In una comunicazione pubblicata alla fine dell’anno scorso, il Department of Health and Social Care (DHSC) del Regno Unito ha chiarito il suo impegno nell’accettazione dei test sui lotti e della certificazione da parte di una persona qualificata (QP Certification) effettuata nell’UE.
Il contesto è stato quello di una precedente consultazione pubblica in cui si chiedevano pareri su quattro opzioni per una futura politica di batch testing nel Regno Unito in assenza di un appropriato MRA. Una serie di parti interessate provenienti non solo dal Regno Unito ma da tutto il mondo ha fornito un feedback in merito. La maggior parte delle risposte è stata favorevole a non richiedere alcun test all’importazione o certificazione della UK QP per i farmaci provenienti da Paesi approvati.
Le risposte alla consultazione hanno evidenziato i vantaggi di questa opzione per la sicurezza e la disponibilità dei farmaci, oltre a evitare di aggiungere ulteriori costi e complessità che potrebbero interrompere le catene di approvvigionamento, rendendo il Regno Unito un mercato meno attraente.
Dopo un’attenta considerazione di tutte le risposte, il governo ha deciso di rendere permanente l’elenco di Paesi approvati per l’importazione che non richiedono test o certificazione della UK QP. Questa politica protegge la sicurezza dei pazienti, sostiene gli obiettivi stabiliti dal governo ed evita di aggiungere una regolamentazione non necessaria a un settore già altamente regolamentato.
Poiché questa politica è attualmente in vigore nella legislazione, non è previsto il periodo di due anni per consentire all’industria di prepararsi all’attuazione.
La “lista dei Paesi approvati” da parte del Regno Unito è composta da sottocategorie:
Paesi approvati per l’importazione Il rivenditore all’ingrosso del Regno Unito deve confermare che ogni lotto è stato certificato da una QP in uno dei Paesi elencati.
Elenco dei Paesi approvati per il batch testing Questo elenco comprende i Paesi dell’EEA e i partner forniti di MRA e prevede il riconoscimento dei batch test. I partner con MRA non sono inclusi nell’elenco 1, pertanto le importazioni da questi Paesi devono essere effettuate tramite un MIAH e richiedono la certificazione della UK QP.
Elenco dei Paesi con standard normativi equivalenti per la produzione di sostanze attive L’autorità competente del Paese di esportazione deve rilasciare un certificato di GMP Compliance e di supervisione normativa equivalente a quella del Regno Unito (non è richiesto se il produttore di API si trova in un Paese approvato).
La legislazione britannica prevede che in futuro nuovi Paesi possano essere inclusi in entrambe le sottocategorie.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
La fine del periodo di transizione per la Brexit si avvicina e ancora non c’è un accordo tra UE e UK. Dopo aver pubblicato una comunicazione per prepararsi al cambiamento della Brexit, la Commissione Europea ha ora pubblicato una checklist per aiutare le aziende europee nei loro rapporti con il Regno Unito e capire se arriveranno pronte al 1 gennaio 2021.
Il documento si apre proprio con la deadline: le aziende che hanno rapporti con il Regno Unito devono essere pronte per il 1 gennaio 2021. Il cambiamento è inevitabile.
I punti chiave che emergono dalla checklist sono i seguenti:
Le aziende che acquistano merci dal mercato UK e le immettono sul mercato UE diventeranno importatori; le aziende che distribuiscono sul mercato UK diventeranno esportatori. Dovranno quindi familiarizzare con le leggi UE che regolano import/export con i Paesi Terzi.
Tutti i prodotti commercializzati tra UK e UE saranno soggetti ai controlli necessari a garantire la sicurezza e la salute dei cittadini. Dunque le aziende dovranno conoscere le formalità doganali che si applicheranno a partire da gennaio 2021.
Le aziende dovranno dare prova dell’origine delle merci. Merci che non soddisfano questo requisito saranno soggette a dazi doganali (anche in caso di accordi commerciali che prevedono il libero scambio).
Le regole per il pagamento e il rimborso dell’IVA cambieranno.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio UK non saranno più valide sul mercato UE. Laddove la legge UE richieda la certificazione da parte di un Organismo Notificato (ad esempio per i dispositivi medici), i prodotti certificati da Organismi con sede in UK non saranno vendibili sul mercato UE.
Le norme UE in materia di registrazione, valutazione, autorizzazione e restrizione dei prodotti chimici (REACH) non si applicheranno in UK.
A partire dal 1° gennaio 2021, il Regno Unito non sarà più coperto dalle norme dell’UE sul riconoscimento dei titoli di studio. I cittadini britannici e i cittadini dell’UE con qualifiche acquisite nel Regno Unito dovranno far riconoscere il titolo di studio dallo Stato membro in cui intendono farlo valere.
La trasmissione di dati personali dall’UE al Regno Unito sarà soggetta alle norme per i trasferimenti di dati a Paesi Terzi, come stabilito nel GDPR.
Quando fu preparato l’accordo di uscita del Regno Unito dall’UE, i negoziatori avevano anticipato la possibilità di ritardi nella finalizzazione degli accordi tra le parti. Pertanto si stabilì un periodo di transizione estendibile fino ad un massimo di due anni, a discrezione del governo britannico. Il termine per la proroga è scaduto lo scorso 30 giugno. Questo significa che il 31 dicembre 2020 il Regno Unito lascerà definitivamente l’Unione Europea. Molto probabilmente senza che si sia raggiunto un accordo commerciale.
Come siamo arrivati fin qui
Il 23 giugno 2016, il referendum sulla Brexit ha decretato l’uscita del Regno Unito dall’UE, avvenuta il 31 gennaio 2020. In realtà questa è la data di inizio della Brexit poichè l’uscita del Regno Unito dall’UE è un processo complesso che prevede l’organizzazione di accordi commerciali adeguati sia con l’UE che con il resto del mondo.
Prendiamo ad esempio la produzione alimentare. I negoziatori inglesi hanno garantito uguali standard UK-UE per il settore alimentare ma non promettono di adeguarsi alle future leggi Europee. In questo modo i cittadini UE sarebbero esposti a dei rischi. Il risultato di questo impasse è che non si sono raggiunti accordi sull’argomento.
Diverso il caso dei dispositivi medici per i quali ci saranno condizioni di parità in termini di sicurezza e prestazioni. I produttori di dispositivi medici del Regno Unito dovranno obbedire alla legislazione UE se vorranno distribuire i loro prodotti sul territorio.
Bisogna inoltre considerare la componente politica della situazione. Il governo attuale ha promesso una Brexit rapida. Estendere il periodo di transizione, nonostante non si siano raggiunti accordi in molti settori, esporrebbe il Regno Unito all’obbligo di rispettare le leggi Europee senza avere voce in capitolo. Di fatto si limiterebbe la possibilità di legiferare dello Stato. D’altra parte si avrebbe pieno accesso al mercato EU e non si avrebbero problemi di importazione.
Tirando le somme, il governo inglese ha scelto quindi di non estendere il periodo di transizione e tenere il 31 dicembre come data ufficiale per il termine della Brexit.
I prossimi mesi
Nei prossimi mesi continueranno i negoziati tra UE e UK per raggiungere accordi commerciali adeguati per entrambe le parti. Considerato che il processo di firma degli accordi occupa qualche settimana, gli accordi dovranno essere pronti al massimo per il 26 novembre.
Accordi successivi sono naturalmente possibili ma ne conseguirebbe che dal 1 gennaio 2021 ci sarebbe una sorta di barriera commerciale tra UE e Regno Unito anche in caso di un accordo di libero scambio.
Ai primi di dicembre è previsto un incontro del Consiglio Europeo e questo potrebbe essere un ultimo tentativo per evitare che il Regno Unito debba affidarsi alle regole dell’OMC (Organizzazione Mondiale del Commercio) per poter commercializzare con l’Europa.
La questione deve tenere anche in considerazione l’attuale emergenza sanitaria dovuta al COVID-19 che limita le occasioni di discussione spesso necessarie per raggiungere gli accordi.
Come prepararsi
In passato abbiamo già visto che la tendenza è di mantenere l’equilibrio. Dunque sembra certo che si arriverà ad un accordo entro i termini previsti ma non possiamo esserne sicuri. Il Regno Unito sta terminando le opzioni a sua disposizione e una eventuale proroga dipende dall’accordo di tutti e 27 gli Stati Membri.
Dal 2018 si parla di un possibile scenario senza accordi (no-deal) e molte aziende hanno agito di conseguenza, preparandosi ad eventuali blocchi delle importazioni/esportazioni. Tuttavia ci sono ancora aziende che fanno affidamento su fornitori oltre-Manica per materie prime critiche. Il tempo per trovare fornitori alternativi o immagazzinare la merce è agli sgoccioli.
