Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e le responsabilità del titolare AIC (EMA/457570/2019).
Ne abbiamo parlato in questo articolo
Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.
Nella prima parte del nostro articolo abbiamo esaminato alcune delle responsabilità dei titolari AIC indicate nel reflection paper di EMA. Di seguito il resto del nostro approfondimento.
PQR
Il PQR è di grande rilevanza per i titolari AIC. Su questo argomento le GMP sono abbastanza prescrittive su quanto ci si aspetta dal titolare AIC. Il capitolo 1 affronta questo argomento e afferma quanto segue:
“The manufacturer and, where different, marketing authorisation holder should evaluate the results of the review and an assessment made as to whether corrective and preventive action or any revalidation should be undertaken, under the Pharmaceutical Quality System. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, sterile products, etc. where scientifically justified.”
GMP Parte I, Chapter §1.10
Le GMP si spingono oltre e affermano che qualora il titolare AIC sia diverso dal produttore, deve esserci un technical agreement tra le parti che definisca le responsabilità riguardo al PQR (GMP, Chapter §1.11).
Quindi:
- C’è un chiaro obbligo per il titolare AIC (quando diverso dal produttore) di valutare i risultati del PQR, la necessità di CAPA e la riconvalida delle attività.
- Le GMP sottolineano che la valutazione e l’assessment sul PQR devono essere svolti sia dal titolare AIC che dal produttore. Ciò è evidente dal requisito di cui al capitolo 1 di applicare la supervisione a tali attività tramite autoispezione e ongoing management review.
- Infine, si evince dal riferimento al technical agreement che ciascuna parte ha responsabilità in relazione alle attività legate al PQR.
Data l’importanza che le GMP attribuiscono al coinvolgimento di entrambe le parti in tale lavoro, non è ritenuto appropriato per il titolare AIC delegare le proprie attività di valutazione al produttore. Soprattutto perchè la doppia valutazione aiuta a mitigare due rischi:
- avere PQR incompleti o in cui mancano importanti informazioni
- rilasciare sul mercato lotti non in compliance con i requisiti dell’autorizzazione.
Gestione dei difetti di qualità
Il capitolo 8 delle GMP impone al titolare AIC, al produttore e alle altre parti di definire e concordare i rispettivi ruoli e responsabilità per quanto riguarda i prodotti con difetti di qualità.
Afferma inoltre che “in case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder and/or sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product.”
All’interno del contratto con il fornitore è necessario includere anche le informazioni di contatto del responsabile di ciascuna parte interessata allo scopo di segnalare i difetti.
Nel capitolo 8 è previsto l’obbligo di notifica all’Autorità competente di potenziali restrizioni alla fornitura e/o richiamo del prodotto a seguito di un difetto di qualità.
“Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.”
GMP Chapter §8.15
La direttiva sui medicinali falsificati 2011/62/UE, discussa in dettaglio nella sezione 6 del documento, specifica obblighi di segnalazione ai produttori in relazione a prodotti sospettati di essere falsificati. Questo è attinente al tema dei difetti di qualità, reclami e richiami, in quanto i medicinali falsificati sono considerati prodotti difettosi che possono portare a recall.
Le responsabilità di cui sopra implicano che il titolare AIC disponga di un sistema per ricevere le segnalazioni di difetti e di falsificazione del prodotto da parte dei produttori e dovrebbe essere in grado di rispondere in modo appropriato. Questo argomento è direttamente collegato ai requisiti sulla legislazione per la farmacovigilanza in base alla quale il titolare è tenuto a disporre di sistemi per gestire le segnalazioni di reazioni avverse.
Gestione dei recall
La gestione di un recall richiede che il titolare AIC abbia in essere robuste procedure. Questo perchè il titolare è solitamente coinvolto nel processo decisionale e nel coordinamento del richiamo di un prodotto dal mercato. Il capitolo 8 delle GMP afferma che “effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use.” Tale valutazione deve essere documentata e giustificata (GMP, Chapter §8.30).
Obbligazioni per il servizio pubblico
La legislazione Europea in materia di medicinali, così come le GMP, impongono al titolare AIC obblighi relativi alla fornitura dei medicinali e il mantenimento di tale fornitura.
“The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered.”
Directive 2001/83/EC, Article 81
Dunque il titolare AIC ha la responsabilità di segnalare eventuali restrizioni della fornitura di medicinali alle Autorità competenti.
“The manufacturer should report to the marketing authorisation holder (MAH) any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the MAH, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations.” (Ref. Chapter 5, Paragraph 5.71)
È pertanto importante che i titolari AIC siano proattivi nel loro approccio alla gestione della catena di approvvigionamento al fine di cercare di prevenire la carenza di prodotti e di soddisfare gli obblighi di servizio pubblico stabiliti nell’Articolo 81 della direttiva 2001/83/CE.
A questo proposito, si raccomanda che i titolari eseguano proattive e dettagliate valutazioni del rischio dei loro processi produttivi, regolatori e della supply chain, e lavorino per ovviare a eventuali carenze individuate in tali settori (vedi linee guida ISPE o PDA sul drug shortage).
Miglioramento continuo
Nel 2013, quando il capitolo 1 delle GMP è stato rivisto per allinearlo ai concetti dell’ICH Q10, è stata introdotta la necessità di attività di miglioramento continuo.
Il capitolo 1 afferma che un sistema di qualità farmaceutico adeguato deve assicurare che il “continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge” (GMP, Chapter §1.4(xi)).
Il concetto di miglioramento continuo è strettamente legato alle migliorie tecnologico-scientifiche. Gli Articoli 23 e 27 della Direttiva 2001/83/EC e della Direttiva 2001/82/EC chiedono al titolare AIC di mantenere l’autorizzazione in linea con l’avanzamento scientifico. Dopo il rilascio di un’autorizzazione “the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the marketing authorisation application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods”.
Ma si parla di miglioramento continuo anche in riferimento all’outsourcing. Il capitolo 7 delle GMP infatti afferma che il contract giver deve monitorare e valutare la performance del contract acceptor e identificare e implementare ogni miglioramento necessario (GMP, Chapter §7.7).
Infine, il titolare AIC ha la responsabilità di assicurare che ogni aggiornamento delle GMP sia recepito all’interno dei siti produttivi allo scopo di mantenere la compliance.
Fonte:
Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders, Draft (2020)
