In collaborazione con il Dr. Daniele Carraro, GxP Compliance Expert, Adeodata Group
L’ ICH Q3D (R1) “Guideline for Elemental Impurities” si applica al prodotto finito farmaceutico e fornisce la base per un controllo adeguato delle impurezze elementali. La pubblicazione della linea guida ha portato a due importanti conseguenze:
- Il test sui metalli pesanti è stato escluso dalle monografie dei prodotti nelle principali farmacopee mondiali.
- E’ necessario un risk assessment per la valutazione delle impurezze secondo lo spirito dell’ICH Q9.
L’implementazione dell’ICH Q3D può essere fatta secondo due approcci differenti descritti dalla linea guida EMA “Implementation strategy for ICH Q3D“, oppure dalla combinazione dei due. La scelta dell’approccio, così come la responsabilità, ricade sul titolare AIC.
Mettiamoli a confronto e valutiamone i vantaggi e gli svantaggi.
Approccio per componenti
Questo approccio ha dei vantaggi dal punto di vista scientifico, della conoscenza e della trasparenza ed è caldamente incoraggiato dall’EMA. In questo caso viene quantificato il contributo delle impurezze elementali in ciascun componente. Successivamente si compara il contributo combinato di ogni impurezza elementale con il PDE.
In pratica, si raccolgono dati da tutti i componenti, coprendo le lacune con analisi o dati di letteratura, e si somma la concentrazione delle impurezze in tutti i componenti di un dato prodotto.
Quindi per la fase di valutazione vengono utilizzate le opzioni 1, 2a e 2b. Il confronto con la soglia di controllo fornisce i risultati della valutazione del rischio.
- Opzione 1: Common permitted concentration limits of elements across drug product components for drug products with daily intakes of not more than 10 grams
- Opzione 2a: Common permitted concentration limits across drug product components for a drug product with a specified daily intake
- Opzione 2b: Permitted concentration limits of elements in individual components of a product with a specified daily intake
Approccio per prodotto
Questo approccio consiste nell’analisi sperimentale dei lotti di prodotto finito per la ricerca di impurezze elementali.
I risultati dell’analisi supportano il risk assessment nella giustificazione della strategia di controllo.
I dati analitici, senza un’analisi di rischio, non sono sufficienti ad omettere una specifica per un elemento.
E’ consigliabile prevedere un’analisi di rischio che determini quali impurezze elementali analizzare, il numero di lotti da testare (almeno 3) e i limiti richiesti per ogni elemento.
La valutazione viene eseguita secondo l’opzione 3 e la comparazione con la soglia di controllo fornisce il risultato del risk assessment.
Opzione 3: Finished Product Analysis
Quale approccio scegliere
La decisione dell’approccio da utilizzare è critica per l’implementazione dell’ICH Q3D. Vediamo quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ogni approccio.
| Vantaggi | Svantaggi | |
| Approccio per prodotto | – Facile reperimento di informazioni – Leaching più semplice da apparecchiature e utilities – Nessun coinvolgimento dei fornitori – Meno tempo per il risk assessment | – Costi maggiori – Minor rappresentatività – Senza risk assessment i dati analitici non sono accettabili |
| Approccio per componenti | – Incoraggiato dall’EMA – Conveniente – Risk assessment rappresentativo – Accettati i controlli a monte – Ottima conoscenza dei processi | – Difficile reperimento di informazioni – Richiesta coordinazione con i fornitori – Revisione dei dati da parte di esperti / dichiarazioni dei fornitori |
Da un punto di vista pratico, le Autorità incoraggiano l’approccio per componenti, nonostante richieda uno sforzo maggiore, perchè fornisce buoni risultati. L’approccio per prodotto sembra però essere migliore se:
- serve una risposta rapida
- ci sono lacune su diversi componenti
- non è possibile escludere il rischio associato ad attrezzature di produzione, utilities o container closure systems.
Il segreto è una buona pianificazione e una raccolta dati sistematica. Attenzione anche alla gestione dei fornitori.
La documentazione
Indipendentemente dall’approccio, è necessario generare documentazione al fine di soddisfare i requisiti normativi dell’ICH Q3D.
La documentazione completa del risk assessment deve essere disponibile per le ispezioni. Così come:
- SOP che descrive la procedura di risk assessment
- dati utilizzati e i riferimenti
- agreement con i fornitori e/o dati di qualifica
- processo di gestione dei change e review periodica
- processi GMP che permettono di ridurre le impurezze elementali
Per quanto riguarda i documenti regolatori, il dossier deve includere un riassunto del risk assessment che includa:
- approccio e strategia utilizzati
- fonti identificate di impurezze
- livelli di impurezze attese che richiedono una valutazione
- conclusione della valutazione del rischio
- control strategy (ove applicabile)
Quindi:
- Se il risk assessment non ha evidenziato nessuna criticità, il documento viene conservato e verificato in fase di audit regolatorio.
- Se il risk assessment ha condotto a delle modifiche (ad esempio: cambio di un fornitore, introduzione di controlli in entrata su un componente, modifiche di processo, eliminazione di test obsoleti ecc.) tali modifiche saranno riportate a dossier (ed il Risk Assessment rimane a disposizione per audit o specifiche richieste).
- Il CEP dell’API farà riferimento alla nuova monografia per quel principio attivo.
- Il CEP dovrà riportare tutti i test aggiuntivi che il produttore dovrà fare – laddove necessario – per tenere sotto controllo la presenza di particolari impurezze elementali. Questi test aggiuntivi saranno il risultato del risk assessment e delle analisi eseguite dal produttore.
