Lo scorso dicembre, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda brasiliana Nortec Quimica SA dopo l’ispezione del sito di Rio de Janeiro di luglio 2022. Le violazioni GMP riguardano la produzione di API:
“Mancato esercizio di controlli sufficienti sui sistemi computerizzati per prevenire accessi non autorizzati o modifiche ai dati, e mancato esercizio di controlli adeguati per prevenire l’omissione di dati.”
“Mancata revisione da parte dell’unità di qualità dei registri di produzione dei lotti e dei registri di controllo di laboratorio prima della distribuzione di un lotto di API.”
In particolare, la prima osservazione citata nella Warning Letter riguarda la mancanza di integrità dei dati di laboratorio. Si legge, ad esempio, che l’azienda non è riuscita a garantire “la sicurezza del sistema e il controllo degli accessi ai propri dati elettronici e ai sistemi software”.
Gli analisti avevano accesso alla cancellazione e alla sovrascrittura dei dati. L’ispettore ha osservato oltre 100 file cancellati nei cestini dello spettrofotometro a infrarossi (IR) e dello spettrofotometro a ultravioletti (UV-Vis). In particolare, diversi file analitici cancellati avevano numeri di lotto nel nome del file e includevano file relativi ad API esportati negli Stati Uniti. L’ispettore ha inoltre osservato che i sistemi informatici autonomi per gli spettrofotometri UV-Vis e IR non disponevano di nomi utente attribuibili a persone specifiche e utilizzavano invece un nome utente comune. Non era richiesta alcuna password per accedere al sistema operativo Windows, né veniva richiesto un accesso da parte dell’utente per accedere al software analitico. Inoltre, non veniva eseguito il backup dei computer utilizzati per il funzionamento degli spettrofotometri UV-Vis e IR.
Per garantire l’integrità dei dati, tutte le azioni eseguite devono essere attribuite ad una persona specifica nei sistemi informatici CGMP e le apparecchiature devono essere controllate in modo appropriato per impedire la cancellazione e/o le modifiche da parte del personale non autorizzato.
La risposta dell’azienda è stata dichiarata insufficiente da parte di FDA. Nortec Quimica ha limitato l’accesso e i permessi nel sistema di dati automatizzato, ha implementato pratiche di back-up per i sistemi computerizzati autonomi e ha avviato un’indagine per esaminare il contenuto dei file trovati nei cestini. Tuttavia, non è stata affrontata la mancanza generale di tracciabilità delle analisi dei farmaci, né è stata prevista una strategia per confermare la validità dei dati analitici utilizzati per rilasciare i farmaci. Inoltre, non è possibile dimostrare che i controlli implementati garantiscano la completezza e l’accuratezza dei registri su cui si basa il rilascio dei lotti..
I findings osservati hanno portato ad un lungo elenco di remediation activity e di CAPA relative alla data integrity. Le richieste:
Una valutazione completa e un CAPA plan per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Incluso un rapporto che identifichi le vulnerabilità nella progettazione e nei controlli e le misure correttive appropriate per ciascuno dei sistemi informatici del laboratorio. Tale rapporto deve comprendere, (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio.
Identificazione delle vulnerabilità degli hardware, dei software e dei sistemi non collegati in rete.
Un elenco di tutte le configurazioni software (sia del software delle apparecchiature che del LIMS), i dettagli di tutti i privilegi degli utenti, compresi i diritti di amministratore, e i ruoli di supervisione per ciascuno dei sistemi di laboratorio. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli degli utenti e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a coloro che hanno privilegi amministrativi) per tutti i livelli del personale che hanno accesso ai sistemi informatici del laboratorio, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui se vengono sempre utilizzati nomi utente/password univoci e se ne viene salvaguardata la riservatezza.
Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della relativa formazione per l’assegnazione dei ruoli e i controlli degli utenti.
Il programma di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e e cartacei per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei registri elettronici siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
Disposizioni per la supervisione da parte di manager, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
Una SOP migliorata che garantisca che tutti i test di controllo qualità, indipendentemente dal fatto che siano acquisiti in sistemi cartacei o elettronici, siano eseguiti in modo appropriato da un analista e ricevano una revisione di secondo livello da parte di un responsabile distinto (ad esempio, un manager).
Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
Procedure dettagliate per la review dell’audit trail.
Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio.
FDA raccomanda di rivolgersi a un consulente per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi ai requisiti cGMP. Inoltre, l’agenzia si riserva il diritto di rifiutare nuove domande che elenchino l’azienda come produttore fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti cGMP, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.
Un sondaggio svolto tra i membri dell’EQPA (European QP Association) si è concentrato sul percorso professionale per diventare QP. La grande partecipazione ha permesso di ottenere una grande quantità di dati da analizzare.
I requisiti di qualificazione per diventare QP sono uno degli argomenti più discussi nel settore, ma finora mancava una buona panoramica di come i requisiti legali, definiti nell’articolo 49 della direttiva 2001/83/CE e nell’articolo 53 della 2001/82/CE, siano stati recepiti e attuati a livello nazionale.
I partecipanti al sondaggio hanno fornito un forte feedback, con molti commenti su come le diverse misure nazionali si discostano o si aggiungono alla direttiva 2001/83/CE artt. 48-51, o alla direttiva 2001/82/CE artt. 52-54. Le risposte provengono da quasi tutti gli Stati membri dell’UE nonché da Svizzera, Israele e Regno Unito.
Le QP devono essere qualificate da una formazione di livello universitario (direttiva 2001/83/CE art. 49.2 o direttiva 2001/82/CE art. 53.2) e dimostrare un’esperienza pratica minima definita (direttiva 2001/83/CE art. 49.3 o direttiva 2001/82/CE art. 53.3 ).
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Requisiti formativi
La Direttiva 2001/83/CE all’articolo 49.2 definisce i requisiti formativi per diventare QP. Il paragrafo cerca di riflettere l’immensa varietà di programmi di formazione esistenti nell’UE.
“A qualified person shall be in possession of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course of study, or a course recognized as equivalent by the Member State concerned, extending over a period of at least four years of theoretical and practical study in one of the following scientific disciplines: pharmacy, medicine, veterinary medicine, chemistry, pharmaceutical chemistry and technology, biology. However, the minimum duration of the university course may be three and a half years where the course is followed by a period of theoretical and practical training of a minimum duration of one year and including a training period of at least six months in a pharmacy open to the public, corroborated by an examination at university level. Where two university courses or two courses recognized by the State as equivalent co-exist in a Member State and where one of these extends over four years and the other over three years, the three-year course leading to a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course or its recognized equivalent shall be considered to fulfil the condition of duration referred to in the second subparagraph in so far as the diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications awarded on completion of both courses are recognized as equivalent by the State in question.”
Directive 2001/83/EC Article 49.2.
Un po’ complicato, ma vediamo come funziona nei diversi Stati membri.
Le diverse materie che devono essere trattate nel corso universitario sono elencate nel paragrafo successivo dell’articolo. In sintesi, le materie sembrano essere tratte dal piano di studi di farmacia. Sorprendentemente, non vengono definite misure quantitative come il numero minimo di ore di lezione per ogni materia, e quindi gli Stati membri sono liberi di divergere.
Tabella 1: Paesi inclusi nell’analisi
Secondo la direttiva, dopo il conseguimento di un titolo universitario accettabile, il candidato QP deve dimostrare di aver acquisito un’esperienza pratica ai sensi dell’articolo 49.3:
“3. The qualified person shall have acquired practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis of active substances and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products.”
I requisiti possono essere riassunti come una combinazione di
Un diploma universitario in un’ampia gamma di scienze naturali, di norma della durata di quattro anni ma, se considerato equivalente a livello nazionale, della durata minima di tre anni;
Da sei mesi a due anni di esperienza pratica nel controllo di qualità, in funzione della durata degli studi teorici;
L’esperienza pratica deve essere acquisita presso un’azienda autorizzata alla produzione di medicinali.
Confrontiamo questi tre requisiti con il feedback delle QP.
Nelle discussioni con i rappresentanti dell’industria, spesso si sostiene che solo un farmacista può essere accettato come QP, limitando così la disponibilità di un numero sufficiente di QP. Nonostante questa impressione, quasi tutti gli Stati membri accettano in realtà i vari tipi di formazione universitaria. Molti Paesi accettano addirittura più di quanto la direttiva sembri consentire, come le lauree in biotecnologia, scienze mediche e ingegneria ambientale o chimica. Il Portogallo e la Francia sono gli unici Stati membri dell’UE che, insieme alla Norvegia e a Israele, due Paesi associati, limitano i requisiti educativi delle QP a un diploma in farmacia. Nel caso del Portogallo è richiesto un corso aggiuntivo e la certificazione di Specialista in Industria Farmaceutica rilasciata dall’Associazione professionale “Pharmaceutical Industry College“.
Tabella 2: Diplomi e lauree accettati per Paese
Solo una minoranza di Paesi ha istituito corsi di formazione ufficiali volti a colmare le lacune in termini di materie, come indicato dall’ombreggiatura blu nella tabella 2. In tutti gli altri Paesi, il compito di colmare le lacune formative è lasciato al candidato, che viene poi valutato su base individuale.
È interessante notare che la maggior parte dei Paesi consente di conseguire titoli universitari di base al di fuori della gamma elencata nella direttiva, come indicato al di sotto della linea blu nella tabella 2. Questi Paesi presumibilmente valutano i contenuti del curriculum piuttosto che il titolo di studio.
Formalmente, nella maggior parte dei Paesi, i farmacisti e i colleghi con una formazione in scienze naturali possono assumere il ruolo di QP. La questione è, in pratica, quanto sia aperto l’accesso al ruolo di QP per coloro che hanno un’altra formazione scientifica. La Figura 1 mostra come le QP hanno risposto in merito a quali titoli di studio hanno permesso loro di qualificarsi.
Figura 1: Quota di QP con formazione in farmacia per Paese
Si può facilmente concludere che tutto è possibile nella realtà, anche se, non a caso, vediamo la quota del 100% di farmacisti in Francia e Portogallo, avendo già stabilito che solo i farmacisti possono diventare QP in quei Paesi. Alcuni Paesi hanno una quota di farmacisti pari o superiore al 70%. D’altro canto, le risposte di Irlanda, Regno Unito e Svizzera mostrano che solo una minoranza di QP basa la propria formazione su una laurea in farmacia. Complessivamente, la ripartizione è più o meno 50:50 in tutta l’UE.
Supponendo che tutti questi sistemi funzionino e che tutte le QP siano preparate e competenti, potremmo essere sorpresi dalla variabilità tra i Paesi sulla base di un’unica definizione contenuta nella direttiva.
Lunghezza degli studi universitari
Il criterio successivo definito nell’articolo 49 è la durata minima degli studi universitari per diventare QP. Secondo il feedback, i Paesi gestiscono questo requisito in modo molto diverso.
Sebbene la direttiva stabilisca che quattro anni sono il periodo minimo di formazione universitaria previsto e che periodi più brevi possono costituire un’eccezione, diversi Paesi fissano l’aspettativa minima a tre anni di studio. All’estremo opposto, in Francia gli studi farmaceutici durano 6 anni e, poiché per diventare QP si accetta solo farmacia, la durata minima degli studi universitari diventa di default di 6 anni.
Periodo minimo di formazione universitaria in anni
Stato
3
IE, (IT), NL, PL, SL, UK
3,5
(DK), LV, (NL), RO
4
BE, BG, CY, DE, DK, ES, FI, GR, HU, IS, IT, SE
5
AT, CH, CR, CZ, MT, NO, PT
6
FR
Tabella 3: Durata minima degli studi universitari richiesta
Esperienza pratica
Gli studi universitari soddisfano solo una parte dei requisiti per diventare QP. È necessaria anche un’esperienza pratica all’interno di un’organizzazione di produttori. L’indagine ha cercato di capire come viene gestita nei diversi Stati membri (vedi Tabella 4).
Come dimostrare l’esperienza pratica
Stato
A. L’esperienza pratica non deve essere dimostrata in una o più aziende autorizzate alla produzione di medicinali.
NL, BE, DK, PO, RO, AT, DE, HU, IT, UK, MT, ES
B. L’esperienza pratica è strettamente limitata alle attività di laboratorio del QC.
E. Le attività di produzione possono sostituire le attività di laboratorio QC.
ES, PT, FI, NL, UK, RO, BG, IT, GR, CH, MT, CR, UK, DE, BG, CY, DK, CZ, BE, IE
F. Sono accettate altre attività per dimostrare l’esperienza pratica.
CH, UK, PT, ES, NL, DK, DE, RO, CR, IE, IT, FR, NO, BE
Tabella 4: Esperienze pratiche accettate per Paese (un Paese può essere citato più di una volta)
Probabilmente, l’interpretazione letterale della direttiva 2001/83 è che solo la scelta B soddisfa i requisiti, a condizione che l’esperienza sia stata acquisita presso un produttore autorizzato. Il testo della direttiva recita:
“… practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products….”
Il feedback mostra che, almeno secondo la percezione delle QP, praticamente ogni Paese ha interpretato questo paragrafo in modo flessibile.
L’EQPA sostiene da molti anni che l’esperienza pratica dovrebbe essere definita in modo molto più ampio rispetto al solo Controllo Qualità, e dovrebbe essere una combinazione appropriata di esperienza in diverse aree. È molto interessante vedere che in pratica molti Paesi lo fanno già e includono l’esperienza nella produzione (> 27% di tutte le risposte). Ciò non avviene in tutti i Paesi e sembra discostarsi notevolmente dalla formulazione del requisito. Solo il 39% delle risposte conferma che è accettabile la sola esperienza di QC presso un Titolare di Autorizzazione all’immissione in commercio e all’importazione. I Paesi che si discostano meno dalla formulazione della direttiva sono Austria, Italia, Germania, Francia, Repubblica Ceca, Slovacchia e Lettonia.
Ulteriori passi da intraprendere ed esperienze pratiche più brevi in relazione alla durata degli studi
La direttiva non prevede che gli Stati membri istituiscano corsi certificati o ufficiali per colmare sistematicamente le lacune nelle materie dei corsi universitari intrapresi dalle aspiranti QP che non hanno studiato farmacia. Alcuni Paesi, tuttavia, hanno istituito corsi di questo tipo. Portogallo e Regno Unito rendono questi corsi obbligatori per qualsiasi QP, compresi i farmacisti, mentre altri Paesi li rendono obbligatori per le QP che non hanno studiato farmacia. Alcuni Paesi lasciano all’intraprendenza individuale il compito di colmare le lacune in materia. Questo è probabilmente lo scenario peggiore.
La direttiva consente di ridurre il periodo di esperienza pratica previsto qualora la durata della formazione universitaria superi i 4 anni. La durata dell’esperienza pratica può essere ridotta di 1 anno quando gli studi sono durati 5 anni, e di 1,5 anni quando gli studi sono durati 6 anni, lasciando, in questo caso, solo 6 mesi di esperienza pratica. Diversi Paesi utilizzano questa flessibilità di routine, mentre altri la utilizzano solo in determinate circostanze. Altri Paesi richiedono sempre 2 anni di esperienza pratica, indipendentemente dalla durata del corso universitario intrapreso.
In figura 2 una panoramica di quanto discusso finora.
Figura 2: Il percorso per diventare QP L’ombreggiatura blu chiaro indica un’applicazione flessibile; > indica che la durata può essere più lunga
Altre aspettative non citate nella Direttiva
In alcuni Paesi le competenze linguistiche specifiche sono un prerequisito. La Direttiva 2001/83/CE non si esprime in merito. La logica ovvia è che il responsabile della qualità deve comprendere il sistema qualità e la documentazione con cui sta lavorando. Anche in questo caso, non esiste un approccio armonizzato (cfr. Tabella 5).
Tabella 5: Requisiti linguistici
In alcuni casi, il requisito linguistico può non essere legato al ruolo di QP ma all’accettazione degli studi all’estero. Ad esempio, un farmacista che ha studiato al di fuori della Germania e vuole che tali studi siano riconosciuti per diventare una QP deve prima essere riconosciuto come farmacista. Per diventare farmacista è obbligatoria una conoscenza minima della lingua tedesca di grado B2.
Aree di miglioramento nella Direttiva
I risultati dell’indagine mostrano che la definizione di esperienza formativa e pratica, stabilita dall’articolo 49 della direttiva, è vaga e viene interpretata in modo molto flessibile a livello nazionale. Si tratta di un tipico compromesso che porta a un basso livello di armonizzazione.
I risultati dell’indagine illustrano nella pratica quanto siano variabili i requisiti formativi in termini di contenuti. Non è certamente utile basare i requisiti di studio sul nome della laurea o del diploma e alcuni Paesi consentono un elenco di qualifiche più ampio di quello indicato nella direttiva. Non solo le materie di studio dovrebbero essere armonizzate, ma dovrebbe anche essere stabilito un numero minimo di ore da dedicare a ciascuna di esse. Inoltre, dovrebbero essere aggiunte materie importanti come la legislazione sui farmaci, la farmacopea, le GMP e le linee guida.
La direttiva prevede una serie di requisiti relativi all’istruzione e all’esperienza pratica per diventare QP. Si potrebbe concludere che una QP può lavorare con qualsiasi tipo di prodotto. In pratica, quasi tutte le QP vengono accettate solo per un sottoinsieme di gruppi di medicinali. Gli approcci nazionali spesso prevedono un ulteriore filtro di “idoneità” oltre a quello di “ammissibilità” che, sebbene comprensibile, probabilmente va oltre la direttiva. Le QP che soddisfano le aspettative nazionali per le forme di dosaggio solide si distinguono dalle QP accettate per i medicinali in fase di sperimentazione o per i biologici, ad esempio. Questa differenziazione dal punto di vista professionale è senza dubbio appropriata e dovrebbe trovare adeguato riscontro nella direttiva.
Molte situazioni reali richiedono che una QP abbia un’esperienza molto più ampia del minimo di due anni. Inoltre, qualsiasi revisione di questo articolo della direttiva dovrebbe includere chiaramente attività più ampie del QC.
Un’altra area di miglioramento dell’attuale direttiva potrebbe essere la creazione di un archivio di QP a livello europeo. I partecipanti all’indagine di nove Paesi (AT, BE, CY, GR, IE, MT, PL, PT, RO) confermano l’esistenza di registri nazionali. Inoltre, la Slovenia sta lavorando alla creazione di una banca dati e l’Italia sta distribuendo alle QP certificati personalizzati (senza data di scadenza) che confermano la loro idoneità. In altri Paesi è possibile rimanere QP solo se si è attivamente registrati presso un MIA.
In diversi Stati membri i produttori di API (a volte tutti, a volte solo per le biotecnologie) richiedono una QP. Se è così, presumibilmente è richiesto anche un MIA. Si tratta di un’altra opportunità di armonizzazione a livello europeo per stabilire se o quando una QP e un MIA sono richiesti da un produttore di API e se si applicano le stesse aspettative di formazione o esperienza.
Conclusioni
I requisiti per diventare QP sono definiti nell’articolo 49 della direttiva 2001/83/CE per tutta l’UE. Ci si potrebbe aspettare che questa unica fonte di requisiti in una direttiva porti ad un ambiente armonizzato dopo l’attuazione. Riteniamo che questa indagine fornisca dati relativamente solidi per consentire una valutazione della situazione reale nell’UE a questo riguardo.
Nel corso dei recepimenti nazionali sono emerse e sono tuttora in vigore interpretazioni ampiamente divergenti di questi requisiti apparentemente armonizzati. Il modello variopinto di regole applicate che ne risulta appare piuttosto confuso. A vent’anni da quando la direttiva 2001/83 ha lasciato invariati i requisiti di QP rispetto a quelli stabiliti 46 anni fa nella direttiva 75/319/CEE, è necessario un nuovo sforzo per rivedere, chiarire e semplificare i requisiti. Le deviazioni dalla norma dovrebbero essere limitate e nuovi elementi dovrebbero essere presi in considerazione per l’armonizzazione. Le aree di discussione dovrebbero includere l’adattamento della durata dell’esperienza pratica alla complessità dell’ambiente in cui la QP deve lavorare e si potrebbero considerare requisiti armonizzati per gruppi di prodotti specifici. I registri delle QP fornirebbero trasparenza sulle persone qualificate e sulle loro aree di idoneità.
Tratto da un articolo di: Dr Ulrich Kissel, Chairman of the European QP Association
L’analisi sistematica delle violazioni GMP registrate durante un’ispezione riflette, da un lato, ciò su cui si concentrano gli ispettori FDA e, dall’altro, fornisce indizi per prepararsi ad un’ispezione.
Nell’anno fiscale 2022 (ottobre 2021 – settembre 2022), sono state inviate in totale 42 Warning Letter ai produttori di medicinali, ognuna delle quali descriveva esplicitamente le violazioni GMP in relazione ai paragrafi del 21 CFR 211. L’analisi di queste lettere mostra che le 10 violazioni GMP più frequentemente riscontrate riguardano:
211.22 – Responsabilità della Quality Unit: citata in 23 WL
211.192 – Review dei record di produzione: citata in 19 WL
211.165 – Test e rilascio per la distribuzione: citato in 17 WL
211.100 – Procedure scritte e deviazioni: citate in 16 WL
211.84 – Test e approvazione o rigetto di componenti, contenitori e chiusure: citati in 14 WL
211.67 – Pulizia e manutenzione degli equipment: citate in 13 WL
211.166 – Test di stabilità: citati in 11 WL
211.160 – Requisiti generali per i controlli di laboratorio: citati in 10 WL
211.68 – Equipment automatici, meccanici ed elettronici: citati in 8 WL
211.42 – Caratteristiche di progettazione e costruzione delle strutture: citate in 4 WL
211.113 – Controllo della contaminazione microbiologica: citata in 4 WL
211.188 – Record di produzione e controllo dei lotti: citati in 4 WL
Il primo punto dell’elenco è il paragrafo 211.22, che stabilisce i requisiti dell’unità di assicurazione della qualità in termini di responsabilità.
(a)There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products, and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated. The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contract by another company.
(b) Adequate laboratory facilities for the testing and approval (or rejection) of components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, and drug products shall be available to the quality control unit.
(c) The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.
(d) The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit shall be in writing; such written procedures shall be followed.
Le violazioni delle GMP descritte nelle 23 Warning Letter possono essere raggruppate come segue:
Review della documentazione del lotto e rilascio da parte del QA
Il QA rilascia lotti che sono stati testati con metodi non validati.
Il QA rilascia lotti prima della revisione della documentazione di produzione.
Responsabilità della Quality Unit nei confronti dei produttori e dei laboratori a contratto
Mancano i quality agreement.
Non esiste una procedura di rilascio degli starting materials o dei componenti per la fabbricazione del prodotto presso il produttore a contratto.
Il QA non garantisce la convalida dei metodi di test del laboratorio a contratto.
Responsabilità del QA per le istruzioni operative, le SOP e i documenti GMP
Mancano le istruzioni procedurali per i seguenti processi rilevanti per le GMP:
rilascio del lotto
processi di produzione, operazioni critiche per la qualità
risultati OOS in laboratorio
test microbiologici sul prodotto finito
implementazione delle CAPA
gestione dei reclami, dei resi e dei richiami
valutazione dei change
test di ongoing stability
APR
Responsabilità del QA per la root cause analysis in caso di deviazioni
Non viene effettuata la root cause analysis, ma vengono adottate misure correttive ingiustificate e non scientificamente fondate (ad esempio, aumentando il contenuto di conservanti si garantisce che la conta microbica precedentemente troppo elevata nel prodotto sia nuovamente conforme alle specifiche).
Responsabilità del QA per il training del personale
Il QA non si occupa della formazione del personale nelle aree critiche per la qualità, come la gestione dei reclami, dei resi, ecc.
Questo elenco dimostra che la maggior parte delle violazioni GMP è strettamente legata alla mancata assunzione di responsabilità da parte dell’unità di qualità.
Questo approfondimento è tratto dall’intervento di Pier Luigi Agazzi, CSV Consultant & Partner di Adeodata, svolto durante il QC Pharma Day 2022.
Attualmente, molti dei laboratori QC farmaceutici e chimico-farmaceutici possiedono un LIMS o sistemi automatizzati di gestione dei dati, tuttavia le registrazioni cartacee rappresentano ancora la normalità. Si parte da un master, ma poi moduli, checklist, logbook e registri vengono stampati per raccogliere le firme di approvazione e revisione.
Rispetto agli USA, al Regno Unito e perfino alla Cina, l’Italia è ancora indietro nella digitalizzazione dei laboratori. Effettivamente se consideriamo la mole di carta che viene prodotta ogni giorno da un laboratorio QC è evidente come la strada sia ancora lunga.
Perchè la digitalizzazione non è più differibile? Perchè è richiesta dalle ultime linee guida e quindi, ormai, è un’aspettativa degli ispettori.
Nella linea guida PIC/S 041 del 2021 “Good Practices for data management and integrity in regulated GMP/GDP environments” si supporta l’utilizzo di sistemi automatici (o con minimo intervento umano) convalidati al fine di ridurre i rischi di data integrity, nonché le attività di revisione. L’elettronico ha superato la carta nelle aspettative degli ispettori.
§5.5.5 … «A fully automated and validated process together with a configuration that does not allow human intervention, or reduces human intervention to a minimum, is preferable as this design lowers the data integrity risk.»
PIC/S 041- 2021
La richiesta di utilizzare l’approvazione delle analisi in elettronico (in particolare per gli HPLC) compare sempre più frequentemente nelle osservazioni ispettive.
Per digitalizzare ci sono tanti modi, ma non è facile, considerata la complessità del laboratorio. In un laboratorio ci sono infatti diversi processi (controllo qualità, stabilità, monitoraggio ambientale, gestione degli strumenti…) e ciascun processo è supportato da vari sistemi (LIMS, ELN, QMS…).
Digitalizzazione classica
L’approccio alla digitalizzazione classico, dall’alto al basso (top-down), prevede i seguenti step:
Standardizzazione delle piattaforme per HPLC / GC (ed eventuale SDMS – Scientific Data Management System)
Adozione del LIMS
Elenco analisi e criteri di accettazione per ogni prodotto
Gestione analisi per ogni lotto
Estensione del LIMS ad analisi di stabilità e monitoraggio ambientale
Gestione scadenziario
Anagrafica dei punti di campionamento, locali, persone, …
Aggiunta di ELN (Electronic Laboratory Notebook) per sostituire il quaderno di laboratorio o i fogli analitici
Aggiunta di LES (Laboratory Execution System) per gestione reagenti, standard, strumenti
Integrazione con gli strumenti per evitare trascrizioni. Questo è sempre stato l’ultimo step.
Sebbene questo sia l’approccio classico, siamo ancora lontani dalla digitalizzazione.
Con questo approccio si convalida il processo secondo il ciclo di vita standard dei sistemi:
Analisi delle funzionalità richieste
Redazione degli URS
Selezione del sistema con la maggiore copertura funzionale
Progetto di dettaglio
Installazione e configurazione del sistema
Test di accettazione e convalida
Popolamento delle anagrafiche
Redazione delle SOP di utilizzo e mantenimento
Training degli utenti
Si tratta di un processo lungo e complesso. Si può arrivare ad impiegare fino a un anno per completare ogni singolo step, con un elevato utilizzo di risorse.
Digitalizzazione bottom-up
L’approccio alla digitalizzazione bottom-up, dal basso verso l’altro, consente invece di procedere gradualmente verso il digitale, rendendo ogni cambiamento soft .
L’approccio paper on glass
Tra gli approcci bottom-up esiste il paper on glass, che consente di smaterializzare la carta creando un master elettronico compilabile. Come?
Si importa il master attuale in Word oppure si parte da una libreria di «mattoncini»
Si configurano le tipologie ed eventuali vincoli dei campi da compilare manualmente;
Si possono aggiungere la visualizzazione di SOP e Work Instructions controllate.
La compilazione in elettronico di questi moduli non richiede la riconciliazione e la numerazione delle pagine e fornisce un Audit Trail automatico di eventuali modifiche ai dati in compliance con le GMP. Inoltre alcuni dei campi possono prevedere la compilazione automatica grazie al dialogo con gli strumenti di laboratorio. Un ulteriore vantaggio è poi quello di gestire in elettronico la revisione e l’approvazione, che consente di ridurre di molto i tempi di rilascio.
E’ possibile replicare in elettronico il ciclo di vita completo delle registrazioni:
La smaterializzazione dei ticket e degli scontrini
Come smaterializzare gli scontrini? Spesso il problema è rappresentato dai vecchi strumenti che hanno carenze di conformità alla data integrity e non hanno software che li interfacciano. Un altro approccio bottom-up alla digitalizzazione è l’utilizzo di software detti wrapper, che permettono di far arrivare i dati dello strumento ad un device smaterializzando gli scontrini. Si tratta di software nati per colmare i gap di data integrity ma che possono essere sfruttati anche per consentire la digitalizzazione, perfino dei vecchi strumenti.
Il wrapper riesce ad raccogliere anche i PDF, gestendone il ciclo di revisione ed approvazione in elettronico, senza doverli stampare. L’ultima funzione chiave è quella di digitalizzare anche le misure di strumenti che possono solo visualizzarle. La misura viene inserita manualmente dall’operatore, ma c’è la possibilità di allegare immagini al report come raw data.
Nasce il modello cooperativo
Con la digitalizzazione bottom-up nasce il modello cooperativo, con cui è possibile integrare tutti i sistemi esistenti senza sostituirli. Non è un modello “monolitico”, in cui per avere sistemi integrati occorre introdurre il sistema di un singolo fornitore sostituendo tutti gli altri, ma è un modello in cui sistemi esistenti e nuovi cooperano e si integrano.
Le nuove tecnologie basate su web service semplificano l’interazione tra sistemi diversi.
I vantaggi dell’integrazione bottom-up
L’approccio alla digitalizzazione bottom-up segue i principi lean: attuare piccoli miglioramenti graduali non appena possibile. Partire dal basso consente una maggiore gradualità perchè:
minimizza l’impatto su sistemi e persone: i moduli rimangono gli stessi
permette di distribuire gli investimenti nel tempo
consente un livello di integrazione e automazione basato sulle esigenze dell’azienda
è flessibile perché si adatta esattamente ai processi già presenti in laboratorio
facilita la collaborazione e la condivisione di informazioni tra sistemi.
Ci sono ovviamente anche dei limiti. Il paper on glass (come la carta del resto) non è ottimale per la gestione delle giacenze dei materiali (come standard e reagenti) e delle scadenze per le quali è necessario un LES.
In conclusione, possiamo dire che l’approccio bottom-up rende più graduale il percorso di digitalizzazione mitigando i cambiamenti (che avvengono in modo soft), velocizzando le installazioni e le convalide, sfruttando il controllo automatico dei dati inseriti e riducendo l’errore, snellendo il workflow approvativo e garantendo l’accessibilità ai dati. Non si tratta di un approccio alternativo, ma piuttosto complementare all’introduzione dei sistemi come LIMS ed ELN che magari sono già presenti in laboratorio.
Articolo a cura di Ing. Pier Luigi Agazzi, Computer Validation Consultante Partner di Adeodata Dr.ssa Giulia Colombo, Senior Marketing Specialist di Quality Systems
Cosa possiamo fare per te
Inpharmatic, grazie ai suoi sistemi, Ioi – Integration of Instrument e DiLab – Digital Laboratory, è in grado di integrare ogni tipo di strumento in un’unica piattaforma, con accesso e gestione centralizzati e di digitalizzare quaderni, form, checklist, template di laboratorio.
Durante le ispezioni, l’area del controllo qualità è sempre nel mirino degli ispettori. Qui infatti si riscontrano frequenti violazioni alle norme GMP, come è evidente nelle numerose Warning Letter di FDA.
In questo articolo faremo un focus sulle più diffuse violazioni GMP nei laboratori di QC sulla base delle Warning Letter FDA pubblicate tra il 2017 e il 2021. Le violazioni prese in esame fanno riferimento al 21 CFR:
Subpart I – Laboratory Controls • 211.160 General requirements. • 211.165 Testing and release for distribution. • 211.166 Stability testing.
Subpart J – Records and Reports • 211.194 Laboratory records.
Come evidente dalla tabella sotto riportata, le violazioni GMP più frequenti nell’area del controllo qualità riguardano i test di rilascio del prodotto e i test di stabilità, citati con particolare frequenza nell’ultimo anno fiscale (2021).
§211.160 General requirements (Subpart I – Laboratory Controls)
Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.
Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:
Utilizzo di metodi di prova non idonei o non convalidati senza evidenze scientifiche a supporto, in particolare per i controlli microbiologici.
Mancanza di specifiche di test per le ispezioni in entrata e finali. Assenza di piani di campionamento o piani di campionamento non idonei.
Test eseguiti secondo specifiche non idonee.
Change critici alle apparecchiature elettroniche nel laboratorio QC apportati in modo incontrollato. con il rischio che i dati elettronici vengano manipolati.
Mancanza di un appropriato monitoraggio di routine per il water system.
§211.165 Testing and release for distribution (Subpart I- Laboratory Controls)
Your firm does not have, for each batch of drug product, appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release.
La violazione più diffusa alla norma citata è il rilascio del prodotto finito senza test di compliance alle specifiche. In alcuni casi, anche le sostanze attive sono state rilasciate per ulteriori lavorazioni senza adeguati test di conformità. Inoltre sono stati utilizzati metodi di test non convalidati.
Your firm failed to establish and follow an adequate written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products, and to use results of such stability testing to determine appropriate storage conditions and expiration dates.
Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:
La mancata dimostrazione di stabilità per i metodi di test utilizzati
Studi di stabilità che non includono i contenitori e sistemi di chiusura in uso
Mancati test di stabilità microbica o sterilità dei prodotti
Esecuzione di studi di stabilità a breve termine; mancanza di studi a lungo termine per convalidare la shelf life dichiarata
Assenza di una registrazione analitica o una misurazione quantitativa delle impurezze negli studi di stabilità
OOS non investigati e usati per convalidare la shelf life
Metodi analitici per le prove di stabilità non convalidati
Assenza di un programma di stabilità in corso
Dati di studi precedenti utilizzati per giustificare la shelf life; assenza di studi di stabilità che coinvolgano l’attuale fornitore e l’attuale sito di produzione.
Mancanza di studi di stabilità.
§211.194 Laboratory Records (Subpart J – Records and Reports)
Your firm failed to ensure that laboratory records included complete data derived from all tests necessary to assure compliance with established specifications and standards.
Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:
Documentazione incompleta o mancante:
OOS
Dati dai test falliti
Dati sui test microbiologici
Informazioni sulla shelf life degli standard
Uso di record non ufficiali
Record falsificati, dati inventati, audit trail non protetti da manipolazioni.
Come utilizzare queste informazioni
L’analisi delle Warning Letter mostra che in molti casi i requisiti di base per la conformità alle GMP nel QC non vengono rispettati.
Questo tipo di informazioni sulle violazioni ricorrenti presenti nelle Warning Letter possono essere utili non solo per prepararsi a un’imminente ispezione da parte delle Autorità ma anche per effettuare un assessment della compliance GMP del proprio sito produttivo.
Partendo dall’analisi degli errori più comuni, si può lavorare al miglioramento della propria performance e verificare la compliance e la qualità delle attività svolte, non solo nel laboratorio QC ma anche negli altri reparti aziendali.
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I nostri esperti ti aiuteranno a valutare il livello di compliance GMP del tuo reparto e ti prepareranno a ricevere al meglio la prossima ispezione AIFA/FDA.
Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.
Background
Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine. Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:
Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.
Novità
Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato. Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.
Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.
Domanda 5: Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?
In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)
Domanda 10: Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?
Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.
Domanda 14: Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?
Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.
Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi
Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.
La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.
Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?
Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine. Si affronteranno anche:
strategie per lo sviluppo dei processi
raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
uso di materiali riciclati
opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine
L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.
Quali sono le tempistiche?
Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.
Dopo due bozze, nel 2017 e nel 2020, oltre 6000 commenti e molte speculazioni sulla data finale di pubblicazione, agosto ha visto finalmente pubblicato il nuovo Annex sulla produzione sterile.
Il documento è cresciuto di altre sei pagine, ma la sua struttura di base, suddivisa in undici aree, è rimasta la stessa. In questa versione definitiva sono stati ampliati temi quali gli isolatori e i RABS (4.18) e soprattutto la sezione “Form-Fill-Seal (FFS)” (8.96).
La deadline per l’entrata in vigore è stata fissata al 25 agosto 2023, ad eccezione della sezione 8.123 dedicata alla liofilizzazione e al trasferimento dei prodotti per la quale è previsto un anno in più (deadline fissata al 25 agosto 2024).
8.123 Lyophilizers and associated product transfer and loading/unloading areas should be designed to minimize operator intervention as far as possible. The frequency of lyophilizer sterilisation should be determined based on the design and risks related to system contamination during use. Lyophilizers that are manually loaded or unloaded with no barrier technology separation should be sterilised before each load. For lyophilizers loaded and unloaded by automated systems or protected by closed barrier systems, the frequency of sterilisation should be justified and documented as part of the CCS.
Ecco l’ultimo articolo in cui avevamo parlato dell’Annex 1
Quality Systems ha il piacere di presentare la V edizione del QC PHARMA DAY.
L’innovazione digitale si presenta come un orizzonte: un percorso in progress, una sfida continua al presente che può esser vinta solo con un costante miglioramento.
L’espressione Lab 4.0 sintetizza molto bene le diverse prospettive da cui procede la digitalizzazione del laboratorio QC: dall’integrazione degli strumenti al progressivo abbandono della carta, secondo un approccio paperless – più efficiente e sostenibile.
Per questo il 6 ottobre 2022 presentiamo QC Pharma Day – Lab 4.0 e orizzonti digitali: l’appuntamento imperdibile per i QC Manager e per il personale di Laboratorio delle aziende farmaceutiche e chimico-farmaceutiche.
Benvenuto e apertura dei lavori Analisi dei processi QC per una digitalizzazione efficace Digitalizzazione bottom-up PREMIUM SPONSOR TIME Coffee break in sala sponsor Case Study – Aspetti organizzativi e di pianificazione di un progetto LIMS/LES PREMIUM SPONSOR TIME PRANZO Firma elettronica: come e quando? Scelta di un SW per il laboratorio controllo qualità farmaceutico (LIMS e CDS) Case Study – LIMS Labware 7 in Chiesi Coffee break in sala sponsor Case Study – Digitalizzazione di un Lab QC: dalla carta al tablet Domande e saluti finali
Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso si rivolge a tutto il personale coinvolto nelle attività di controllo della contaminazione, sia nell’area qualità (QA, QP, QC) sia in quelle di produzione o di ingegneria.
Programma
La strategia di controllo della contaminazione è un processo ciclico progettato affinché le aziende produttrici ne identifichino e ne mitighino il rischio. L’incontro è progettato per coprire gli aspetti più significativi del controllo della contaminazione chimica, fisica e microbiologica e per proporre esempi di tecniche di risk analysis che possano essere utilizzate a tale scopo.
L’incontro verrà arricchito da esempi pratici, esercitazioni e presenterà un focus sulle cleaning validation relative a superfici a contatto e non a contatto con il prodotto.
Obiettivi
Comprendere i principi del controllo della contaminazione chimica
Apprendere tecniche di risk analysis utili allo sviluppo di una strategia di controllo della contaminazione
Principali argomenti in agenda
Presentazione del docente ed introduzione al corso
Riferimenti normativi (cenni)
Formulare una strategia di controllo della contaminazione con approccio risk based
Risk assessment
Risk control
Risk review
Esempi applicativi
Focus sulla cleaning validation: superfici a contatto e superfici non a contatto con il prodotto
Esercitazioni
Domande e risposte
Questionario di valutazione dell’apprendimento
Scheda di valutazione dell’evento formativo
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso è rivolto al personale dell’area ingegneria che si occupa di progettare, installare, validare nuovi impianti e linee produttive, ai tecnici ed al personale della manutenzione e della validazione, alle figure professionali coinvolte nella valutazione del rischio ed infine al personale regolatorio del QA e QC.
Programma
La qualifica e la manutenzione giocano da sempre un ruolo fondamentale nella gestione efficace di una linea produttiva – farmaceutica o API – e delle sue apparecchiature. L’incontro è un’occasione per apprendere e confrontarsi sulle modalità di attuazione delle current GMP nell’ambito delle attività svolte dal personale di ingegneria e manutenzione.
Il docente illustrerà i requisiti normativi ed ingegneristici per progettare, acquisire, installare e mantenere le linee di produzione. I concetti esposti saranno arricchiti da esempi concreti e daranno spunti per ottimizzare i piani di manutenzione e/o qualifica già esistenti, per svilupparne di nuovi e per assicurare che eventuali fornitori ricevano le giuste informazioni per fornire le macchine e gli impianti nei tempi e con i costi concordati.
Obiettivi
Analizzare le modalità di attuazione delle “current” GMP
Ottimizzare i piani di manutenzione e qualifica sulla base del Risk Management
Confrontarsi sulle best practices per gestire cambi e non conformità
Capire come snellire la documentazione GMP relativa ad apparecchiature ed impianti
Principali argomenti in agenda
I requisiti GMP per apparecchiature ed impianti
I principi della qualifica e della riqualifica
La manutenzione e cenni di taratura
Gestire change control e non conformità nelle apparecchiature
La documentazione GMP relativa ad apparecchiature ed impianti
Esempi di applicazione del Risk Management per definire prove e intervalli di riqualifica e/o manutenzione
Es. di qualifica per le principali apparecchiature di produzione
Discussione delle problematiche suggerite dai partecipanti
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
