Pubblicata la linea guida FDA sulle procedure di richiamo volontario

FDA ha approvato la versione definitiva della linea guida sul richiamo volontario «Initiation of Voluntary Recalls Under 21 CFR Part 7, Subpart C».
La linea guida era stata inizialmente pubblicata come bozza nell’Aprile 2019.

Il documento riconosce l’importanza e il potenziale impatto delle procedure di recall sulla catena distributiva, e punta ad aumentarne l’efficienza e la velocità d’esecuzione.

La linea guida sulle procedure di richiamo volontario

In modo particolare, l’approccio seguito dall’Autorità è riassunto dall’espressione «recall-ready» (“pronto al richiamo”).
La linea guida si concentra infatti sulle operazioni e gli accorgimenti che i produttori farmaceutici possono intraprendere prima che una procedura di richiamo diventi necessaria.

In questo modo, risulta più semplice e fluido eseguire procedure di richiamo volontarie, stabilite a discrezione dell’azienda o in risposta a segnalazioni dell’Autorità.

Il testo è strutturato in 4 parti principali, espresse in forma di domanda:

  • Come un’azienda coinvolta nella catena distributiva di un farmaco può prepararsi ad avviare una procedura di richiamo volontario?
  • Cosa deve fare un’azienda se ci sono segnali di problemi con un prodotto distribuito?
  • Come fa un’azienda ad avviare un richiamo volontario?
  • In che modo FDA collabora con l’azienda per effettuare un richiamo volontario in maniera tempestiva?

Richiamo volontario e preparazione dell’azienda

Focus particolare merita la prima di queste quattro domande.
La risposta dell’Autorità si articola infatti in due parti. Da un lato, FDA indica raccomandazioni specifiche per le procedure di richiamo, con esempi step by step. Dall’altro, il testo include delle «Preparazioni generiche» che possono aiutare l’azienda ad avviare prontamente i richiami.

Il testo ne identifica diverse, raggruppabili in quattro aree:

  • Personale. Il personale coinvolto dalle attività di richiamo deve essere opportunamente selezionato, e in alcuni casi è necessario impiegare del personale dedicato alle attività di recall. Per procedure particolarmente complesse o cariche di conseguenze, è poi opportuno stabilire un recall team.
    Il personale di recall deve poi ricevere un addestramento regolare, la cui efficacia sia controllata tramite mock recalls o tramite l’uso di opportune metriche.
  • Report all’Autorità. Alcuni problemi richiedono obbligatoriamente una comunicazione all’Autorità. Il testo raccomanda che l’azienda sappia in anticipo se e quali prodotti siano legati a requisiti regolatori che impongono una comunicazione ufficiale all’Autorità.
  • Codici prodotto. Il documento raccomanda l’uso di codici prodotto efficaci anche laddove ciò non sia imposto dalla normativa. Tali codici dovrebbero assicurare una facile identificazione del lotto e dei dati relativi alla sua produzione:

«Ci sono diversi passi che un’azienda accorta può intraprendere per minimizzare il suo effetto [della procedura di richiamo n.d.r]:

b) Usare una codifica adeguata dei prodotti regolati per rendere possibile l’identificazione del lotto e facilitare richiami efficaci di tutti i lotti in stato di violazione.
»

21 CFR Parte 7.59
  • Record di distribuzione. Come ultima raccomandazione, la linea guida consiglia di conservare i record di distribuzione al di là degli obblighi normativi.
    In aggiunta a tutti i requisiti a cui sono già soggetti, i record dovrebbero consentire di identificare tutte le parti che hanno ricevuto il prodotto richiamato tramite nome, indirizzo e numero telefonico.
    Le parti che a loro volta distribuiscono il prodotto dovrebbero anch’esse mantenere dei record strutturati in maniera analoga.
    Per quanto riguarda il periodo di mantenimento del record, la linea guida si rifà al 21 CFR Parte 7.59 c):

«Questi record dovrebbero essere mantenuti per un periodo di tempo che supera la shelf life e l’expected use del prodotto, e che è almeno pari alla durata specificata in altre normative applicabili riguardanti il mantenimento dei record.»

21 CFR Parte 7.59 c)

Fonte:

Reclami e richiami dal mercato

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Questo corso si rivolge a tutto il personale direttamente o indirettamente coinvolto in attività di gestione di reclami e richiami di prodotto. Sarà inoltre di sicuro interesse per la Direzione e i responsabili che desiderano valutare e/o implementare il processo in essere nella propria azienda.

Programma

Il problema del richiamo di prodotti dal mercato impatta ogni anno le aziende farmaceutiche mettendo a rischio le vendite e soprattutto la fiducia del cliente.

Sia FDA che EMA richiedono valutazioni periodiche dell’efficacia dei processi di recall che dovrebbero essere sempre implementati per consentire di richiamare dal mercato prodotti conosciuti o sospetti di essere adulterati in modo efficace e tempestivo.

Nel workshop si avrà l’occasione di approfondire tutti gli aspetti indispensabili e pertinenti per organizzare e migliorare in modo efficiente il sistema di gestione dei ritiri dal mercato per soddisfare i requisiti GMP attuali e minimizzare l’impatto sul business.

Obiettivi

  • Adottare le best practice da mettere in atto in caso di recall
  • Identificare gli step del processo di richiamo da ottimizzare
  • Evitare gli errori più comuni che si possono commettere in fase di recall

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Parleremo di

  • I riferimenti normativi: GMP Capitolo 8
  • La gestione dei reclami: personale, procedure, organizzazione
  • Il ruolo del Quality Risk Management nel processo di gestione reclami
  • I difetti di qualità e la loro classificazione
  • Il Rapid Alert System
  • Il richiamo lotto e altri provvedimenti restrittivi
  • Il Mock recall
  • Il ruolo dei distributori
    • come e in cosa coinvolgerli
    • le responsabilità
    • la reverse logistic

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Track and Trace: cosa succede in caso di recall?

Nella compliance ai requisiti della Direttiva EU Anti-Contraffazione 2016/161, il recall di un lotto dal mercato è di estrema rilevanza per l’intera supply chain.

In vigore da febbraio in tutti gli Stati UE, l’Italia ha potuto chiedere e usufruire di una deroga di 6 anni (fino al 2025) per l’implementazione della Direttiva. Questo perchè già dispone di un sistema di tracciatura dei farmaci più avanzato di quelli degli altri Paesi Europei.

Il Regolamento prevede che i titolari AIC assicurino la disattivazione dell’identificativo unico (UI) di un prodotto in caso di recall in ogni archivio nazionale o sovranazionale dello Stato o degli Stati Membri in cui si effettua il richiamo.

Inoltre, gli archivi devono indicare che il prodotto è stato richiamato. Questo significa che le aziende, in accordo ai requisiti GMP/GDP e del Regolamento, devono effettuare la disattivazione dell’UI prima di eseguire il recall.
Il prodotto deve essere chiaramente identificabile come non vendibile e richiamato dall’intera supply chain.
A questo proposito, i lotti coinvolti devono essere messi in stato di recall nell’hub EMVS (European medicines verification system).

La direttiva 2011/62/UE,  prevede l’uso di identificativi univoci (UI) e di sistemi antimanomissione (ADT) per tutti i farmaci ritenuti a rischio contraffazione. UI e ADT sono chiamate safety features.

Altre informazioni sull’implementazione della Direttiva e del Regolamento sono disponibili nel Q&A paper della Commissione Europea “Questions & Answers regarding the implementation of the rule on safety features for medicinal products for human use“.

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Le responsabilità GMP del titolare AIC (parte 2)

Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e le responsabilità del titolare AIC (EMA/457570/2019).

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.

Nella prima parte del nostro articolo abbiamo esaminato alcune delle responsabilità dei titolari AIC indicate nel reflection paper di EMA. Di seguito il resto del nostro approfondimento.

PQR

Il PQR è di grande rilevanza per i titolari AIC. Su questo argomento le GMP sono abbastanza prescrittive su quanto ci si aspetta dal titolare AIC. Il capitolo 1 affronta questo argomento e afferma quanto segue:

“The manufacturer and, where different, marketing authorisation holder should evaluate the results of the review and an assessment made as to whether corrective and preventive action or any revalidation should be undertaken, under the Pharmaceutical Quality System. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, sterile products, etc. where scientifically justified.”

GMP Parte I, Chapter §1.10

Le GMP si spingono oltre e affermano che qualora il titolare AIC sia diverso dal produttore, deve esserci un technical agreement tra le parti che definisca le responsabilità riguardo al PQR (GMP, Chapter §1.11).

Quindi:

  • C’è un chiaro obbligo per il titolare AIC (quando diverso dal produttore) di valutare i risultati del PQR, la necessità di CAPA e la riconvalida delle attività.
  • Le GMP sottolineano che la valutazione e l’assessment sul PQR devono essere svolti sia dal titolare AIC che dal produttore. Ciò è evidente dal requisito di cui al capitolo 1 di applicare la supervisione a tali attività tramite autoispezione e ongoing management review.
  • Infine, si evince dal riferimento al technical agreement che ciascuna parte ha responsabilità in relazione alle attività legate al PQR.

Data l’importanza che le GMP attribuiscono al coinvolgimento di entrambe le parti in tale lavoro, non è ritenuto appropriato per il titolare AIC delegare le proprie attività di valutazione al produttore. Soprattutto perchè la doppia valutazione aiuta a mitigare due rischi:

  1. avere PQR incompleti o in cui mancano importanti informazioni
  2. rilasciare sul mercato lotti non in compliance con i requisiti dell’autorizzazione.

Gestione dei difetti di qualità

Il capitolo 8 delle GMP impone al titolare AIC, al produttore e alle altre parti di definire e concordare i rispettivi ruoli e responsabilità per quanto riguarda i prodotti con difetti di qualità.
Afferma inoltre che “in case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder and/or sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product.”

All’interno del contratto con il fornitore è necessario includere anche le informazioni di contatto del responsabile di ciascuna parte interessata allo scopo di segnalare i difetti.

Nel capitolo 8 è previsto l’obbligo di notifica all’Autorità competente di potenziali restrizioni alla fornitura e/o richiamo del prodotto a seguito di un difetto di qualità.

“Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.”

GMP Chapter §8.15

La direttiva sui medicinali falsificati 2011/62/UE, discussa in dettaglio nella sezione 6 del documento, specifica obblighi di segnalazione ai produttori in relazione a prodotti sospettati di essere falsificati. Questo è attinente al tema dei difetti di qualità, reclami e richiami, in quanto i medicinali falsificati sono considerati prodotti difettosi che possono portare a recall.

Le responsabilità di cui sopra implicano che il titolare AIC disponga di un sistema per ricevere le segnalazioni di difetti e di falsificazione del prodotto da parte dei produttori e dovrebbe essere in grado di rispondere in modo appropriato. Questo argomento è direttamente collegato ai requisiti sulla legislazione per la farmacovigilanza in base alla quale il titolare è tenuto a disporre di sistemi per gestire le segnalazioni di reazioni avverse.

Gestione dei recall

La gestione di un recall richiede che il titolare AIC abbia in essere robuste procedure. Questo perchè il titolare è solitamente coinvolto nel processo decisionale e nel coordinamento del richiamo di un prodotto dal mercato. Il capitolo 8 delle GMP afferma che “effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use.” Tale valutazione deve essere documentata e giustificata (GMP, Chapter §8.30).

Obbligazioni per il servizio pubblico

La legislazione Europea in materia di medicinali, così come le GMP, impongono al titolare AIC obblighi relativi alla fornitura dei medicinali e il mantenimento di tale fornitura.

“The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered.”

Directive 2001/83/EC, Article 81

Dunque il titolare AIC ha la responsabilità di segnalare eventuali restrizioni della fornitura di medicinali alle Autorità competenti.

“The manufacturer should report to the marketing authorisation holder (MAH) any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the MAH, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations.” (Ref. Chapter 5, Paragraph 5.71)

È pertanto importante che i titolari AIC siano proattivi nel loro approccio alla gestione della catena di approvvigionamento al fine di cercare di prevenire la carenza di prodotti e di soddisfare gli obblighi di servizio pubblico stabiliti nell’Articolo 81 della direttiva 2001/83/CE.
A questo proposito, si raccomanda che i titolari eseguano proattive e dettagliate valutazioni del rischio dei loro processi produttivi, regolatori e della supply chain, e lavorino per ovviare a eventuali carenze individuate in tali settori (vedi linee guida ISPE o PDA sul drug shortage).

Miglioramento continuo

Nel 2013, quando il capitolo 1 delle GMP è stato rivisto per allinearlo ai concetti dell’ICH Q10, è stata introdotta la necessità di attività di miglioramento continuo.

Il capitolo 1 afferma che un sistema di qualità farmaceutico adeguato deve assicurare che il “continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge” (GMP, Chapter §1.4(xi)).

Il concetto di miglioramento continuo è strettamente legato alle migliorie tecnologico-scientifiche. Gli Articoli 23 e 27 della Direttiva 2001/83/EC e della Direttiva 2001/82/EC chiedono al titolare AIC di mantenere l’autorizzazione in linea con l’avanzamento scientifico. Dopo il rilascio di un’autorizzazione “the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the marketing authorisation application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods”.

Ma si parla di miglioramento continuo anche in riferimento all’outsourcing. Il capitolo 7 delle GMP infatti afferma che il contract giver deve monitorare e valutare la performance del contract acceptor e identificare e implementare ogni miglioramento necessario (GMP, Chapter §7.7).

Infine, il titolare AIC ha la responsabilità di assicurare che ogni aggiornamento delle GMP sia recepito all’interno dei siti produttivi allo scopo di mantenere la compliance.


Fonte:

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders, Draft (2020)