ulteriormente i dati di stabilità a lungo termine per verificare la validità del modello. I dati futuri dovrebbero essere confrontati con le previsioni fatte con l’estrapolazione per confermare che il modello di cambiamento continua ad applicarsi nel tempo e che le previsioni fatte in precedenza risultino attendibili a fronte delle evidenze oggettive e delle analisi condotte. 
  6. Approccio Conservativo: Quando si utilizza l’estrapolazione, è consigliabile adottare un approccio conservativo, assumendo il modello di cambiamento più cautamente possibile. Ciò riduce il rischio di sovrastimare la shelf life e garantisce una maggiore sicurezza del farmaco.

Complessivamente, la correttezza del modello di cambiamento dipende dalla qualità dei dati utilizzati, dalla precisione delle analisi statistiche e dalla validità delle assunzioni fatte. Una corretta pianificazione, un’analisi rigorosa e una verifica costante dei dati futuri sono fondamentali per garantire che l’estrapolazione sia un approccio affidabile nella valutazione dei periodi di retest e delle shelf life dei prodotti farmaceutici.

Sicurezza a lungo termine dei farmaci: il ruolo cruciale dell’analisi statistica dei dati di stabilità

La variabilità dei lotti può influenzare la sicurezza che un lotto di produzione futuro rimarrà entro i criteri di accettazione durante questo periodo.

L’ICH Q1E fornisce a tal proposito ulteriori informazioni su come analizzare i dati a lungo termine, utilizzare l’analisi di regressione e applicare procedure statistiche per determinare la combinabilità dei dati.

Questa linea guida rappresenta una significativa espansione della linea guida madre ed introduce aspetti di valutazione di fondamentale importanza. In particolare si focalizza sulla necessità di adottare approcci statistici avanzati al fine di garantire che i risultati derivanti da studi di stabilità “on-going” (di prodotti già commercializzati) vengano sottoposti a un’analisi approfondita.

L’introduzione di questi approcci statistici è finalizzata a prevenire potenziali failure o OOS (out of specification) durante il periodo di shelf life precedentemente approvato/proposto. In altre parole, si tratta di una misura proattiva e preventiva per assicurare che la qualità e la sicurezza del prodotto farmaceutico siano mantenute costantemente durante l’intero periodo di conservazione autorizzato e riportato in etichetta.

L’analisi dei dati di stabilità “on-going” consente di monitorare in ogni momento l’integrità del farmaco nel tempo, valutando la sua stabilità e sicurezza a intervalli regolari. Ciò offre una maggiore sicurezza e affidabilità durante l’intero periodo di shelf life, evitando potenziali sorprese indesiderate e assicurando che il farmaco mantenga i requisiti di qualità stabiliti anche oltre i limiti temporali inizialmente previsti.

In accordo alla linea guida l’analisi di regressione viene considerata un approccio adeguato per analizzare i dati di stabilità relativi a un attributo quantitativo e la natura della relazione tra quest’ultimo ed il tempo. Se la relazione tra l’attributo e il tempo è lineare, ovvero l’attributo varia in modo costante rispetto al tempo, allora si utilizza una regressione lineare. Tuttavia, in alcuni casi, l’attributo può seguire un modello di cambiamento più complesso, come una crescita esponenziale o una curva logaritmica. In questi casi, è necessario utilizzare un modello di regressione non lineare.

Questa relazione permette di comprendere il comportamento dell’attributo nel tempo e di stimare in modo statistico il periodo di ritenuta o shelf life durante il quale tale attributo rimarrà entro i criteri di accettazione specificati.

Questa nuova prospettiva sulla valutazione dei dati di stabilità rappresenta uno step indispensabile nel campo dell’industria farmaceutica la quale è tenuta a dimostrare l’impegno costante nel garantire la massima sicurezza e l’efficacia dei farmaci destinati ai pazienti.

Articolo a cura di Stefano Pandolfi, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.


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Durante l’evento, avrete l’opportunità di approfondire in modo dettagliato gli aspetti chiave dell’estrapolazione dei dati di stabilità e di apprendere come utilizzare al meglio gli approcci statistici per una corretta valutazione e proiezione dei periodi di retest e shelf life. Inoltre, durante il corso verranno ripassati alcuni concetti di statistica di base utili per comprendere le indicazioni fornite dalla linea guida.

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OMS: nuovo draft sulle Buone Pratiche per il QC

L’OMS ha recentemente pubblicato una bozza di documento che sarà di interesse per tutti gli operatori GMP nel campo dei laboratori di controllo qualità farmaceutica: WHO good practices for pharmaceutical quality control laboratories. Il documento fornisce raccomandazioni per un Sistema di Gestione della Qualità (SGQ) all’interno del quale i laboratori QC dovrebbero eseguire le analisi dei prodotti farmaceutici. L’obiettivo è garantire risultati analitici accurati e affidabili.

Il documento di 83 pagine è aperto ai commenti fino al 6 ottobre 2023.

Background

Pubblicato per la prima volta nel 2002, il documento è stato rinominato “WHO good practices for pharmaceutical quality control laboratories” nel 2010 e pubblicato in versione riveduta.
Nel 2022, soprattutto i risultati della pandemia COVID hanno rivelato l’importanza di temi come la gestione dei rischi e delle crisi, ma anche la garanzia di continuità dei processi operativi in tempi di crisi. Inoltre, i risultati delle ispezioni hanno dimostrato la necessità di una nuova revisione della linea guida.

“Since the last revision of the guidelines, the experience from inspections of pharmaceutical quality control laboratories has enabled WHO to identify sections requiring clarification and the necessity to add new sections. Also, the COVID-19 pandemic has made clear that risk management, crisis management and business continuity are subjects which should be addressed to ensure that laboratories are prepared to face similar situations.”

I capitoli del nuovo documento

Il documento è diviso nei seguenti capitoli:

  1. Considerazioni generali
  2. Glossario
  3. Organizzazione e sistema di gestione
  4. Pianificazione e gestione strategica
  5. Risorse
  6. Attività tecniche
  7. Regole di sicurezza
  • Appendice 1: Attrezzature per un laboratorio di controllo qualità farmaceutico di prima e media grandezza
  • Appendice 2: Raccomandazioni per l’incertezza target e l’incertezza massima ammissibile per la normale pratica analitica
  • Appendice 3: Esempi di stima dell’incertezza sulla conformità alla normale pratica analitica (worst case) per il dosaggio di sostanze farmaceutiche mediante cromatografia

Novità

Rispetto alla versione pubblicata nel 2010, alcuni contenuti sono stati rinumerati. La nuova bozza contiene anche una serie di estensioni.

Ad esempio, sono state aggiunte le definizioni dei seguenti termini:

  • gestione delle crisi
  • criterio di accettazione di un risultato analitico
  • integrità dei dati
  • incertezza estesa
  • livello di confidenza
  • rischio
  • incertezza target

Il documento non include raccomandazioni per i laboratori che testano prodotti biologici, come vaccini, prodotti ematici o laboratori di microbiologia.


Fonte

WHO: WHO good practices for pharmaceutical quality control laboratories

Warning Letter sulla data integrity e i sistemi computerizzati

FDA ha recentemente pubblicato una Warning Letter (28 luglio 2023) riguardante un’ispezione condotta a novembre/dicembre 2022 in un’azienda indiana produttrice di farmaci.
In particolare, FDA ha segnalato diversi problemi legati alla data integrity e alla gestione dei sistemi computerizzati in laboratorio. Nella lettera si legge:

Non avete garantito l’affidabilità dei dati relativi alla qualità dei farmaci prodotti presso la vostra struttura. La nostra ispezione ha rivelato gravi deviazioni, tra cui, ma non solo, una supervisione inadeguata dei documenti CGMP originali, controlli carenti sui sistemi computerizzati, indagini di laboratorio insufficienti e sequenze cromatografiche interrotte.
Gli alti dirigenti non hanno esercitato la loro autorità e responsabilità per garantire l’affidabilità dei dati, causando gravi carenze nell’integrità dei dati nei vostri reparti di produzione e di laboratorio. Questi risultati indicano anche che la vostra funzione di assicurazione della qualità non esercita le proprie responsabilità, tra cui, ma non solo, la supervisione e il controllo dell’adeguatezza e dell’affidabilità dei dati CGMP utilizzati in tutta la vostra attività.

Le violazioni alla data integrity e ai sistemi computerizzati

In particolare si sono riscontrate gravi violazioni ai principi di data integrity, quali:

  • Gli investigatori hanno scoperto documenti originali GMP strappati e abbandonati in diverse zone, inclusa l’area di scarto del controllo qualità, una sala di scarto e un camion fuori dalla struttura. Tra i documenti c’erano liste di controllo del Sistema di Monitoraggio Ambientale, rapporti di test analitici Karl Fischer, curve di autotitolazione e schede di peso della bilancia analitica per prodotti farmaceutici finiti.
  • Un analista ha distrutto i documenti versando acido acetico in un cestino con fogli della bilancia analitica. Un dipendente ha notato lo stesso analista distruggere curve di titolazione KF e tabulati della bilancia, segnalando l’incidente alla direzione del laboratorio QC. Un’indagine sull’evento è stata avviata con ritardo.
  • Un altro analista ha pesato più volte gli stessi campioni di compresse e ha ammesso di non aver riportato tutti i risultati dei test. Alcuni tabulati delle bilance sono stati gettati via. Inoltre, le informazioni temporali delle stampe delle bilance e dei test non coincidono con i dati del laboratorio.

Per quanto riguarda i sistemi computerizzati:

  • I registri elettronici dei lotti presentano un problema di modifica delle voci manuali prima del salvataggio. Durante l’ispezione, è stato osservato un dipendente della produzione modificare manualmente l’orario di esecuzione di un’operazione. Il QA non ha esaminato gli audit trail durante la revisione dei registri dei lotti per individuare differenze, verificare le date e gli orari originali rispetto a quelli modificati.
  • Gli analisti hanno apportato manualmente modifiche non autorizzate ai cromatogrammi, aggiungendo eventi di integrazione senza l’approvazione supervisore. Inoltre, mancano procedure dettagliate che definiscano quando gli analisti possono intervenire manualmente con eventi di integrazione, come questi eventi debbano essere gestiti e sottoposti a revisione.
  • Durante l’ispezione, è stato scoperto che dati grezzi sono stati distrutti e trovati in una spazzatura insieme a prodotti farmaceutici. Nonostante lo strumento sia in grado di conservare i dati in formato elettronico, questa funzionalità non è stata utilizzata e i dati non sono stati salvati.
  • Il vostro rapporto di valutazione delle apparecchiature di processo del 2018 ha identificato numerose lacune e carenze per le apparecchiature elettroniche di produzione che necessitano di aggiornamenti per quanto riguarda i controlli di accesso, gli audit trail, il salvataggio dei dati elettronici e la prevenzione delle alterazioni dell’orologio. Non è stata documentata la chiusura di queste CAPA a supporto dell’integrità dei dati nei sistemi computerizzati. Inoltre manca una valutazione simile nei laboratori QC.

Le richieste di FDA

Ruolo del QA

All’azienda è stato richiesto di fornire:

  • Una valutazione completa e un piano di rimedio che assicurino che il reparto QA abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare in modo efficace. La valutazione deve comprendere anche, ma non solo, i seguenti aspetti:
    • Determinare se le procedure utilizzate dagli studi condotti siano solide e appropriate.
    • Disposizioni per la supervisione QA in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure.
    • Revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione del QA.
    • Supervisione e approvazione delle indagini e svolgimento di tutti gli altri compiti di QA per garantire l’identità, la resistenza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
    • Descrizione di come l’alta direzione sostiene l’assicurazione della qualità e l’affidabilità delle operazioni, compresa, ma non solo, la fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione/qualità emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.

Sistemi computerizzati e data integrity

  • Una valutazione completa e indipendente e un piano CAPA per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Includere un rapporto che identifichi le vulnerabilità di progettazione e di controllo e i rimedi appropriati per ciascuno dei sistemi informatici di laboratorio e di produzione. Tale relazione deve includere, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio e della produzione.
    • Identificazione delle vulnerabilità nell’hardware e nel software, comprendendo sia i sistemi in rete che quelli non in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (software delle apparecchiature e LIMS) e delle versioni, i dettagli di tutti i privilegi degli utenti e le responsabilità di supervisione dei sistemi informatici. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a chiunque abbia diritti amministrativi) per tutto il personale che ha accesso ai sistemi informatici di laboratorio e di produzione, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui, a titolo esemplificativo, l’utilizzo di nomi utente/password univoci e la salvaguardia della loro riservatezza.
    • Procedure dettagliate per l’uso e la revisione dei dati di audit trail e lo stato attuale dell’implementazione dell’audit trail per ciascun sistema.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio a favore della data integrity.
    • Oltre alle misure provvisorie di conservazione dei dati, fornite anche CAPA più complete e sostenibili per la conservazione di tutti i dati GMP. Ciò include disposizioni che riguardano non solo la necessità di conservare i dati relativi ai lotti per periodi adeguati, ma anche la conservazione a lungo termine di tutti i dati di origine degli studi di sviluppo che supportano la progettazione, la qualificazione, la convalida e l’applicazione.
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della formazione associata, compresi, ma non solo, i controlli di sicurezza del sistema per impedire l’accesso non autorizzato e garantire l’assegnazione di ruoli appropriati agli utenti, la revisione secondaria di tutte le analisi e altri controlli del sistema.
    • Il vostro di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e cartacei, per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei vostri registri siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager QA, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.

Fonte

Warning Letter_Intas Pharmaceuticals Limited (Luglio 2023)

Q&A Reattivi e reagenti nel laboratorio QC chimico

La prima settimana di luglio si è svolto un free webinar dal titolo Reattivi e reagenti nel laboratorio QC chimico a cura di Stefano Pandolfi, GxP Compliance Expert di Adeodata srl.

Il focus del webinar è stata la determinazione delle scadenze di reattivi e reagenti in assenza di indicazioni da parte del produttore/fornitore.

Al termine dell’incontro sono state poste al relatore moltissime domande. Le abbiamo raccolte qui insieme alle relative risposte fornire dal nostro esperto.

1. Le condizioni di stoccaggio dei reagenti in genere sono nei CoA o negli MSDS ? e se non sono chiaramente dichiarate?
In base alla mia esperienza le informazioni relative allo stoccaggio possono essere recepite dalle seguenti fonti:

  1. CoA/Sito del fornitore – alcuni fornitori riportano anche delle schede con le specifiche nei loro siti.
  2. MSDS.
  3. PubChem.
  4. Merck Index.

Se non riesce a trovare queste informazioni può tentare di chiedere direttamente al fornitore o magari al suo reparto HSE/Sicurezza.

In assenza di condizioni di stoccaggio specifiche può tranquillamente stoccare il materiale a temperatura ambiente controllata di laboratorio (assumendo che eventuali rischi/condizioni specifiche sarebbero state indicate chiaramente).

2. In generale, qualora non ci fosse la possibilità di fare uno studio interno, inserire una data di scadenza dall’apertura, di un anno, anche a fronte della scadenza triennale data dal produttore…è attaccabile?
La risposta è: si, purtroppo è attaccabile.
La spiegazione sta nel fatto che qualsiasi assunzione che facciamo in assenza di un razionale non ha basi scientificamente valide per poter essere sostenuta.

Attribuire 1 anno di scadenza dall’apertura, nonostante sia restrittivo rispetto al periodo del contenitore chiuso (3 anni), non ha un razionale che prenda in considerazione le caratteristiche chimico/fisiche del materiale.

Per assurdo potrebbe anche essere < 1 anno, dopo valutazione e risk analysis.

Il mio suggerimento, come ho anticipato durante il webinar, è quello di fare una valutazione scalare per giustificare i propri approcci partendo dalle indicazioni della linea guida dell’OMCL e, per i materiali non coperti, costruire una risk analysis per determinare un fattore di riduzione della shelf life scientificamente valido e sostenibile. Come indicato nel webinar non è necessario procedere con studi sperimentali, è sufficiente un approccio teorico e documentale.


3. Sei a conoscenza di laboratori che usano reagenti scaduti previa dimostrazione for indented use? o meglio se secondo voi sarebbe tollerato dalle enti ispettivi.
Non so se ho interpretato correttamente la domanda ma faccio un recap veloce sull’uso di reattivi/reagenti scaduti.

I casi in cui possono essere utilizzati sono:

  1. Reattivo usato per uso quantitativo, scaduto, impiegato successivamente per usi “minori” qualitativi. Esempio: Sodio Idrossido 1 N come Titolatore per analisi di determinazione del Titolo (volumetrico e potenziometrico). Una volta scaduto potrebbe essere utilizzato per usi minori come i test di acidità ed alcalinità o saggi minori di Ph. Europea/USP dove questa base viene usata solo per far virare l’indicatore o neutralizzare altri reattivi/reagenti. Questo “passaggio di destinazione” dovrebbe comunque essere preso in considerazione nel Risk Assessment. Nelle mie esperienze in QC consideravo lo stesso reattivo come una doppia voce andando dunque ad attribuire diversi fattori di riduzione in base all’intended use. Il reattivo poi veniva etichettato con doppia scadenza, ognuna legata a specifiche indicazioni d’uso (quantitativo e qualitativo).
  2. Reattivo usato per uso quantitativo/qualitativo, scaduto, ma che prevede un test di verifica previo utilizzo (es. indicatori e test di sensibilità) – in questo caso il test prima dell’uso rappresenta una sorta di mitigazione del rischio e mi permette di verificare contestualmente all’uso se questo reattivo funziona o meno. In questo caso potrebbe essere utile fare questo test anche se il reattivo è scaduto ed in caso di “pass” usarlo nell’analisi. Sarebbe meglio tuttavia che questo approccio venisse documentato chiaramente per non incorrere in problematiche con gli enti ispettivi.

In ogni caso il discorso è sempre borderline ed il mio consiglio è non approfittarne.

L’uso di reattivi scaduti dovrebbe essere ponderato attentamente, seppur giustificato – se c’è una motivazione economica e di cost saving (es. il reattivo ha un costo esorbidante ed un uso non frequente) allora può essere utile fare questa valutazione (documentandola), altrimenti il mio suggerimento è scartare e non impelagarsi in situazioni particolarmente spinose.
Come sa bene in assenza di indicazioni chiare da parte delle norme si cade spesso in un’interpretazione (anche delle linee guida) e dunque ogni ispettore poi ha la sua opinione.

4. Quanto è attaccabile in fase di ispezione ridursi alla categorizzazione dei reattivi (e quindi l’attribuzione della shelf life) secondo quanto riportato dalla linea guida OMCL?
Partiamo dal presupposto che purtroppo, come ho anticipato durante il webinar, molte aziende ancora ad oggi non hanno un sistema in grado di giustificare le shelf life dopo l’apertura dei reattivi/reagenti.

In un ideale utopico sarebbe sicuramente meglio che ogni singolo reattivo e reagente venga sottoposto ad uno studio ad hoc che prenda in considerazione ogni singola caratteristiche chimico/fisica.
Sappiamo però che sarebbe un lavoro oltremodo impegnativo per qualsiasi QC ed è per questo motivo che una valutazione supportata dalla Risk Analysis è sicuramente un buon punto di partenza.

Passare attraverso una categorizzazione generale dei reattivi/reagenti ci aiuta ad abbattere lo sforzo dell’esercizio di valutazione e per personale esperienza è sempre stato accettato con entusiasmo sia dai clienti che dagli enti regolatori con i quali ho avuto modo di interfacciarmi. Ad oggi il Risk Managament è l’unico mezzo riconosciuto che ci permette di alleggerire determinati approcci.

La linea guida dell’OMCL è il primo step a cui fare riferimento, potete aggiungere o togliere categorie/tipologie in base alle vostre esigenze.
Il mio suggerimento è partire da qui per poi, sulla base delle esperienze con gli enti regolatori, andare a perfezionare la risk analysis.
Cercate di affrontare i casi specifici separatamente, se necessario, ma per tutto il resto è più che sufficiente categorizzare e generalizzare.
Il grado di dettaglio della Risk Analysis varia molto in funzione del laboratorio quindi ogni caso è differente.
L’importante è trasmettere l’intenzione del QC nel voler affrontare la questione ed avere una risposta da dare su richiesta quando ci chiedono come mai diamo 1 anno di scadenza, piuttosto che 2 o 6 mesi (esempi).

5. L‘approccio è lo stesso sia per reagenti liquidi che per polveri? La scadenza può essere determinata esclusivamente in base a dati raccolti nel corso degli anni su un determinato reagente?
La risposta è : non c’è differenza di approccio tra reagenti liquidi/polveri.

Lo stato fisico in cui si trova il reagente dovrà essere preso in considerazione nella categorizzazione fatta in fase di risk analysis (es. soldi organici, liquidi organici, solidi inorganici e solidi organici) in quanto può avere un effetto sulla stabilità chimico/fisica del reattivo/reagente.

Per quanto riguarda la shelf life dopo apertura non necessariamente deve essere supportata da dati sperimentali derivanti dall’esperienza raccolta nel corso degli anni, anzi.

Consideri che l’approccio discusso durante il webinar è un qualcosa che deve necessariamente rimanere “aperto” nel senso che dovrebbe essere aggiornato nel caso in cui venga introdotto un nuovo reattivo/reagente (e di conseguenza non disponiamo di dati storici a supporto).

Se però per qualche motivo la vostra esperienza vi ha portato ad avere maggiori indicazioni su un determinato reattivo/reagente tali da perfezionare la valutazione allora è sicuramente un plus da considerare, ma non è strettamente necessario.

È sufficiente predisporre una valutazione teorica/documentale con l’approccio che ho suggerito durante il webinar.

6. Le stesse considerazioni possono essere fatte anche per le valutazioni delle scadenze degli standard?
Per quanto riguarda gli standard e l’attribuzione della loro shelf life purtroppo il discorso è molto più complesso e quanto ci siamo detti durante il webinar è soltanto parzialmente applicabile.
Gli standard (soprattutto i secondari in house) devono essere valutati singolarmente e non è possibile categorizzarli.

L’aspettativa degli enti ispettivi è che venga fatto uno studio di stabilità ad hoc che giustifichi il periodo di apertura e conservazione.

Se abbiamo un WS da cui attingiamo (magari 1 solo flacone, madre) dovremmo essere in grado di giustificare il perché lo conserviamo per un determinato tempo (es. 1 mese?).
Il razionale deve passare necessariamente da uno studio sperimentale e l’approccio dev’essere spiegato/giustificato mediante apposito protocollo.
Il come farlo dipende molto dalla vostra situazione specifica.

In assenza di razionale l’aspettativa è che si applichi l’approccio monouso come per i reference compendiali (EP/USP) anche se siamo tutti consapevoli che non è sempre facile in quanto richiede il tempo di predisporre tutte le quantità monouso in singoli flaconcini.

Il mio suggerimento è quello di valutare anche la possibilità di fare delle stabilità direttamente sulle soluzioni standard in modo tale da deviare il problema sulla soluzione e fare anche un minimo di cost saving. Es. devo usare un determinato standard per fare un analisi di controllo di processo ogni giorno per 2 settimane. In assenza di un razionale sulla shelf life dello standard dovrò usare ogni giorno (14 utilizzi) una nuova aliquota di standard per preparare ogni giorno una soluzione fresca.
Se sposto la problematica sulla soluzione potrò conservare la 1° soluzione standard e poi, nei 13 utilizzi successivi, testarla in coda (solo a scopo qualitativo per analisi di stabilità) facendo comunque le 13 soluzioni standard giornaliere fresche.
Userò la soluzione standard fresca per fare l’analisi ufficiale e la re-iniezione della soluzione n°1 per testarne la stabilità (a voi determinare opportuni criteri di accettazione su SST, RF, RSD, ecc.).
Una volta concluso il mio studio di 14 giorni sarò in grado di dimostrare che quella soluzione standard può essere usata per 14 giorni e dalla volta successiva avrò risparmiato 13 utilizzi di WS.


Stefano Pandolfi
GxP Compliance Expert

Annex 1 applicato ai reparti non sterili

A chi si rivolge

Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali interessate all’applicazione dei requisiti del nuovo Annex 1 ai reparti non sterili: QP, QA, Laboratorio QC, personale operativo.

Programma

Quality Systems presenta un nuovo corso dedicato agli aspetti chiave dell’attuale versione dell’Annex 1. Questo webinar mira a fornire una comprensione approfondita dei concetti presenti nell’Annex 1 e ad estendere l’applicazione di tali concetti anche alla fabbricazione di prodotti non sterili come liquidi, creme, unguenti e intermedi biologici a bassa carica batterica.

L’obiettivo è quello di illustrare i concetti chiave menzionati nell’Annex 1 e fornire una chiara comprensione dei loro aspetti e approcci significativi. Attraverso lezioni approfondite e materiali didattici accurati, acquisirete una conoscenza dettagliata degli argomenti trattati, che vi permetterà di applicare tali concetti in modo efficace nella vostra pratica professionale.

Le nostre docenti vi accompagneranno durante tutto il corso, fornendo chiarimenti, rispondendo alle vostre domande e guidandovi attraverso esempi pratici e scenari reali. Condivideremo con voi le nostre esperienze e le migliori pratiche nel settore, per aiutarvi ad affrontare le sfide connesse alla produzione di prodotti non sterili secondo gli standard richiesti.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso ​
  • Riferimenti normativi ed aspettative delle Autorità​
  • Applicabilità dell’Annex 1 a prodotti non sterili:​
  • CCS (contamination control strategy)​
  • Design of premises​
  • Cleanroom classification, qualification, validation, monitoring​
  • Personnel gowning ​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di valutazione dell’apprendimento​

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

ICH Q1E: Estrapolazione e trend analysis dei dati di stabilità per API e Drug Product

A chi si rivolge

Il corso è rivolto agli analisti, ai supervisori ed ai responsabili del laboratorio chimico di Quality Control.

Programma

Il corso ha lo scopo di offrire una overview ed una interpretazione approfondita delle principali normative e linee guida relative alla gestione degli OOT (Out of Trend) con particolare focus all’interpretazione dei risultati derivanti dagli studi di stabilità e loro valutazione statistica (trend analysis) in relazione alle indicazioni presenti nella linea guida ICH Q1E (Evaluation of Stability Data).

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso.
  • Definizione di OOT ed il loro impatto sugli studi di stabilità.
  • I requisiti GMP per gli OOT.
  • La linea guida ICH Q1E:
    o Presentazione dei dati di stabilità.
    o Valutazione ed estrapolazione Retest Period/Shelf Life.
    o Analisi statistica (trend analysis) dei dati di Stabilità.
  • Questionario di verifica dell’apprendimento.
  • Scheda valutazione dell’evento formativo

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Gestire correttamente la strumentazione nel Laboratorio QC

A chi si rivolge

Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali che operano in un laboratorio QC o R&D nell’ambito​dell’industria farmaceutica: analisti, supervisori e manager.

Programma

Dopo un’introduzione sui principi generali e i requisiti normativi, verranno illustrate le fasi salienti dell’attività di manutenzione e calibrazione della strumentazione analitica, le varie fasi da seguire per effettuare una qualifica ed una riqualifica di una strumentazione di laboratorio e gli aspetti di GMP Compliance inerenti tutto il processo, dalla definizione iniziale degli URS alla dismissione della strumentazione.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso
  • Requisiti GMP
  • Definizioni di URS, DQ, IQ, OQ, PQ
  • Ciclo di vita di uno strumento di laboratorio
  • Principi fondamentali del processo di qualifica
  • Quality Risk Management applicato alla qualifica
  • Documentazione e registrazioni
  • Processo di riqualifica
  • Programmazione delle attività di calibrazione e manutenzione
  • Contenuto di una procedura generale di manutenzione e calibrazione​
  • Utilizzo di enti esterni: requisiti di compliance
  • Gestione delle non conformità riscontrate in fase di qualifica
  • Domande e risposte
  • Questionario di verifica dell’apprendimento

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Le cGMP nel laboratorio QC microbiologico – parte 2

A chi si rivolge

Il seminario si rivolge agli operatori e ai responsabili del Laboratorio Controllo Qualità microbiologico, che si occupano di eseguire e supervisionare le attività di analisi e al personale di QA chiamato a eseguire gli audit e valutarne i risultati.

Programma

Il corso illustrerà le modalità di attuazione delle normative relative alle principali e quotidiane attività svolte nel Laboratorio di microbiologia. 

Dopo un richiamo ai requisiti EU GMP e un aggiornamento sulle ultime novità, saranno approfonditi gli aspetti più rilevanti della gestione del Lab QC microbiologico, dei monitoraggi ambientali e della WFI.

I partecipanti acquisteranno strumenti indispensabili per garantire la qualità delle analisi e un’efficace applicazione delle GMP.
L’incontro sarà un occasione di discussione delle maggiori problematiche legate alle attività del Lab. QC microbiologico.​

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del Docente e introduzione al corso​
  • Il personale​
  • Locali e attrezzature ​
  • Monitoraggio ambientale​
  • Monitoraggio dell’acqua WFI​
  • Gestione ceppi batterici/identificazioni​
  • Test di sterilità-LaL test-carica microbica​
  • Disinfettanti​
  • Documentazione​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di verifica dell’evento formativo​

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.