Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.
Background
Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine. Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:
Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.
Novità
Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato. Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.
Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.
Domanda 5: Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?
In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)
Domanda 10: Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?
Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.
Domanda 14: Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?
Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.
Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi
Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.
La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.
Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?
Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine. Si affronteranno anche:
strategie per lo sviluppo dei processi
raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
uso di materiali riciclati
opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine
L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.
Quali sono le tempistiche?
Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.
L’intero percorso Validation Specialist Academy è pensato in 5 incontri. È tuttavia possibile iscriversi singolarmente ad uno o più eventi. Il costo dell’iscrizione si riferisce ad un evento singolo.
Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso è indirizzato a quelle funzioni aziendali che desiderano approfondire argomenti legati alla Computer System Validation.
La partecipazione è riservata a coloro che si occupano di CSV da almeno due anni e che abbiano una conoscenza consolidata degli argomenti base e delle predicate rules dei sistemi computerizzati.
Programma
Gli incontri di programma hanno come obiettivo la formazione di Validation Specialists con competenze tecniche approfondite sulla CSV che, al termine del ciclo di lezioni, saranno in grado di gestire in autonomia la convalida dei sistemi computerizzati in uso in azienda.
Ogni incontro è strutturato come un momento di approfondimento e confronto con gli altri partecipanti, grazie alla guida del docente-moderatore.
Non si tratta quindi di lezioni frontali ma di momenti in cui scambiare esperienze, chiarire dubbi e approfondire alcuni argomenti chiave legati alla convalida dei sistemi computerizzati.
Durante gli incontri verranno effettuate anche esercitazioni pratiche sugli argomenti trattati.
Principali argomenti in agenda
23.09.22: Risk Assessment
Come approcciare l’analisi dei rischi di alto livello di un sistema al fine di determinare la strategia di test
28.10.22: Gestione dei fornitori
Come effettuare e documentare l’assessment / audit dei fornitori di sistemi e servizi IT
Cos’è lo SLA e quando serve
25.11.22: Change Management
La gestione dei cambiamenti ai sistemi computerizzati:
il processo;
le responsabilità;
casi particolari;
esempi pratici di modifiche e definizione della strategia di convalida;
change control vs configuration management.
13.01.23: Approfondimento sui requisiti regolatori
10.02.23: Revisione documentale
Come revisionare la documentazione:documentazione del fornitore;
documentazione di convalida;
SOP relative ai processi di mantenimento dei sistemi.
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
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A chi si rivolge
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La partecipazione è riservata a coloro che si occupano di CSV da almeno due anni e che abbiano una conoscenza consolidata degli argomenti base e delle predicate rules dei sistemi computerizzati.
Programma
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Ogni incontro è strutturato come un momento di approfondimento e confronto con gli altri partecipanti, grazie alla guida del docente-moderatore.
Non si tratta quindi di lezioni frontali ma di momenti in cui scambiare esperienze, chiarire dubbi e approfondire alcuni argomenti chiave legati alla convalida dei sistemi computerizzati.
Durante gli incontri verranno effettuate anche esercitazioni pratiche sugli argomenti trattati.
Principali argomenti in agenda
23.09.22: Risk Assessment
Come approcciare l’analisi dei rischi di alto livello di un sistema al fine di determinare la strategia di test
28.10.22: Gestione dei fornitori
Come effettuare e documentare l’assessment / audit dei fornitori di sistemi e servizi IT
Cos’è lo SLA e quando serve
25.11.22: Change Management
La gestione dei cambiamenti ai sistemi computerizzati:
il processo;
le responsabilità;
casi particolari;
esempi pratici di modifiche e definizione della strategia di convalida;
change control vs configuration management.
13.01.23: Approfondimento sui requisiti regolatori
10.02.23: Revisione documentale
Come revisionare la documentazione:
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Come annunciato ad inizio anno, la USP, U.S. Pharmacopeia, intende pubblicare un nuovo capitolo dedicato alla qualifica dei fornitori. Il nuovo testo è stato proposto dal General Chapters-Packaging and Distribution Expert Committee e avrà il numero <1083>; numero prima assegnato al capitolo sulle GDP che sarà dismesso.
Scopo del nuovo capitolo è discutere l’importanza della qualifica dei fornitori e l’applicazione di un approccio risk-based nelle attività di selezione, valutazione, approvazione e monitoraggio dei fornitori di materiali e servizi. Nel testo viene descritto un processo a sei step:
Preparazione
Identificazione e selezione
Valutazione e accettazione
Monitoraggio della performance
Squalifica
Approvazione condizionale di un fornitore esistente
Per ciascuno di questi step vengono forniti requisiti, aspettative e un razionale alla base delle attività. Viene inoltre sottolineata la necessità di implementare un approccio risk-based durante tutti gli step.
Nel testo è inserita anche una tabella con esempi da considerare come parte di un risk assessment. Anche se la USP non ha forza di legge, certamente non Europa, all’interno del nuovo capitolo si possono trovare indicazioni interessanti da utilizzare nei programmi di qualifica dei fornitori.
Anche se l’USP non ha forza di legge diretta, certamente non in Europa, qui si possono trovare indicazioni interessanti per l’uso nei programmi di qualificazione dei fornitori basati sul rischio.
La bozza è disponibile nel Pharmacopeial Forum (è necessaria la registrazione per l’accesso).
La Guidance for Industry dell’FDA “Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs” del Settembre 2020 (aggiornata a febbraio 2021) regola la gestione delle impurezze da nitrosammine in prodotti farmaceutici destinati all’uso su esseri umani. La scadenza originaria per la consegna del risk assessment di medicinali autorizzati già presenti sul mercato, ovvero 6 mesi dalla pubblicazione di queste Linee Guida (quindi il 1° Marzo 2021) era stata inizialmente estesa di 4 settimane (al 31 Marzo 2021) in seguito a pressioni provenienti dalle imprese del settore.
In un incontro del 4 Maggio 2021 (memorandum emesso il 19 Luglio 2021) tra l’FDA e i rappresentanti delle associazioni delle imprese (Association for Accessible Medicines, MAA; Consumer Healthcare Products Association, CHPA; and Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA), il focus della discussione era stato un ulteriore rinvio di questa scadenza. I rappresentanti di settore avevano menzionato il maggior tempo richiesto per portare a termine i risk assessments entro la scadenza. Avevano inoltre indicato come ciò avrebbe, tra le altre cose, impegnato risorse necessarie allo sviluppo di medicinali relativi a terapie per il Covid 19. Ciò che chiedevano era una proroga della scadenza per la consegna dei risk assessments al 1° Settembre 2021. In particolar modo, avevano sostenuto questa richiesta con i seguenti argomenti:
Differenze tra i requisiti normativi per le nitrosammine
Il requisito che un prodotto sia testato per le nitrosammine e che venga presentata un’analisi di rischio non è armonizzato a livello globale. Per esempio, questo requisito esiste verso i prodotti da banco per uso orale negli USA, ma non in Europa o in Canada.
Tutto ciò richiede una quantità di tempo e risorse tale da rallentare la produzione di farmaci generici low-cost per il mercato statunitense – mercato che da solo rappresenta il 90% dei farmaci soggetti a prescrizione – fino ad arrivare, nel peggiore dei casi, al formarsi di rallentamenti o di carenze nelle forniture.
I ritardi nell’ottenere informazioni sulle sostanze ausiliarie (solventi, catalizzatori etc.) da parte dei produttori e dei fornitori di API, materie prime ed eccipienti, rende virtualmente impossibile rispettare questa scadenza. Lo stesso vale per il lungo e talvolta complicato processo di testing di una così vasta quantità di sostanze.
Divergenze scientifiche
I metodi analitici pubblicati dall’FDA e dalla USP per la determinazione delle impurezze da nitrosammine non sono sempre applicabili. In molti casi, infatti, le interazioni tra l’analita e la matrice possono falsificare i risultati.
Esistono studi per determinare e applicare i purge factornell’ottica di una strategia di controllo e considerati stato dell’arte. Il loro utilizzo consentirebbe di risparmiare moltissimo tempo. Tuttavia, non esiste alcuna regolamentazione né alcuna indicazione da parte di FDA a riguardo.
Il limite di 96ng/giorno è fissato per tutti i farmaci: una decisione insolitamente severa verso quelli pensati per un uso di breve o medio periodo. L’approccio less-than-lifetime della Linea Guida ICH M7(R1) sarebbe appropriato a questo scopo (in modo particolare i rappresentanti delle industrie di settore trovavano preoccupante che l’FDA deviasse da principi di quality risk managemenent generalmente accettati e supportati da evidenza scientifica all’interno di diversi documenti di policy).
Nelle proprie indicazioni, l’FDA non fornisce alcuna motivazione scientifica per i valori AI indicati nel documento. Manca inoltre una menzione o una raccomandazione di studi per determinare scientificamente valori AI specifici per ciascuna famiglia di nitrosammine.
Non sono indicate caratteristiche specifiche per ogni prodotto relative ai valori AI, come invece raccomandato dalla Linea Guida ICH S9 “Non-clinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals“. L’indicazione dell’FDA non ne contiene alcun riferimento e non esiste nemmeno alcun documento di policy corrispondente su questo tema.
Gli argomenti dei rappresentanti del settore non hanno convinto l’FDA, la quale ha rifiutato la proroga della scadenza con questa motivazione:
In passato, è già accaduto che l’FDA facesse concessioni ai produttori che avevano rilevato nitrosammine nei loro prodotti al di sopra dei valori AI. Questa flessibilità da parte dell’FDA ha permesso la vendita ininterrotta di nuovi lotti in modo da ridurre il rischio di una carenza di risorse. Si continuerà a condurre una valutazione rischi-benefici caso per caso per ogni prodotto farmaceutico, in stretta collaborazione con i produttori.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
Nelle scorse settimane è tornato alla ribalta il tema scottante delle nitrosammine. Ecco le novità:
EMA ha aggiornato le raccomandazioni per la gestione delle nitrosammine.
Cinque monografie di farmacopea sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani sono state aggiornate e implementate.
EDQM ha espresso il suo parere sull’adeguamento della strategia di controllo delle impurezze nei CEP a seguito dell’aggiornamento delle monografie di farmacopea.
FDA ha aggiornato la linea guida sulle nitrosammine ed esteso la finestra utile per presentare il risk assessment.
Raccomandazioni EMA per la gestione delle nitrosammine
EMA ha pubblicato un piano di implementazione per la prevenzione delle impurezze nitrosamminiche sulla base dei risultati della review CHMP. L’European Medicines Regulatory Network (EMRN) ha quindi presentato un approccio di attuazione armonizzato. Nel processo è stato anche rivisto il documento Q&A che vede aggiornate le domande 3,4,5 e 8 e i seguenti template:
Aggiornate e implementate cinque monografie sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani
L’EDQM ha annunciato la revisione di cinque monografie sui sartani e la loro implementazione a partire dal 1 aprile 2021. I sartani coinvolti sono:
Valsartan (2423)
Losartan potassium (2232)
Irbesartan
Candesartan cilexetil (2573)
Olmesartan medoxomil (2600)
Le monografie sono coerenti con le ultime raccomandazioni normative emesse dal CHMP il 13 novembre 2020. Pertanto, non sono stati pubblicati per la consultazione pubblica. Inoltre, le monografie sono state implementate in un rapido processo di revisione per allineare al meglio la data di entrata in vigore con le decisioni normative.
Sono state riviste anche altre due monografie.
Substances for pharmaceutical use (2034)
Pharmaceutical preparations (2619)
Ora contengono raccomandazioni per i produttori sulla gestione e la valutazione delle impurezze nitrosamminiche nei principi attivi e nei medicinali per uso umano. Le monografie saranno pubblicate sul numero 33.2 di Pharmeuropa (Aprile-Giugno 2021).
CEP: adeguare la strategia di controllo delle impurezze
Per i titolari di una certificazione di idoneità (CEP), l’aggiornamento delle monografie sopra descritto potrebbe comportare un adeguamento delle strategie di controllo per le impurezze nitrosamminiche. EDQM afferma che, date le modifiche in queste monografie, si presume che i CEP di riferimento attualmente in vigore siano già conformi e quindi rimangano validi. Pertanto, non è necessario dimostrare nuovamente la conformità. I titolari di CEP non saranno pertanto contattati dal Dipartimento di Certificazione, come di consueto.
Qualora i titolari di CEP desiderino comunque apportare modifiche alla loro strategia di controllo, sono tenuti a presentare una richiesta di “revisione minore” in accordo alla linea guida EDQM Guideline on requirements for revision/renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia monographs.
La conformità ai requisiti di ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk deve essere chiaramente dimostrata.
FDA: revisione della linea guida sulle nitrosammine ed estensione della finestra temporale per il risk assessment
FDA ha recentemente annunciato una revisione della linea guida sulle nitrosammine pubblicata a settembre 2020. La revisione estende la finestra temporale per la presentazione del risk assessment delle nitrosammine negli API e nei prodotti finiti da 6 a 7 mesi. La linea guida raccomanda ai produttori di seguire un processo a 3 step per identificare, prevenire e mitigare le impurezze nitrosamminiche nei prodotti farmaceutici.
Il primo step è la valutazione del rischio. Se un API o un prodotto sono considerati a rischio, il produttore deve passare al secondo step: condurre dei test per confermare la presenza di impurezze.
Per assicurare la sicurezza della fornitura sul mercato americano, la prima versione della linea guida raccomandava ai produttori di concludere il primo step entro 6 mesi dalla pubblicazione del documento. Con l’aggiornamento, FDA ha esteso la finestra temporale fino al 31 marzo 2021. I produttori non dovranno inviare i risk assessment ad FDA ma dovranno mostrarli in caso di richiesta dell’Agenzia.
La WHO ha da poco pubblicato la bozza della linea guida sulle Good Manufacturing Practices per i gas medicali. Il motivo della nuova guideline è l’aumento crescente della domanda dei gas medicali, in particolare di ossigeno utilizzato per il supporto respiratorio nei pazienti affetti da Covid. Dunque si è reso necessario l’aumento della produzione, nel rispetto di specifici standard di qualità.
Lo scopo del documento è quindi quello di fornire agli Stati membri standard qualitativi adeguati per la produzione, il controllo, lo stoccaggio e la distribuzione di questi prodotti.
Sistema qualità
Le aziende coinvolte nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio o o nella distribuzione di gas medicali devono documentare e implementare un sistema di gestione qualità che incorpori i principi GxP in tutto il ciclo di vita del prodotto.
Il sistema qualità deve assicurare che:
le attività vengano svolte in accordo con le raccomandazioni e secondo GxP
le responsabilità manageriali compaiano in modo chiaro nelle job description
vi siano SOP che descrivano le operazioni nel dettaglio
vi siano in essere tutti i controlli necessari
si applichi il quality risk management
vengano svolte calibrazioni e convalide
il prodotto finito sia accuratamente processato e verificato
le deviazioni siano investigate con appropriati livelli di root cause analysis
le CAPA siano identificate e applicate
vi sia un sistema per la gestione di reclami, recall e resi
vengano svolte auto-ispezioni
siano applicate misure per assicurare la qualità del prodotto lungo tutto il suo ciclo di vita.
I produttori di gas medicali sono invitati ad applicare un approccio lifecycle e a perseguire il miglioramento continuo.
Personale
Il personale coinvolto nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio e nella distribuzione dei gas medicali deve essere qualificato e adeguatamente addestrato sulle GxP e sulle procedure pertinenti. Inoltre dovrebbe essere consapevole dei rischi per il prodotto e per il paziente.
Documentazione
Per i gas medicali si applicano le medesime disposizioni previste dalle GMP in fatto di documentazione. Pertanto:
Specifiche, SOP e documenti devono essere a disposizione
Bisogna prestare attenzione alla progettazione, alla stesura, alla review e alla distribuzione dei documenti
La documentazione deve essere approvata dal personale responsabile
Deve essere previsto l’aggiornamento periodico della documentazione
Si applicano i principi di Data Integrity e di Good Documentation Practice
Le SOP per il campionamento devono identificare il personale autorizzato alla raccolta del campione e le istruzioni per eseguirlo
Bisogna assicurare l’identificazione univoca dei lotti tramite sistema numerico
I record devono essere conservati.
In particolare le etichette dei cilindri di gas devono contenere almeno queste informazioni:
nome del gas
numero di lotto
data di scadenza
condizioni di conservazione
precauzioni
nome e indirizzo del produttore
Reclami, recall e resi
Reclami, recall e resi devono essere gestiti in accordo a procedure autorizzate.
I reclami devono essere indagati accuratamente e tutte le decisioni intraprese devono essere documentate e devono far riferimento al numero del lotto.
Una volta distribuiti, i gas medicali possono essere resi solo a determinate condizioni. Il prodotto reso deve essere identificabile e conservato in un’area dedicata.
Auto-ispezioni
La linea guida dedica un intero capitolo alle auto-ispezioni come strumento di identificazione di non conformità.
Si sottolinea che le auto-ispezioni devono essere routinarie e straordinarie, condotte da personale competente in accordo a procedure scritte.
Locali e apparecchiature
Come previsto dalle EU GMP, i locali e le apparecchiature devono essere progettate tenendo conto del loro uso, in modo tale da prevenire il frammischiamento e la contaminazione e permettere una pulizia accurata.
La linea guida richiede che i gas siano tra loro separati per tipologia e che il loro stato sia chiaramente identificabile (in quarantena, certificato, respinto…). Una nota aggiunge che The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used.
I serbatoi e le cisterne devono essere dedicati a un gas solo e di qualità definita. Tuttavia, i gas medicali possono essere immagazzinati o trasportati nelle stesse cisterne dello stesso gas non medicinale, a condizione che la qualità di quest’ultimo sia pari alla qualità del gas medicale e che gli standard GMP siano rispettati. In questi casi, è necessario un risk assessment documentato.
Non dovrebbero esserci collegamenti incrociati tra tubazioni che trasportano gas diversi.
I collettori di riempimento devono essere dedicati a un singolo gas medicale o a una data miscela di gas. Ogni eccezione deve essere giustificata ed eseguita sotto controllo.
Deve essere prevista una procedura che descriva le misure da adottare quando una cisterna viene nuovamente dedicata ad un gas medicale dopo il trasporto di gas non medicale o dopo un’operazione di manutenzione.
Qualifica e convalida
L’applicazione e l’estensione delle attività di qualifica e convalida devono basarsi sui principi del risk management. Procedure, protocolli e record devono essere conservati.
Produzione
La produzione di gas medicali deve generalmente avvenire in macchinari chiusi, minimizzando il rischio di contaminazione.
I dati e le informazioni di produzione devono essere incluse nelle registrazioni di ciascun lotto e devono includere:
nome del prodotto;
numero di lotto;
operatore che esegue ogni step;
equipment utilizzato;
quantità di cilindri prima del riempimento;
operazioni eseguite prima del riempimento;
parametri chiave per assicurare il corretto riempimento in condizioni standard;
risultati dei controlli;
specifiche del prodotto finito e risultati dei test QC;
quantità di cilindri respinti e rispettiva identificazione e motivo del rigetto;
dettagli su problemi o eventi insoliti;
data e firma.
Ogni cilindro riempito deve essere tracciabile e i processi di produzione in continuo costantemente monitorati.
Controllo qualità
Ogni lotto deve essere testato in accordo ai requisiti delle specifiche o alle farmacopee. Le procedure di campionamento si differenziano in base a:
singolo gas
gas prodotto dal mix di due o più gas
eccipienti
Non sono necessari studi di stabilità ongoing nel caso in cui gli studi di stabilità iniziali siano stati sostituiti da dati bibliografici.
Stoccaggio e distribuzione
L’accesso alle aree di stoccaggio deve essere limitato al solo personale autorizzato. Tali aree devono essere coperte, con spazi e ventilazione adeguati, pulite ad asciutte e devono prevedere aree segregate.
Devono essere previsti:
programma di cleaning
pest control
riconciliazione periodica
controllo della temperatura.
Il trasporto dei gas deve avvenire in modo sicuro, assicurando l’identità dei contenitori (etichette leggibili) e il tracciamento per permettere un eventuale recall. I veicoli utilizzati devono essere adeguati al trasporto di gas, in buono stato, progettati per ridurre il rischio di errori e per permettere la pulizia. Non possono mancare procedure per la manutenzione e la pulizia dei veicoli e per la distribuzione dei gas.
I commenti alla prima versione sono aperti fino al 30 marzo. Data l’urgenza, è prevista la finalizzazione del documento entro ottobre 2021.
A cura della Dr.ssa Marta Carboniero, GMP Compliance Expert, Adeodata Group
Le revisioni delle EU GMP Part I, Capitoli 3 e 5 sono entrate in vigore il 1° marzo 2015 con precise indicazioni sulla prevenzione della cross contamination negli impianti di produzione e sulla necessità dell’utilizzo di principi di Quality Risk Management per la sua gestione.
Nel Cap. 3 si dice ad esempio che principi di Quality Risk Management devono essere utilizzati per valutare e controllare i rischi da cross contamination.
Parallelamente, il Cap. 5 dedica un intero paragrafo al controllo della contaminazione, sottolineando l’importanza della prevenzione e dell’applicazione degli stessi principi di analisi del rischio di qualità.
Unitamente a quanto già in vigore, il draft dell’Annex 1, attualmente in attesa di definizione, indica chiaramente che uno dei motivi della revisione è quello di enfatizzare il ruolo del Quality Risk Management nella produzione farmaceutica. In particolare il documento sottolinea che “deve essere implementata una strategia di controllo della contaminazione per valutare l’efficacia di tutte le misure preventive e di monitoraggio in essere. Questa valutazione dovrebbe portare, se del caso, all’adozione di ulteriori azioni di prevenzione“.
L’esigenza della tutela della salute del paziente e la pressione da parte delle Autorità regolatorie, hanno portato le aziende alla necessità della preparazione di un documento formale in cui siano individuati, analizzati, valutati e mitigati i rischi derivanti dalla contaminazione, in accordo al processo di gestione dei rischi di qualità. Questo documento rappresenta l’evidenza della strategia di controllo della contaminazione messa in atto dalle aziende, la “Contamination Control Strategy – CCS”; la CCS deve essere aggiornata attivamente e deve definire un approccio sistematico per assicurare un alto grado di mitigazione di tutte le potenziali fonti / modalità di contaminazione.
Gli elementi della Contamination Control Strategy
Il controllo della contaminazione deve essere considerato un processo olistico e deve comprendere tutti gli aspetti associati alla possibilità di contaminazione, al minimo: fisica, chimica, microbiologica.
Con molta probabilità, le aziende hanno già in essere molte delle azioni e degli elementi necessari alla prevenzione della contaminazione, ma l’attuale sfida è quella di raccoglierle in un unico documento ed eventualmente di integrarle, qualora l’analisi dei rischi portasse a superare la soglia di accettazione.
Il draft dell’Annex 1 indica 15 requisiti specifici che devono essere inclusi nella CCS. Tuttavia, le aziende devono tener presente che si tratta di un elenco di requisiti minimi e che è vantaggioso includere elementi aggiuntivi e una forte struttura di supporto.
Come indicato dall’ICHQ9, è di fondamentale importanza, prima di iniziare il processo, la raccolta delle informazioni di base, l’identificazione di un opportuno team di lavoro e del/dei corrispondente/i team leader e la definizione delle tempistiche. La raccolta delle informazioni deve essere completa e dettagliata, di natura documentale, strutturale, di flusso, di processo: ad esempio self audit, interviste, riesami documentali, gap analysis…
Trattandosi di una strategia olistica, l’approccio del team deve essere di natura globale e interfunzionale. Tutti devono essere coinvolti: ingegneria, controllo e assicurazione qualità, produzione, maintenance, SME…primi fra tutti, però, gli esponenti dirigenziali dell’azienda, a cui spetta il compito di promuovere e sponsorizzare il progetto. L’identificazione di opportune tempistiche per ogni step del progetto rappresenta un focus primario per garantirne la buona riuscita. L’utilizzo di un diagramma di Gantt, ad esempio, potrebbe aiutare l’azienda nella schematizzazione di obiettivi e tempi.
Risk Management
Per l’esecuzione dei tre fondamentali step del risk assessment (identificazione, analisi e valutazione del rischio) le tecniche di analisi ampiamente descritte nell’ICHQ9, possono essere di notevole supporto pratico al team di lavoro: l’utilizzo di strumenti quali il diagramma di Ishikawa, la FTA, le FME(C)A, l’HACCP permettono sia l’organizzazione, la formalizzazione e la struttura del progetto, sia la quantificazione dei risultati ottenuti.
Diagramma di Ishikawa
La fase di risk control (Risk Reduction e Risk Acceptance) deve prevedere, in caso di necessità, l’avvio di quelle azioni di prevenzione che portano il processo al continuous improvement.
La risk communication deve essere garantita durante tutti gli step, sia attraverso la consapevolezza aziendale (a questo scopo potrebbero essere utili campagne e attività di sensibilizzazione pianificate) sia attraverso feedback routinari e frequenti tra tutte le parti coinvolte.
Infine la revisione deve prevedere, per la CCS, la definizione di un ciclo di vita e la definizione di KPI aziendali e metriche di monitoraggio per mantenere la compliance nel corso del tempo.
In conclusione
Per concludere, allo scopo di garantire la buona riuscita e il mantenimento del progetto, la strategy aziendale deve tenere in considerazione l’impegno economico e di risorse e deve promuovere la consapevolezza che la CCS non risiede solo nella compliance alle norme di riferimento, ma anche nel continuous improvement dei processi.
Riferimenti:
EU GMP Part I Cap. 3 e 5
Draft EU GMP Annex 1
American Pharmaceutical Review: Establishing a Contamination Control Strategy/Program: From Global Development to Site Implementation
In collaborazione con il Dr. Daniele Carraro, GxP Compliance Expert, Adeodata Group
L’ ICH Q3D (R1) “Guideline for Elemental Impurities” si applica al prodotto finito farmaceutico e fornisce la base per un controllo adeguato delle impurezze elementali. La pubblicazione della linea guida ha portato a due importanti conseguenze:
Il test sui metalli pesanti è stato escluso dalle monografie dei prodotti nelle principali farmacopee mondiali.
E’ necessario un risk assessment per la valutazione delle impurezze secondo lo spirito dell’ICH Q9.
L’implementazione dell’ICH Q3D può essere fatta secondo due approcci differenti descritti dalla linea guida EMA “Implementation strategy for ICH Q3D“, oppure dalla combinazione dei due. La scelta dell’approccio, così come la responsabilità, ricade sul titolare AIC. Mettiamoli a confronto e valutiamone i vantaggi e gli svantaggi.
Approccio per componenti
Questo approccio ha dei vantaggi dal punto di vista scientifico, della conoscenza e della trasparenza ed è caldamente incoraggiato dall’EMA. In questo caso viene quantificato il contributo delle impurezze elementali in ciascun componente. Successivamente si compara il contributo combinato di ogni impurezza elementale con il PDE.
In pratica, si raccolgono dati da tutti i componenti, coprendo le lacune con analisi o dati di letteratura, e si somma la concentrazione delle impurezze in tutti i componenti di un dato prodotto.
Quindi per la fase di valutazione vengono utilizzate le opzioni 1, 2a e 2b. Il confronto con la soglia di controllo fornisce i risultati della valutazione del rischio.
Opzione 1: Common permitted concentration limits of elements across drug product components for drug products with daily intakes of not more than 10 grams
Opzione 2a: Common permitted concentration limits across drug product components for a drug product with a specified daily intake
Opzione 2b: Permitted concentration limits of elements in individual components of a product with a specified daily intake
Approccio per prodotto
Questo approccio consiste nell’analisi sperimentale dei lotti di prodotto finito per la ricerca di impurezze elementali. I risultati dell’analisi supportano il risk assessment nella giustificazione della strategia di controllo. I dati analitici, senza un’analisi di rischio, non sono sufficienti ad omettere una specifica per un elemento.
E’ consigliabile prevedere un’analisi di rischio che determini quali impurezze elementali analizzare, il numero di lotti da testare (almeno 3) e i limiti richiesti per ogni elemento. La valutazione viene eseguita secondo l’opzione 3 e la comparazione con la soglia di controllo fornisce il risultato del risk assessment.
Opzione 3: Finished Product Analysis
Tratta da GMP-Verlag
Quale approccio scegliere
La decisione dell’approccio da utilizzare è critica per l’implementazione dell’ICH Q3D. Vediamo quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ogni approccio.
Vantaggi
Svantaggi
Approccio per prodotto
– Facile reperimento di informazioni – Leaching più semplice da apparecchiature e utilities – Nessun coinvolgimento dei fornitori – Meno tempo per il risk assessment
– Costi maggiori – Minor rappresentatività – Senza risk assessment i dati analitici non sono accettabili
Approccio per componenti
– Incoraggiato dall’EMA – Conveniente – Risk assessment rappresentativo – Accettati i controlli a monte – Ottima conoscenza dei processi
– Difficile reperimento di informazioni – Richiesta coordinazione con i fornitori – Revisione dei dati da parte di esperti / dichiarazioni dei fornitori
Da un punto di vista pratico, le Autorità incoraggiano l’approccio per componenti, nonostante richieda uno sforzo maggiore, perchè fornisce buoni risultati. L’approccio per prodotto sembra però essere migliore se:
serve una risposta rapida
ci sono lacune su diversi componenti
non è possibile escludere il rischio associato ad attrezzature di produzione, utilities o container closure systems.
Il segreto è una buona pianificazione e una raccolta dati sistematica. Attenzione anche alla gestione dei fornitori.
La documentazione
Indipendentemente dall’approccio, è necessario generare documentazione al fine di soddisfare i requisiti normativi dell’ICH Q3D.
La documentazione completa del risk assessment deve essere disponibile per le ispezioni. Così come:
SOP che descrive la procedura di risk assessment
dati utilizzati e i riferimenti
agreement con i fornitori e/o dati di qualifica
processo di gestione dei change e review periodica
processi GMP che permettono di ridurre le impurezze elementali
Per quanto riguarda i documenti regolatori, il dossier deve includere un riassunto del risk assessment che includa:
approccio e strategia utilizzati
fonti identificate di impurezze
livelli di impurezze attese che richiedono una valutazione
conclusione della valutazione del rischio
control strategy (ove applicabile)
Quindi:
Se il risk assessment non ha evidenziato nessuna criticità, il documento viene conservato e verificato in fase di audit regolatorio.
Se il risk assessment ha condotto a delle modifiche (ad esempio: cambio di un fornitore, introduzione di controlli in entrata su un componente, modifiche di processo, eliminazione di test obsoleti ecc.) tali modifiche saranno riportate a dossier (ed il Risk Assessment rimane a disposizione per audit o specifiche richieste).
Il CEP dell’API farà riferimento alla nuova monografia per quel principio attivo.
Il CEP dovrà riportare tutti i test aggiuntivi che il produttore dovrà fare – laddove necessario – per tenere sotto controllo la presenza di particolari impurezze elementali. Questi test aggiuntivi saranno il risultato del risk assessment e delle analisi eseguite dal produttore.
