Pubblicato il Reflection Paper di EMA sulle responsabilità dei Titolari AIC

A gennaio 2020, l’EMA ha pubblicato una bozza del Reflection Paper intitolato “Good Manufacturing Practice and the Marketing Authorisation Holder“, invitando i portatori di interesse a inviare i propri commenti.
Ora, a distanza di oltre un anno, arriva la versione finale del documento che tratta le responsabilità GMP applicabili ai Titolari AIC.

Poiché non tutti i Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) sono anche produttori e dispongono di un’autorizzazione alla produzione/importazione (Titolare dell’autorizzazione alla produzione/importazione, MIAH), l’obiettivo qui è fornire chiarezza sulle diverse responsabilità e sul loro significato pratico per i Titolari AIC.

In definitiva, l’obiettivo è riassumere e, se necessario, spiegare in un documento le responsabilità descritte in vari punti nei documenti GMP pertinenti come le linee guida EU-GMP o le rispettive direttive.

Reflection Paper: cos’è?

I documenti pubblicati dall’EMA rientrano in una serie di categorie definite a seconda dello scopo previsto. Quanto segue è estratto dalla procedura per le linee guida dell’Unione europea e i documenti correlati all’interno del quadro legislativo farmaceutico, pubblicata dall’EMA il 18 marzo 2009:

A reflection paper may be developed to communicate the current status of discussions or to invite comment on a selected area of medicinal product development or a specific topic. It can provide a framework for discussion or clarification particularly in areas where scientific knowledge is fast evolving or experience is limited. A reflection paper does not provide scientific, technical or regulatory guidance, but may contribute to future development of such guidelines, or related document.”

Titolari AIC e MIAH

È importante notare che il titolo del documento è “GMP e Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio“, non “GMP per il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio“.
Nonostante la legislazione UE non richieda una competenza GMP dimostrabile, il reflection paper descrive diverse responsabilità GMP in capo al Titolare AIC.

Poiché il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha la responsabilità ultima del prodotto, dovrebbe di conseguenza essere anche responsabile della conformità alle GMP.
Il Titolare AIC è pertanto obbligato a nominare almeno un MIAH dotato di autorizzazione e competenza adeguate. Sebbene molti Titolari AIC siano anche MIAH con comprovata competenza GMP, molti MIAH sono poco più di una sede legale da qualche parte nell’UE senza alcuna attività di produzione.

MAH e compliance GMP

Sebbene la conformità alle GMP sia responsabilità del produttore, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha un ruolo chiaro nel facilitarla. Ciò si riflette nei molteplici riferimenti alle responsabilità del Titolare AIC che sono presenti nelle EU GMP. Tali responsabilità riguardano generalmente:

  • La fornitura di informazioni da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio alle Autorità competenti, ai siti di produzione e alle Persone Qualificate;
  • La raccolta di informazioni relative alla qualità provenienti da diversi attori nella produzione e nella catena di distribuzione.

Come già anticipato, ci sono vari riferimenti all’interno delle GMP alle responsabilità dei MAH.
Le attività in cui il Titolare AIC è coinvolto a vario titolo sono:

  • Outsourcing e accordi tecnici
  • Audit e attività di qualifica
  • Comunicazione con i siti di produzione
  • Product Quality Review
  • Difetti di qualità, reclami e recall
  • Mantenimento della fornitura di medicinali
  • Attività di miglioramento continuo

Tutti questi ambiti vengono dettagliatamente illustrati all’interno del Reflection Paper in paragrafi dedicati, completi di riferimenti normativi alle EU GMP e alla legislazione pertinente.

Conclusione

Sebbene sia riconosciuto che molte società Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, le GMP hanno per loro una rilevanza diretta.
Infatti, le GMP affermano quanto segue: “…the ultimate responsibility for the performance of a
medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorisation
holder
“.

Le EU GMP fanno riferimento in diversi punti ai Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alle loro responsabilità. Inoltre si trovano numerosi riferimenti anche all’interno della legislazione applicabile ai medicinali.
Sembra, tuttavia, che vi sia una mancanza di chiarezza e comprensione su ciò che queste responsabilità significano per i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, soprattutto a livello pratico.

Pertanto, si è ritenuto che sarebbe stato vantaggioso per i Titolari AIC (ma anche per i produttori, gli ispettori e le parti interessate) raccogliere in un unico documento queste considerazioni in merito alle responsabilità.

Il Reflection Paper di EMA definisce quali sono le responsabilità dei Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e cerca di spiegare le loro implicazioni pratiche, raggruppandole per tematiche e fornendo tutti i riferimenti normativi.


Fonte

EMA, Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (2021)

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Le responsabilità GMP del titolare AIC (parte 1)

Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e i titolari AIC (EMA/457570/2019).

Ne abbiamo parlato la scorsa settimana in questo articolo

Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.

Vediamo nel dettaglio le responsabilità dei titolari AIC.

Delega delle attività

Non vi sono disposizioni all’interno delle GMP riguardanti la delega di responsabilità da parte di un titolare AIC ad altre parti.
Tuttavia, compiti e attività possono essere delegati. Tale delega deve essere documentata e concordata tra le parti interessate attraverso un technical agreement.

Il capitolo 1 delle GMP richiede, in caso di produzione in outsourcing, un technical agreement tra titolare AIC e produttore che descriva le responsabilità di ciascuno (GMP, Parte I §1.1).

In termini generali, è responsabilità del titolare AIC garantire che la persona o l’azienda delegata possieda la competenza, le informazioni e le conoscenze richieste a svolgere con successo le attività esternalizzate (GMP Part I, §7.5, §7.6).

“any activity that is outsourced should be appropriately defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could result in a product or operation of unsatisfactory quality.”

GMP Part I, Chapter 7

Nel caso in cui un’attività esternalizzata influisca potenzialmente sulla conformità con la Marketing Authorization, dovrebbero esserci controlli che garantiscano il rispetto dei requisiti.

“All arrangements for the outsourced activities including any proposed changes in technical or other arrangements should be in accordance with regulations in force, and the Marketing Authorisation for the product concerned, where applicable.”

GMP Part I, §7.2)

Conservazione della documentazione

Ci sono alcuni requisiti di conservazione dei documenti indicati nelle GMP che sono importanti dal punto di vista del titolare AIC. Nonostante l’attività di conservazione della documentazione possa essere esternalizzata, il titolare AIC rimane il responsabile ultimo di questa attività.

Il capitolo 4 delle GMP fornisce diverse indicazioni riguardo la conservazione dei documenti e afferma che “the retention period will depend on the business activity which the documentation supports. Critical documentation, including raw data which supports information in the Marketing Authorisation should be retained whilst the authorisation remains in force.” ( GMP, Parte I §4.2)

E’ di fondamentale importanza che il titolare AIC sia soddisfatto delle politiche di conservazione della documentazione in atto presso il fornitore/produttore. Questo argomento deve essere parte del technical agreement.

QP declaration per la compliance GMP del produttore di API

L’articolo 8.3(ha) della direttiva 2001/83/CE impone al richiedente l’obbligo giuridico di fornire informazioni nella domanda di autorizzazione in merito allo stato di conformità GMP del fabbricante di sostanze attive e, a tal proposito, si fa riferimento agli audit al produttore.

“A written confirmation [QP Declaration] that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of the active substance, with [the] principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits, in accordance with point (f) of Article 46.”

La QP declaration deve fare riferimento alla data dell’audit e deve confermare la compliance GMP del produttore. Il richiedente ha dunque la responsabilità di confermare lo svolgimento dell’audit e il suo esito positivo. Tale responsabilità continua nella fase post-autorizzazione.

“Audits of each site for GMP compliance should be undertaken at regular intervals, normally within three years. Justification should be provided if the date since the last audit exceeds this period.”

Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture (2014)

La comunicazione con i siti produttivi

Come già sottolineato sopra, il capitolo introduttivo delle GMP conferma la necessità di requisiti per la sicurezza, la qualità e l’efficacia del prodotto. Questo implica la cooperazione tra il titolare AIC e il produttore e la necessità di un sistema di comunicazione a due vie.
Questo non solo in relazione a ciò che è registrato nell’autorizzazione, ma anche per quanto riguarda il PQR, le informazioni sugli impegni normativi, e le proposte di modifiche che possono riguardare i moduli 1, 2 e 3 dell’autorizzazione.

“…for the manufacturer to be able to comply with those principles and guidelines, cooperation between the manufacturer and the marketing authorisation holder, when they are different legal entities, is necessary.

Directive 2017/1572, Preamble Point 4

La documentazione del processo di comunicazione dipende dalla relazione tra le varie entità e dalla complessità degli accordi in essere.
La complessità della supply chain è particolarmente importante da considerare nel determinare quali processi di comunicazione mettere in atto.

Nei casi in cui il titolare AIC e il produttore facciano parte dello stesso gruppo societario, è sufficiente documentare il processo di comunicazione utilizzando SOP approvate dalle parti. Negli altri casi è necessario un technical agreement.

La comunicazione con le Autorità

In relazione alle variazioni all’autorizzazione relative alla produzione, il titolare AIC, secondo la direttiva 2001/83/CE, deve fornire all’Autorità competente informazioni sulle modifiche relative alle informazioni presentate nel fascicolo.
La direttiva afferma che “The marketing authorisation holder shall forthwith provide the national competent authority with any new information which might entail the amendment of the particulars or documents…”

E’ inoltre necessaria una robusta e tempestiva comunicazione sulla fornitura e sulla disponibilità dei prodotti.

Un’altra area in cui la comunicazione efficace è fondamentale è l’avanzamento scientifico. L’articolo 23 della Direttiva 2001/83/EC afferma che “after an authorisation has been issued, the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods.


La prossima settimana approfondiremo le altre responsabilità dei titolari AIC presentate nel reflection paper.


Fonte

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders