Lo scorso giugno FDA ha inviato una Warning Letter alla compagnia olandese Fagron Group B.V. dopo aver ispezionato il loro sito americano nel novembre 2021.
Le significative violazioni alle GMP per gli API che sono state menzionate nella Warning Letter sono le seguenti:
- “Violazioni nell’eseguire il repackaging degli API nel rispetto delle GMP per evitare la contaminazione incrociata”
- “Mancanza di investigazione e documentazione adeguata dei risultati fuori specifica e assenza di appropriate azioni correttive”
- “Quality Unit inadatta ad esercitare la responsabilità di assicurare la produzione di API in compliance con le GMP”
La considerazione più grave sollevata da FDA è sicuramente il fatto che l’azienda non sia in grado di produrre API in compliance con i requisiti GMP. Questo è da ricollegarsi alla leadership inadatta da parte della Quality Unit (QC e QA) che non ha qualificato i laboratori conto-terzi utilizzati per le analisi a supporto dei rilasci a causa della carenza di personale. Questo problema era già stato riscontrato durante un’ispezione nel 2017 e nuovamente identificato nel 2021.
FDA ha preso atto dell’impegno a qualificare i laboratori a contratto e ad assumere immediatamente altro personale per supportare la qualifica dei fornitori.
Inoltre, sono stati riscontrati problemi di data integrity:
“Per esempio, gli investigatori hanno osservato computer connessi a strumenti di laboratorio GMP che permettevano la modifica o la cancellazione di dati generati a supporto del rilascio senza restrizioni.”
Nella risposta, l’azienda ha dichiarato che valuterà e implementerà le azioni necessarie per garantire che le apparecchiature utilizzate nelle operazioni relative alle GMP siano conformi al 21 CFR parte 11.
La risposta è apparsa inadeguata perché la semplice risoluzione delle carenze delle attrezzature di laboratorio non è sufficiente per ottenere la conformità generale alle GMP. Questi passi sono efficaci solo se presenti e seguite procedure e sistemi appropriati che garantiscano che la QU esamini tutti i dati di produzione e i relativi audit trail come parte del processo di rilascio dei lotti. Inoltre, mancava una valutazione di come le carenze sopra descritte possano aver influito sulla qualità dei farmaci.
Per garantire una qualità costante dei farmaci, è necessaria una QU adeguata che sovrintenda a tutte le operazioni GMP.
Questa osservazione è risultata in una lunga lista di attività di correzione e di CAPA, tra cui:
- Una valutazione completa e un piano di rimedio per garantire che la QU abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare efficacemente. La valutazione deve comprendere:
- una verifica della solidità e dell’adeguatezza delle procedure utilizzate
- disposizioni per la supervisione della QU in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure
- una revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione della QU.
- supervisione e approvazione delle indagini e assolvimento di tutti gli altri compiti della QU per garantire l’identità, la forza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
- descrizione di come l’alta direzione sostiene la Quality Unit anche nella fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.
- La decisione di accettare o meno i risultati dei certificati di analisi (COA) del fornitore invece di testare la resistenza, la qualità e la purezza, specificando come stabilire l’affidabilità dei risultati del fornitore attraverso la convalida iniziale e la riconvalida.
- Una sintesi del programma di qualifica e supervisione delle strutture a contratto che testano i prodotti farmaceutici fabbricati dall’azienda.
Come ultimamente accade, FDA ha raccomandato di rivolgersi ad un consulente GMP per allineare l’azienda con i requisiti normativi. Le nuove applications saranno rifiutate fino a quando tutte le attività non risulteranno in compliance a seguito di ispezione.
