Aggiornato il Q&A Document sulle impurezze da nitrosammine

Alla fine di giugno è stato nuovamente aggiornato il Q&A document di EMA sulle impurezze da nitrosammine. L’aggiornamento riguarda le domande 3 e 10 del documento.

Domanda 3

[…] i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali sintetizzati chimicamente e biologici sono tenuti a riferire alle loro autorità competenti. Quando e come devono essere presentate queste relazioni?

Gli aggiornamenti nella risposta a questa domanda si riferiscono ai test di conferma e all’invio dei risultati di tali test e alle relative scadenze.

Test di conferma (Step 2)

Questo test deve essere eseguito se viene identificato un potenziale rischio di contaminazione da nitrosammine durante la valutazione del rischio (Fase 1). Da notare:

  • I test di conferma devono essere eseguiti indipendentemente dallo stato della commercializzazione.
  • Questo requisito si applica anche se i produttori indicati nei documenti di registrazione non stanno attualmente producendo attivamente.
  • Se un lotto di prodotto finito non è disponibile dai produttori inattivi per il test di conferma, deve essere presentato un impegno scritto che quando il prodotto sarà disponibile e/o prima della sua commercializzazione, verrà eseguito il test.
  • I risultati dei test di conferma (Fase 2) e le eventuali variazioni (Fase 3) devono essere presentati e approvati prima che il prodotto sia commercializzato e prima che il produttore riprenda la produzione.

Invio dei risultati

I risultati dei test di conferma devono essere presentati alle Autorità regolatorie entro le seguenti date:

  • 26 settembre 2022 per i medicinali contenenti API di sintesi chimica.
  • 1 luglio 2023 per i medicinali biologici

Le Autorità devono essere informate indipendentemente dal contenuto delle impurezze di nitrosammine rilevate, utilizzando i modelli di segnalazione appropriati.
Se vengono rilevate nitrosammine, il rischio per il paziente deve essere valutato utilizzando come base le linee guida ICH Q10.

Se le nitrosammine non vengono rilevate in diversi prodotti, è possibile fare una sola segnalazione.
La segnalazione multipla, costituita da tutti i dosaggi e le forme di dosaggio, è possibile anche per i prodotti in cui sono state riscontrate nitrosammine, ma solo se la documentazione di questi prodotti è completamente identica. In caso contrario, è necessario un invio separato per ogni prodotto.

Se i livelli di nitrosammine superano i limiti specificati nell’ICH Q10, la documentazione deve includere le seguenti informazioni:

  • risultati dei test in ng e ppm
  • rapporto di indagine provvisorio costituito da un’indicazione della causa principale della contaminazione, un piano di mitigazione del rischio e una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Domanda 10

Quali sono i limiti per le nitrosammine nei medicinali?”

Nel nuovo aggiornamento è stata inclusa all’elenco delle nitrosammine la N-nitrosomorfolina (NMOR), il cui limite è stato fissato a 127 ng/giorno.


Fonte

Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article
5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products, 29 June 2021

TEAM

Risk Assessment per la presenza di nitrosammine: la nostra esperienza

Si ringrazia il Dr. Daniele Carraro, GMP Compliance Expert di Quality Systems, per il contributo fornito.


Il tema delle nitrosammine e la sua genesi sono noti a chiunque lavori in ambito farmaceutico, così come la richiesta delle Autorità di eseguire un Risk Assessment sui medicinali contenenti API prodotti da sintesi chimica per verificare la potenziale contaminazione da nitrosammine.
Di fondamentale importanza per comprendere meglio l’argomento, è il set documentale che riportiamo di seguito:

  • Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” (20 December 2019 EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 2),
  • Information on nitrosamines for marketing authorisation holders. Request to evaluate the risk of the presence of nitrosamine impurities in human medicinal products containing chemically synthesised active pharmaceutical ingredients (19 September 2019 EMA/189634/2019),
  • EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (26 September 2019 EMA/511347/2019),
  • ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk (25 August 2015 EMA/CHMP/ICH/83812/2013 Committee for Human Medicinal Products),
  • ICH guideline Q9 on quality risk management (September 2015 EMA/CHMP/ICH/24235/2006 Committee for Human Medicinal Products),
  • Regulatory Highlights, Organic Process Research & Development (December 26, 2019, Andrew Teasdale – Astra Zeneca).

E’ inoltre di qualche settimana fa la notizia che EMA ha spostato la deadline per l’esecuzione del Risk Assessment (fase 1) da fine marzo 2020 al 1° ottobre 2020. Questo concede del tempo utile ai “ritardatari”, ma permette anche alle aziende di riguardare i lavori già fatti con un po’ di tranquillità.

Case study

Noi come Quality Systems ci siamo trovati a preparare, a supporto dei nostri clienti, un discreto numero di Risk Assessment, e crediamo di fare cosa utile nel raccontare quali sono stati per noi i punti più difficili da affrontare e risolvere. Ecco quindi alcuni spunti, che vogliono essere di aiuto a chi sta lavorando o lavorerà a dei Risk Assessment.

L’estrema varietà della documentazione dei fornitori.

Memori dell’implementazione dell’ICHQ3D, ci aspettavamo dai fornitori silenzi assordanti, documenti inutilizzabili o superficiali, tuttavia dobbiamo ammettere che il mondo dei fornitori ha risposto generalmente bene alle richieste documentali delle aziende (con qualche eccezione, ovviamente).

Quello che ha colpito è stata la notevole eterogeneità dei documenti ricevuti.
Anche solo considerando i fornitori di API (ma lo stesso si può dire di fornitori di eccipienti o packaging primario), la documentazione variava dall’approfondita analisi del processo (proprio e dei sub-fornitori) fino alla dichiarazione di poche righe, passando per Risk Assessment volenterosi ma incompleti per mancanza di informazioni dei fornitori di raw materials.

Questa situazione piuttosto variegata crea un problema metodologico a chi deve preparare il Risk Assessment sul prodotto finito. Sebbene le direttive EMA indichino l’ICHQ9 come principale strumento logico di valutazione, compilare una FMEA utilizzando come fonte di informazioni una dichiarazione di poche righe è pressoché impossibile.

Si è quindi reso indispensabile fin da subito avere un approccio flessibile sul tema, applicando le norme del QRM laddove possibile (cioè in presenza di un numero di informazioni adeguato) e facendo delle valutazioni caso per caso laddove le informazioni non erano sufficienti a popolare una FMEA.

Valutare ogni elemento

Per avere una visione ampia e completa del rischio di contaminazione nitrosamminica di uno specifico prodotto farmaceutico, è importante valutare – senza sottovalutarne nessuno – tutti gli elementi che potenzialmente concorrono a tale contaminazione.
Sono quindi da considerare, ovviamente: API, eccipienti, packaging primario, processo di manufacturing e stoccaggio del prodotto.
Ma non possono essere trascurati nemmeno elementi apparentemente secondari, quali: packaging secondario, materiale ausiliario di produzione (agenti pulenti, disinfettanti, ecc.), i materiali di composizione dell’impianto di produzione (acciaio, plastiche, siliconi, filtri, ecc.), le utilities (Purified Water e/o Water for Injection, anche quando non utilizzate come ingredienti, gas inerti di trasporto, aria compressa, vapore pulito, ecc.) …

In definitiva “spezzettare” un prodotto farmaceutico nei suoi componenti e nei processi di produzione diretti ed indiretti, permette di identificare molti elementi, che devono essere tutti valutati, dando loro il giusto peso.

L’importanza dell’acqua

Tutte le aziende farmaceutiche utilizzano, come ingrediente o come utility, Purified Water o Water for Injection.
L’analisi del rischio ovviamente deve prendere in considerazione l’impianto di generazione e i controlli a cui l’acqua è sottoposta, che siano in continuo o a frequenza. Ma non bisogna assolutamente trascurare la qualità dell’acqua in entrata, che sia acqua di rete o acqua di pozzo.
Quindi è importante raccogliere informazioni relativamente ai test a cui è sottoposta, alla frequenza con cui è controllata e verificare bene i risultati dei test di nitrati, nitriti, ammine, ecc. per evidenziare possibili problematiche che non possono essere intercettate nell’acqua di qualità compendiale.

In realtà, la qualità dell’acqua potabile dovrebbe essere una delle informazioni che provengono da produttori di API ed eccipienti, anche perché spesso l’acqua potabile è l’unica utilizzata durante il processo.

Il packaging primario

Non tutti i packaging primari sono uguali.
Detta così sembra ovvio ma l’analisi del packaging primario non è per niente banale, soprattutto se si parla di packaging plastico.
Anche in questo caso la difficoltà principale sta nella documentazione che viene resa disponibile dai fornitori.
Spesso si tratta di dichiarazioni di buon senso, del tipo “ti assicuro che io le nitrosammine non ce le metto nel mio prodotto”, o dichiarazioni estremamente generiche rilasciate dalle multinazionali che producono i granuli di PE o PP.

Anche in questo caso ci si deve attivare per recuperare più informazioni possibili:
Esistono dati di Extractables?
Esistono dati di Leachables (questo è un dato ancora più difficile da ottenere, perché prevede che siano state eseguite prove di interazione tra il prodotto farmaceutico ed il packaging)?
Esistono dati di letteratura?

In mancanza di informazioni: usa la scienza

Altro problema abbastanza frequente. In assenza di informazioni complete, e una volta che le operazioni di “moral suasion” con i fornitori perdono il loro potere, la patata bollente passa nelle nostre mani.
Quindi informazioni di letteratura scientifica, ragionamenti di chimica di base o di puro e semplice buon senso diventano essenziali per vedere nella giusta prospettiva molecole o componenti per i quali le informazioni non ci vengono offerte su un vassoio d’argento.

Non ti accanire

Laddove non si arrivi con le informazioni raccolte e con quelle recuperate, se persistono ancora dei gap informativi, o se comunque ci sono dei motivi più generali di preoccupazione che spingono alla cautela (ad esempio: l’impianto di un’azienda chimica farmaceutica utilizzato promiscuamente tra sartani e non sartani), è importante suggerire al cliente il passaggio alla fase 2, cioè all’analisi del prodotto finito.
Non bisogna dimenticare che tutto quello che viene riportato in questi documenti è soggetto ad ispezione e/o attività regolatorie, e che dunque carenze scientifiche possono far crollare un Risk Assessment come un castello di carte.

In conclusione la nostra esperienza ci permette di suggerire alle aziende incaricate di svolgere il risk assessment per valutare la potenziale presenza di nitrosammine sul prodotto finito di spingersi con la competenza, l’intelligenza e la fantasia fin dove il buon senso lo permette.
E cercare invece la verifica analitica laddove si ritiene che vi siano falle di informazioni che possono causare rischi per l’azienda – e ovviamente per il paziente.

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Da EMA un aggiornamento sulle nitrosammine

Pubblicato la scorsa settimana un aggiornamento di EMA sulla questione nitrosammine.

Nel documento si sottolinea come, se ingerite in basse quantità, le nitrosammine non causino alcun danno. Inoltre, nei pochi medicinali in cui sono state rilevate, il rischio atteso per i pazienti è basso.

Nella revisione condotta dal CHMP (Comitato per i Medicinali per Uso Umano) dell’EMA si stanno esaminando i motivi della presenza di NDMA in alcuni lotti di ranitidina. Si sta inoltre valutando l’impatto della presenza di NDMA in alcuni lotti di medicinali a base di metformina.

L’EMA raccomanda ai pazienti di non interrompere le terapie a base di metformina perchè il rischio di un trattamento non adeguato del diabete supera di gran lunga il rischio di ingestione di basse dosi di nitrosammine.

Considerata l’importanza della metformina, le Autorità stanno lavorando per evitare possibili carenze sul mercato.

Al momento l’UE e le Autorità Nazionali stanno continuando le attività di prevenzione e gestione della presenza di impurezze nitrosamminiche nei medicinali autorizzati nell’UE implementando misure per valutare i rischi.

Nessuna informazione aggiuntiva riguardo alla deadline del 26 marzo, data entro cui le aziende dovranno svolgere una valutazione del rischio della presenza di impurezze nitrosamminiche nei propri prodotti.


Fonte:

EMA_Aggiornamento sulle nitrosammine(03/03/2020)


Per approfondire:


Nitrosammine: ti aiutiamo noi