Brexit: le novità della Commissione UE sui farmaci

La Commissione Europea ha recentemente pubblicato una comunicazione intitolata Applicazione dell’acquis dell’Unione nel settore farmaceutico
nei mercati tradizionalmente dipendenti per l’approvvigionamento di medicinali da forniture in provenienza dalla Gran Bretagna o attraverso la Gran Bretagna, dopo la fine del periodo di transizione (2021/C 27/08).

Dal 2017 la Commissione e l’EMA sono attivamente impegnate nella diffusione di tutte le informazioni necessarie a richiamare l’attenzione di tutti i portatori di interessi sull’impatto della Brexit e di avvertirli della necessità di adeguarsi prima della fine del periodo di transizione.

Nonostante questo, alcuni mercati (Cipro, Irlanda, Malta e Irlanda del Nord) che tradizionalmente fanno affidamento sulla fornitura di
medicinali dalla Gran Bretagna potrebbero aver bisogno di più tempo per adeguare le supply chain.

Le principali criticità che questi mercati dovranno affrontare sono:

  1. mancanza di operatori in possesso di un’autorizzazione di fabbricazione necessaria per le importazioni di medicinali da Paesi terzi;
  2. difficoltà a eseguire prove di controllo qualità sui lotti;
  3. difficoltà a rispettare le disposizioni della Direttiva 2001/83/CE e del Regolamento delegato (UE) 2016/161 per quanto riguarda l’apposizione e la verifica dell’identificativo univoco.

Cosa ha previsto la Commissione UE

Mancanza di operatori in possesso di un’autorizzazione di fabbricazione necessaria per le importazioni di medicinali da Paesi terzi

Le Autorità competenti consentirebbero l’importazione di medicinali dalla Gran Bretagna da parte di grossisti che non sono in possesso di
un’autorizzazione di fabbricazione come richiesto dall’articolo 40 della Direttiva 2001/83/CE e dall’articolo 44 della Direttiva 2001/82/CE e non sospenderebbero o revocherebbero le autorizzazioni all’immissione in commercio, purché siano soddisfatte le seguenti condizioni:

  • i medicinali importati siano sottoposti a prove di controllo qualità nell’Unione, oppure in Gran Bretagna;
  • tali medicinali siano stati rilasciati da una persona qualificata nell’Unione o nel Regno Unito che applichi norme di qualità equivalenti a quelle previste dal diritto dell’Unione;
  • l’operatore che immette in commercio tali medicinali sia in possesso di un’autorizzazione di distribuzione rilasciata prima della fine del periodo di transizione;
  • l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale in questione sia stata rilasciata dall’Autorità competente di uno Stato membro dell’UE o dalla Commissione o, per quanto riguarda i medicinali immessi in commercio nell’Irlanda del Nord, dall’Autorità competente del Regno Unito;
  • i medicinali siano messi a disposizione del consumatore finale nello stesso mercato in cui sono importati.

Difficoltà a eseguire prove di controllo qualità sui lotti

A norma dell’articolo 51 della Direttiva 2001/83/CE e dell’articolo 55 della
Direttiva 2001/82/CE, i medicinali importati nell’UE devono essere sottoposti a prove di controllo qualità in UE. L’obbligo di un sito di rilascio stabilito nell’Unione è un pilastro fondamentale per garantire la qualità dei medicinali immessi in commercio.

E’ però possibile far eseguire determinati controlli in Gran Bretagna in casi giustificati a patto che:

  • ogni lotto sia rilasciato da una persona qualificata in un sito dell’UE o del Regno Unito che applica norme di qualità equivalenti a quelle stabilite dal diritto dell’Unione;
  • lo stabilimento che esegue le prove di controllo qualità sia soggetto alla supervisione di un’Autorità competente, compresi i controlli in loco.

Prescrizioni relative all’apposizione dell’identificativo univoco per i medicinali per uso umano

Per quanto riguarda il problema dell’identificativo univoco, la Commissione intende modificare l’articolo 22 del Regolamento delegato (UE) 2016/161.

Le Autorità competenti di Irlanda, Malta, Cipro e Irlanda del Nord consentirebbero l’importazione di medicinali dalla Gran Bretagna recanti identificativi univoci non disattivati, purché:

  • il distributore all’ingrosso o il titolare AIC stabilito nell’Unione e responsabile dell’esportazione del medicinale nel Regno Unito verifichi l’identificativo univoco nell’archivio europeo o nel sistema di archivio nazionale;
  • il distributore che importa il medicinale nell’Irlanda del Nord, in Irlanda, a Cipro o a Malta verifichi l’identificativo univoco nell’archivio europeo o nel sistema di archivio nazionale.

Fonte

Comunicazione della Commissione — Applicazione dell’acquis dell’Unione nel settore farmaceutico nei mercati tradizionalmente dipendenti per l’approvvigionamento di medicinali da forniture in provenienza dalla Gran Bretagna o attraverso la Gran Bretagna, dopo la fine del periodo di transizione (2021/C 27/08)

Rinvio del MDR: arriva la proposta ufficiale della Commissione Europea

Il 3 aprile 2020, dopo aver pubblicato una dichiarazione sul tema, la Commissione Europea ha proposto ufficialmente il rinvio di un anno per l’applicazione del Regolamento sui dispositivi medici (MDR) al Parlamento Europeo e al Consiglio.
Inizialmente la data di applicazione era stata fissata al 26 maggio 2020, ma la proposta prevede lo spostamento al 26 maggio 2021.

Colpa del COVID-19

L’attuale pandemia di COVID-19 è la causa principale di questo rinvio.
La crisi sanitaria attuale ha avuto diversi effetti nel panorama dei dispositivi medici:

  • Ci sono carenze di dispositivi e altri prodotti. Le Autorità nazionali, i sistemi sanitari, i cittadini e l’industria dovrebbero concentrarsi sulla messa a disposizione di più dispositivi, anziché sulla transizione verso l’MDR.
  • Gli Enti Notificati non possono condurre gli audit on site.
  • Alcuni prodotti potrebbero non essere certificati secondo il nuovo Regolamento per motivi commerciali. Ciò potrebbe comportare alcune interruzioni nella continuità dell’approvvigionamento.
    Questo sarebbe stato comunque un problema, ma è meglio non far coincidere questo rischio potenziale con altre carenze.

Il posticipo

Si propone ora di ritardare di un anno la data di applicazione del MDR.
Fino al 26 maggio 2021 i dispositivi potranno ancora essere immessi sul mercato ai sensi delle attuali direttive sui dispositivi medici, sarà possibile emettere nuovi certificati MDD e AIMDD e rinnovare i certificati esistenti.

Tuttavia, questo posticipo non sposta altre scadenze:

  • Il periodo di grazia – il periodo durante il quale i dispositivi possono ancora fare affidamento su certificati validi emessi in base alle direttive vigenti – scade il 26 maggio 2024.
  • Le date entro le quali l’UDI deve trovarsi sull’etichetta di un dispositivo certificato MDR non sono cambiate.
  • La data di applicazione del Regolamento IVD 746/2017 non sarà modificata.

Conseguenze del posticipo

L’effetto principale di questo rinvio è che riduce la pressione sul settore in un momento in cui tutti i sistemi sono stressati oltre la loro capacità massima. Ciò aiuterà tutte le parti interessate a concentrarsi sulla continuità della fornitura.

Questo posticipo permetterebbe anche di avviare studi clinici ai sensi delle attuali direttive prima del 26 maggio 2021 e proseguirle dopo tale data.
La segnalazione di eventi avversi gravi dovrà infatti essere effettuata in base ai requisiti MDR a partire dalla nuova data di applicazione.

L’accordo di mutuo riconoscimento con la Svizzera in materia di MDD e AIMDD rimarrà in vigore per un anno in più.
Ciò darà un ulteriore periodo per risolvere la questione, mentre l’industria interessata avrà più tempo per riorganizzare il modo in cui si posizionano i dispositivi sul mercato UE. Lo stesso varrà per la Turchia.
Finora la posizione del Regno Unito non è invece chiara.

A tre anni dalla data di applicazione e dalla fine del periodo di tolleranza, potrebbero esserci pressioni sulla disponibilità degli organismi notificati. L’aumento della domanda si scontrerà con la data di applicazione dell’IVDR.

Focus sulla disponibilità dei dispositivi

In conclusione la nuova data proposta alleggerirà la pressione dal processo di produzione e distribuzione dei dispositivi disponibili ma solo se questa proposta sarà accettata dal Parlamento Europeo e dal Consiglio.
Quando lo sapremo? Entro la fine di aprile.
Fino ad allora tutti i soggetti coinvolti devono continuare a prepararsi affinché l’MDR sia applicabile a partire dal 26 maggio 2020.


Fonte

Proposal for a REGULATION OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL amending Regulation (EU) 2017/745 on medical devices as regards the dates of application of certain of its provisions.

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Le responsabilità GMP del titolare AIC (parte 2)

Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e le responsabilità del titolare AIC (EMA/457570/2019).

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.

Nella prima parte del nostro articolo abbiamo esaminato alcune delle responsabilità dei titolari AIC indicate nel reflection paper di EMA. Di seguito il resto del nostro approfondimento.

PQR

Il PQR è di grande rilevanza per i titolari AIC. Su questo argomento le GMP sono abbastanza prescrittive su quanto ci si aspetta dal titolare AIC. Il capitolo 1 affronta questo argomento e afferma quanto segue:

“The manufacturer and, where different, marketing authorisation holder should evaluate the results of the review and an assessment made as to whether corrective and preventive action or any revalidation should be undertaken, under the Pharmaceutical Quality System. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, sterile products, etc. where scientifically justified.”

GMP Parte I, Chapter §1.10

Le GMP si spingono oltre e affermano che qualora il titolare AIC sia diverso dal produttore, deve esserci un technical agreement tra le parti che definisca le responsabilità riguardo al PQR (GMP, Chapter §1.11).

Quindi:

  • C’è un chiaro obbligo per il titolare AIC (quando diverso dal produttore) di valutare i risultati del PQR, la necessità di CAPA e la riconvalida delle attività.
  • Le GMP sottolineano che la valutazione e l’assessment sul PQR devono essere svolti sia dal titolare AIC che dal produttore. Ciò è evidente dal requisito di cui al capitolo 1 di applicare la supervisione a tali attività tramite autoispezione e ongoing management review.
  • Infine, si evince dal riferimento al technical agreement che ciascuna parte ha responsabilità in relazione alle attività legate al PQR.

Data l’importanza che le GMP attribuiscono al coinvolgimento di entrambe le parti in tale lavoro, non è ritenuto appropriato per il titolare AIC delegare le proprie attività di valutazione al produttore. Soprattutto perchè la doppia valutazione aiuta a mitigare due rischi:

  1. avere PQR incompleti o in cui mancano importanti informazioni
  2. rilasciare sul mercato lotti non in compliance con i requisiti dell’autorizzazione.

Gestione dei difetti di qualità

Il capitolo 8 delle GMP impone al titolare AIC, al produttore e alle altre parti di definire e concordare i rispettivi ruoli e responsabilità per quanto riguarda i prodotti con difetti di qualità.
Afferma inoltre che “in case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder and/or sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product.”

All’interno del contratto con il fornitore è necessario includere anche le informazioni di contatto del responsabile di ciascuna parte interessata allo scopo di segnalare i difetti.

Nel capitolo 8 è previsto l’obbligo di notifica all’Autorità competente di potenziali restrizioni alla fornitura e/o richiamo del prodotto a seguito di un difetto di qualità.

“Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.”

GMP Chapter §8.15

La direttiva sui medicinali falsificati 2011/62/UE, discussa in dettaglio nella sezione 6 del documento, specifica obblighi di segnalazione ai produttori in relazione a prodotti sospettati di essere falsificati. Questo è attinente al tema dei difetti di qualità, reclami e richiami, in quanto i medicinali falsificati sono considerati prodotti difettosi che possono portare a recall.

Le responsabilità di cui sopra implicano che il titolare AIC disponga di un sistema per ricevere le segnalazioni di difetti e di falsificazione del prodotto da parte dei produttori e dovrebbe essere in grado di rispondere in modo appropriato. Questo argomento è direttamente collegato ai requisiti sulla legislazione per la farmacovigilanza in base alla quale il titolare è tenuto a disporre di sistemi per gestire le segnalazioni di reazioni avverse.

Gestione dei recall

La gestione di un recall richiede che il titolare AIC abbia in essere robuste procedure. Questo perchè il titolare è solitamente coinvolto nel processo decisionale e nel coordinamento del richiamo di un prodotto dal mercato. Il capitolo 8 delle GMP afferma che “effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use.” Tale valutazione deve essere documentata e giustificata (GMP, Chapter §8.30).

Obbligazioni per il servizio pubblico

La legislazione Europea in materia di medicinali, così come le GMP, impongono al titolare AIC obblighi relativi alla fornitura dei medicinali e il mantenimento di tale fornitura.

“The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered.”

Directive 2001/83/EC, Article 81

Dunque il titolare AIC ha la responsabilità di segnalare eventuali restrizioni della fornitura di medicinali alle Autorità competenti.

“The manufacturer should report to the marketing authorisation holder (MAH) any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the MAH, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations.” (Ref. Chapter 5, Paragraph 5.71)

È pertanto importante che i titolari AIC siano proattivi nel loro approccio alla gestione della catena di approvvigionamento al fine di cercare di prevenire la carenza di prodotti e di soddisfare gli obblighi di servizio pubblico stabiliti nell’Articolo 81 della direttiva 2001/83/CE.
A questo proposito, si raccomanda che i titolari eseguano proattive e dettagliate valutazioni del rischio dei loro processi produttivi, regolatori e della supply chain, e lavorino per ovviare a eventuali carenze individuate in tali settori (vedi linee guida ISPE o PDA sul drug shortage).

Miglioramento continuo

Nel 2013, quando il capitolo 1 delle GMP è stato rivisto per allinearlo ai concetti dell’ICH Q10, è stata introdotta la necessità di attività di miglioramento continuo.

Il capitolo 1 afferma che un sistema di qualità farmaceutico adeguato deve assicurare che il “continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge” (GMP, Chapter §1.4(xi)).

Il concetto di miglioramento continuo è strettamente legato alle migliorie tecnologico-scientifiche. Gli Articoli 23 e 27 della Direttiva 2001/83/EC e della Direttiva 2001/82/EC chiedono al titolare AIC di mantenere l’autorizzazione in linea con l’avanzamento scientifico. Dopo il rilascio di un’autorizzazione “the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the marketing authorisation application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods”.

Ma si parla di miglioramento continuo anche in riferimento all’outsourcing. Il capitolo 7 delle GMP infatti afferma che il contract giver deve monitorare e valutare la performance del contract acceptor e identificare e implementare ogni miglioramento necessario (GMP, Chapter §7.7).

Infine, il titolare AIC ha la responsabilità di assicurare che ogni aggiornamento delle GMP sia recepito all’interno dei siti produttivi allo scopo di mantenere la compliance.


Fonte:

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders, Draft (2020)