La digitalizzazione del Sistema Qualità in ambito regolato

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è indirizzato ai Responsabili della Qualità, ai Data Integrity Manager, ai System Administrator, agli Auditor e a tutto il personale coinvolto nella gestione del Sistema Qualità.

Programma

Nell’era digitale, la gestione del sistema qualità in un ambiente regolato richiede un approccio innovativo e sicuro. La digitalizzazione offre diverse opportunità per migliorare l’efficienza e l’efficacia del sistema, ma pone anche nuove sfide in termini di compliance e data integrity. Questo corso fornisce le conoscenze e gli strumenti necessari per affrontare queste sfide e sfruttare al meglio le opportunità offerte dalla digitalizzazione.

I partecipanti impareranno a comprendere i requisiti normativi e gli standard applicabili alla digitalizzazione del sistema qualità, progettare e implementare un sistema di gestione documentale sicuro e conforme, gestire i dati in modo sicuro e integro, garantendo la compliance aziendale.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso
  • Requisiti per la progettazione ed il controllo di master (ciclo di vita)
  • Requisiti per il controllo delle copie (metadati, stampe controllate e non)
  • Misure tecnologiche richieste per garantire l’integrità e le firme elettroniche delle registrazioni:
    • Gestione accessi
    • Regole per le password
    • Audit trail
    • Backup
    • Time stamping
  • Requisiti per specifiche tipologie di registrazioni:
    • Procedure
    • Training
    • Change
    • Deviazioni
    • Audit
    • Azioni correttive
  • Domande e risposte
  • Questionario di verifica dell’apprendimento
  • Scheda di valutazione dell’evento formativo

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

GDP Non-Compliance Report per distributori spagnoli e austriaci

L’Agenzia spagnola per i medicinali e i dispositivi medici ha aggiunto al database EudraGMDP un nuovo rapporto di non conformità GDP datato 31 agosto 2023. Nel corso di un’ispezione presso un distributore all’ingrosso situato a Fuenlabrada, sono state riscontrate una serie di deviazioni dalle Buone Pratiche di Distribuzione.

Nel rapporto, l’autorità ha sottolineato non conformità nelle seguenti aree:

  • Quality management system: Non è stato garantito che il sistema di gestione della qualità sia applicato e mantenuto.
  • Record: I numeri di lotto non sono stati documentati e il numero di lotto non compare sulla bolla di consegna della fornitura.
  • Deviazioni: Le irregolarità non sono state adeguatamente indagate e documentate.
  • Magazzino: Le operazioni di magazzino non garantiscono un’adeguata sicurezza delle scorte.
  • Supply chain security: Non sono state rispettate le disposizioni relative a furti, perdite e altre manipolazioni dei farmaci nel processo di distribuzione. Non è stato garantito che il prodotto fornito rimanga all’interno della catena di fornitura legale durante lo stoccaggio e il trasporto.

Le deviazioni riscontrate hanno portato alla sospensione dell’autorizzazione dell’azienda.


Il 09 ottobre 2023, anche l’Agenzia austriaca per i medicinali e i dispositivi medici ha inserito un nuovo report di non conformità alle GPD nel database EudraGMDP.

Dalle conoscenze acquisite durante l’ispezione effettuata il 03 ottobre 2023, l’Autorità è giunta alla conclusione che l’azienda non soddisfa i requisiti GDP. Di conseguenza, l’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso è stata ritirata.

Un aspetto menzionato nel rapporto è che l’azienda ha svolto diverse attività senza autorizzazione:

  • Vendita di prodotti
  • Esportazione di medicinali
  • Acquisto di medicinali da aziende al di fuori della EEA

Inoltre sono state rilevate le seguenti non-conformità alle GDP:

  • La qualifica dei fornitori e le forniture non sono conformi alle GDP;
  • Non viene mantenuto un sistema di qualità efficace;
  • La Persona Responsabile non ha la competenza, l’esperienza e la conoscenza delle GDP adeguate e non svolge i suoi compiti in modo da garantire che il distributore dimostri la conformità alle norme.

Fonte: 

EudraGMDP Database 
(Inspection Date: 27 July 2023; Report Number: IIBPD/FRG/20230811)*
(Inspection Date: 03 October 2023; Report Number: INS-484035-102397839)*

*Per trovare il rispettivo report, cliccare su “Non-Compliance Reports” nel menu a sinistra e selezionare in “Data di inizio / Data di fine” il mese in cui ha avuto luogo l’ispezione. Dopo aver cliccato su “Ricerca”, verrà visualizzato l’elenco dei risultati, dal quale è possibile scegliere il rapporto con il numero sopra indicato.

ICH Q12-Pharmaceutical Product Lifecycle Management: scenari di implementazione

L’ICH Guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management è stata pubblicata nel 2019 allo scopo di armonizzare i change post-approvazione, facilitare l’innovazione scientifica e aiutare e mitigare la carenza di farmaci.
L’integrazione di questa linea guida nel quadro normativo dell’Unione Europea (UE) è però ancora lontana. Nell’articolo vengono presentati alcuni “strumenti e fattori abilitanti” già implementati nell’UE e nuovi strumenti quali le “Established Conditions (CE)” e il documento sulla “gestione del ciclo di vita del prodotto (PLCM)” e sarà discussa una possibile strategia di implementazione.

Introduzione

La linea guida ICH Q12 è stata adottata nella sua versione finale nel gennaio 2020 ed ora si deve procedere all’implementazione. La linea guida ICH Q12 stabilisce le condizioni per la gestione delle modifiche CMC (Chemistry Manufacturing and Control) post-approvazione. Il suo obiettivo è quello di consentire gli sviluppi tecnici e allo stesso tempo di sviluppare requisiti normativi sulle modifiche post-approvazione durante l’intero ciclo di vita dei medicinali in modo armonizzato ed efficace

Con l’implementazione della linea guida ICH Q12 vengono proposti i cosiddetti strumenti e fattori abilitanti. Il loro obiettivo è quello di consentire una gestione uniforme e facilitata delle modifiche post-approvazione per le Autorità regolatorie e i titolari AIC coinvolti.

Gli strumenti e i fattori abilitanti proposti sono:

  • Categorizzazione delle modifiche post-approvazione
  • Condizioni stabilite (EC “Established Conditions”)
  • Protocollo di gestione delle modifiche post-approvazione (PACMP “Post approval Change Management Protocol”)
  • Documento di gestione del ciclo di vita del prodotto (PLCM “Product Lifecycle Management” )
  • Sistema di qualità farmaceutica (PQS “Pharmaceutical Quality System”) e gestione dei change
  • Relazione tra valutazione regolatoria e ispezione
  • Approcci strutturati per frequenti modifiche post-approvazione
  • Approcci ai dati di stabilità per supportare la valutazione del CMC

Alcuni di questi strumenti sono già utilizzati dall’UE, come:

  • La categorizzazione dei change post-approvazione
    Variazione minore di tipo IA o IB, variazione maggiore di tipo II, estensione dell’autorizzazione
  • Il protocollo di gestione dei change post-approvazione
    Stabilito nella Implementation guidelines to Regulation (EC) No 1234/2008, e descritto negli annex ID e IE dell’ICH Q12
  • Il sistema di qualità farmaceutico e il sistema di gestione dei change
  • La relazione tra valutazione regolatoria e ispezione
    Regolata a livello Europeo e nazionale – articoli 111, 122 e 125 della Direttiva 2001/83/EC, §§ 64, 68 AMG e §§ 12, 13 AMGVwV
  • L’approccio strutturato per frequenti modifiche post-approvazione
    Gli orientamenti per l’attuazione del Regolamento (CE) n. 1234/2008 specificano un approccio strutturato per le variazioni singole o multiple dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Le condizioni da soddisfare e i documenti da presentare sono specificati per tutte le possibili variazioni.
  • L’approccio ai dati di stabilità per supportare la valutazione del CMC
    Le linee guida per l’implementazione del Regolamento CE 1234/2008 e la Parte I, Capitolo 6.33, delle EU GMP stabiliscono la necessità di pianificare o presentare prove di stabilità adeguate insieme alle variazioni.

Il concetto e la classificazione delle EC e del documento PLCM che ne deriva non sono ancora stabiliti nel corpus legislativo dell’UE (EUDRALEX).

Established conditions e gestione del ciclo di vita del prodotto nell’area legislativa UE (PLCM)

Le discrepanze tra la situazione legale nell’UE e i requisiti della linea guida ICH Q12 per quanto riguarda le EC e il documento PLCM sono affrontate nella Nota sull’implementazione UE di ICH Q12:

The ICH Q12 Guideline refers to this required or necessary information as ‘Established Conditions’ (ECs). While this term does not exist in the EU variation legal framework, generally speaking, Established Conditions mirror information and quality characteristics that are subject to a variation, as described in the EU Variation Regulation (EC) No 1234/2008 (as amended) and associated EU Variation Guidelines.However, additional scientific risk-based approaches to defining Established Conditions and associated reporting categories […] and the Product Lifecycle Management (PLCM) Document […] are not considered compatible with the existing EU legal framework on variations.It is important to note that the legal framework always takes precedence over technical and scientific guidelines. More specifically this means that the definition of Established Conditions and their reporting categories must follow the requirements laid down in the current EU Variations Regulation and associated EU Variations Guidelines.[…]Irrespective of the above, the tools and concepts in the ICH Q12 Guideline that are not foreseen in the EU legal framework will be considered when this framework will be reviewed. In the meantime, the European Commission, together with the EMA and the National Competent Authorities, will continue to work on the implementation of the ICH Q12 Guideline within the existing EU legal framework.

Pertanto, questa nota deve essere intesa come una dichiarazione di intenti. La nota prevede che anche gli strumenti e i fattori abilitanti non legalmente definiti, come le EC o il documento PLCM, saranno prima o poi inclusi nel corpus legislativo dell’UE relativo alla legislazione farmaceutica. Attualmente, però, né le EC né il PLCM sono applicabili nell’UE. Ciò solleva la questione della forma che assumeranno e degli adeguamenti legali che saranno necessari per l’attuazione.

Established conditions – definizione secondo ICH Q12

Le condizioni stabilite “rispecchiano le informazioni e le caratteristiche qualitative soggette a variazione, come descritto nel Regolamento UE sulle variazioni (CE) n. 1234/2008 (e successive modifiche) e nelle relative Linee guida UE sulle variazioni“. Ciò significa che è necessario prendere in considerazione l’autorizzazione all’immissione in commercio.

Le informazioni da includere nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio sono chiaramente definite. Il Common Technical Document (CTD) è un elemento chiave dell’autorizzazione all’immissione in commercio e contiene le informazioni richieste sulla fabbricazione e sul controllo qualità delle sostanze attive e degli eccipienti utilizzati e del medicinale.

Ma quali sono le “Established Conditions” nel CTD?

La linea guida ICH Q12 contiene la seguente definizione:

ECs are legally binding information considered necessary to assure product quality. As a consequence, any change to ECs necessitates a submission to the regulatory authority.

Queste informazioni vincolanti riguardano la qualità del prodotto. Ciò significa che la domanda posta in precedenza sulle “Established conditions” nel CTD rimane senza risposta. La domanda da porsi è “Qual è l’intenzione della norma?“.
ICH Q12 da la seguente risposta:

The concept of ECs provides a clear understanding between the MAH and regulatory authorities regarding the elements to assure product quality and that involve a regulatory communication, if changed. This guideline describes how ECs are identified as well as what information can be designated as supportive information that would not involve a regulatory communication, if changed. In addition, guidance is included for managing revisions of the ECs.

Ciò significa che le EC devono essere intese come informazioni sulla qualità del medicinale concordate tra il titolare AIC da un lato, e l’Autorità che concede l’approvazione dall’altro. Inoltre, le variazioni delle EC sono soggette alle norme del Regolamento n. 1234/2008.

Pertanto, tutte le informazioni sulle specifiche dei materiali, sui parametri di processo della produzione e dei test, sui controlli in process, sui tempi di esecuzione, ecc. devono essere intese come EC. I rapporti di sviluppo, le analisi del rischio e i rapporti di convalida, invece, rientrano nel concetto di “informazioni di supporto” secondo le Linee Guida ICH Q12, in quanto giustificano i parametri definiti per la produzione e il controllo di qualità e i limiti stabiliti per questi parametri. L’Allegato IA e l’Allegato IB della Linea Guida ICH Q12 contengono esempi per il processo di fabbricazione.

Come vengono definite le “condizioni stabilite”?

Per la definizione delle EC è fondamentale una comprensione del processo basata sul rischio. Questa comprensione del processo si basa sulla considerazione fondamentale di quali attributi dei principi attivi e degli eccipienti utilizzati sono rilevanti per la qualità del prodotto finito, quali parametri di processo sono critici e quali controlli sono necessari nelle diverse fasi del processo di produzione. La tecnica di Risk Analysis più adatta è la HACCP.

La base per stabilire le EC è quindi la definizione e l’identificazione dei seguenti parametri:

  • Critical quality attributes (CQA)
  • Critical process parameter (CPP)
  • Process control strategy

I requisiti per la definizione dei CQA e dei parametri critici di processo si trovano nell’Annex 15 delle EU GMP, capitolo 5.21: “A process validation protocol should be prepared which defines the critical process parameters (CPP), critical quality attributes (CQA) and the associated acceptance criteria which should be based on development data or documented process knowledge.”

I requisiti corrispondenti relativi alla definizione e all’istituzione dello sviluppo farmaceutico sono contenuti nella linea guida ICH Q8 R2 Pharmaceutical Development.

Per la definizione delle Established conditions l’ICH Q12 propone due approcci di base.

Approccio basato su parametri

Approccio minimo

minimal approach, with a limited understanding of the relationship between inputs and resulting quality attributes, will include a large number of inputs (e.g., process parameters and material attributes) along with outputs (including in-process tests).
(Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 Guideline)

L’approccio minimo corrisponde all’approccio “tradizionale “di convalida del processo, secondo il quale vengono prodotti tre lotti consecutivi. L’esperienza ha dimostrato che vengono effettuate alcune analisi in più rispetto alla produzione di routine. La conoscenza del processo e i test effettuati derivano dall’esperienza con il prodotto, dalla conoscenza dei testi di riferimento sui processi di formulazione applicati e potenzialmente dagli sviluppi effettuati in passato.
Di solito, CQA e CPP non sono noti o non sono trattati come tali. I rapporti di sviluppo possono essere disponibili, ma di solito non è più possibile verificare la metodologia e l’affidabilità dei risultati (mancanza di tracciabilità dei dati, metodologie obsolete, prestazioni non conformi alle normative e ai requisiti legali attualmente in vigore).

Strategia di controllo: Nella maggior parte dei casi tutte le variabili di input (CQA) e i parametri di processo (CPP) rilevabili vengono registrati al 100% per tutti i lotti, perché le prove empiriche sulla comprensione e la conoscenza del processo sono insufficienti.

Procedura in caso di risultato OOS: Nel caso di un risultato OOS si può solo verificare se la deviazione si è verificata durante la produzione. Tuttavia, gli effetti di questa deviazione sui parametri OOS rimangono spesso un’assunzione vaga, poichè la verifica di un’ipotesi è pressochè impossibile a causa di relazioni e dipendenze non verificate. È difficile sviluppare un’indagine mirata. L’analisi delle cause deve spesso rimanere incompiuta e presentare possibili ipotesi.

La Figura 1 mostra la situazione nel caso di un approccio minimo. Si tratta di un esempio fittizio di una fase di miscelazione per visualizzare l’influenza del principio attivo e dell’eccipiente, nonché dei parametri di processo quali temperatura di miscelazione, tempo di miscelazione e velocità di agitazione, sulla distribuzione granulometrica e sull’omogeneità della miscela di polveri ottenuta dalla fase di produzione.

Figura 1

Approccio rafforzato

An enhanced approach with increased understanding of interaction between inputs and product quality attributes together with a corresponding control strategy can lead to identification of ECs that are focused on the most important input parameters along with outputs, as appropriate.
(Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 guideline)

L’approccio rafforzato è caratterizzato da una chiara comprensione delle relazioni tra le variabili di input, come le specifiche dei principi attivi e degli eccipienti (CQA), i parametri ambientali e di processo (CPP) e le variabili di output (specifiche del prodotto).

La comprensione e la conoscenza del processo vengono acquisite attraverso approcci di sviluppo sistematicamente strutturati, condotti secondo le linee guida vigenti e documentati in modo completo.
I rapporti di sviluppo o di transfer disponibili possono essere classificati e utilizzati come base affidabile (informazioni di supporto). Essi stabiliscono relazioni e fissano limiti per tutte le variabili di ingresso e di uscita.

Strategia di controllo: Grazie alla maggiore conoscenza del processo, non è più necessario raccogliere tutte le informazioni disponibili per ogni lotto. Si può fare a meno di raccogliere e registrare i parametri non rilevanti. D’altra parte, c’è un alto grado di certezza nell’aver raccolto tutti i parametri realmente rilevanti. Poiché le relazioni sono note, possono essere messe in relazione (matematicamente) tra loro. È possibile sviluppare carte di controllo che collegano le variabili di ingresso e di uscita ed è possibile effettuare una verifica continua del processo.

Procedura in caso di risultato OOS: Nel caso di un risultato OOS è possibile stabilire una relazione tra le deviazioni osservate e gli effetti. Se non è possibile stabilire una relazione, significa che la comprensione del processo per questo caso di deviazione deve essere ulteriormente sviluppata. Il reparto di sviluppo è invitato a svolgere un’indagine mirata. Questo vale ancora di più se un risultato OOS continua a ripetersi.

La figura 2 mostra la stessa situazione presentata in figura 1nel caso di un approccio rafforzato. In questo esempio è già noto, grazie alla conoscenza avanzata del processo, che la distribuzione granulometrica del principio attivo influisce sulla distribuzione granulometrica della miscela di polveri. Di conseguenza, la distribuzione granulometrica del principio attivo deve essere classificata come attributo critico di qualità (CQA). Deve essere inclusa nelle specifiche delprincipio attivo e deve essere testata nel quadro della strategia di controllo. La distribuzione granulometrica dell’eccipiente è irrilevante, di conseguenza non è un CQA, non deve essere inclusa nelle specifiche dell’eccipiente e non deve essere testata.

Figura 2

Inoltre, è noto che i parametri tempo di miscelazione e velocità di agitazione sono rilevanti per l’omogeneità di miscelazione e pertanto devono essere specificati e registrati come parametri critici di processo (CPP). La temperatura di miscelazione non è rilevante per l’omogeneità di miscelazione, pertanto non deve essere necessariamente registrata e i limiti non devono essere necessariamente definiti.

Discussione

In sintesi, l’approccio basato sui parametri consiste principalmente in una conoscenza fondamentale e generale delle diverse fasi che fanno parte della produzione di medicinali. La conoscenza specifica esiste spesso solo sotto forma di esperienza con il prodotto stesso. Il fulcro dell’approccio per la valutazione della qualità del processo è la raccolta e la documentazione sistematica di tutti i possibili attributi di qualità dei principi attivi e degli eccipienti (CQA) e di tutti i parametri di processo e di macchina rilevabili (CPP). Il pool di dati disponibili può essere sottoposto a un monitoraggio dei trend, se opportuno. Tuttavia, l’importanza dei singoli parametri raccolti rimane in parte poco chiara.

Approccio basato sulla performance

In a performance-based approach, ECs could be primarily focused on control of process outputs (e.g., attributes, measurements, responses) rather than process inputs (e.g., process parameters and material attributes). This is enabled by knowledge gained from an enhanced approach, a data-rich environment, and an enhanced control strategy (e.g., models, Process Analytical Technology (PAT)). For example, a performance-based approach could be considered for manufacturing process steps with in-line monitoring of relevant attributes or with feedback controls or optimization algorithms to achieve the relevant targets for that process step. When considering this approach, it is important to ensure that all relevant parameters and material attributes that have a potential to impact product quality are monitored and equipment used remains qualified in order to assure a stable process. […]
(Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 Guideline)

L’approccio basato sulle performance è quello più avanzato per ottenere la comprensione e la conoscenza del processo. Richiede un’analisi sistematica e scientifica del processo. Le singole fasi del processo sono ben progettate e vengono valutate individualmente in un’analisi dei rischi orientata al processo per quanto riguarda la loro criticità. I parametri di ingresso CQA e CPP sono definiti e provati sperimentalmente. Esistono rapporti di sviluppo o di trasfer chiari, comprensibili e validi.

Le convalide iniziali del processo tengono conto di aree predeterminate nella loro progettazione e sono concepite in modo tale da esaminare le condizioni peggiori. In questo modo, per le produzioni in corso è garantito che tutti i lotti i cui CQA e CPP rientrano nelle specifiche definite saranno conformi alle specifiche del prodotto finale. Concetti come NOR (normal operating range), DSp (design space), PAR (proven acceptable range), EC (established conditions) sono definiti e svolgono un ruolo per lo sviluppo del processo e per la produzione in corso.

I Design spaces sono noti e definiti nelle sperimentazioni i (Design of Experiments (DoE)). Va tuttavia notato che tutte le modifiche all’interno di “Design space” (elencati nell’autorizzazione all’immissione in commercio) non sono né notificabili né soggette ad approvazione. Ciò significa che possono essere implementate all’interno del sistema di qualità mediante una semplice procedura di controllo delle modifiche e non sono rilevanti per l’autorizzazione all’immissione in commercio.

Strategia di controllo: Lo sviluppo del processo produttivo e una strategia di controllo coordinata individualmente giocano un ruolo centrale. La filosofia è quella della “Quality by design”. Ciò significa che il raggiungimento affidabile e costante della qualità desiderata del prodotto ha la priorità.

In questo modo non è più necessario acquisire tutte le variabili che si possono raccogliere (input, output) per ogni lotto. È possibile utilizzare una strategia di skip-lot mirata, ovvero non tutti i parametri di una specifica vengono testati per ogni batch.

Non solo i dati ricevuti per il lotto da rilasciare svolgono un ruolo per il rilascio del lotto, le analisi dei trend in corso accompagnano la valutazione dei lotti, in modo che la strategia di controllo contenga sempre una verifica continua e significativa del processo (continuous Process Verification, cPV).

Una conoscenza così approfondita del processo offre la possibilità di utilizzare la tecnologia analitica di processo (PAT). Ciò significa, in linea di principio, che è possibile rilasciare un lotto esclusivamente sulla base della conoscenza del pool di dati raccolti nel corso della produzione, senza dover controllare analiticamente il prodotto finale. Questa procedura è interessante per i prodotti che vengono somministrati al paziente subito dopo la produzione, ad esempio i radiofarmaci, e quando il controllo finale della qualità dei parametri rilevanti, come la sterilità, non è possibile a causa del tempo o delle quantità di campione richiesta. La revisione dell’Allegato 17 delle GMP offre la possibilità di una strategia di questo tipo per l’uso del rilascio parametrico per il rilascio di routine di prodotti sterilizzati nel loro contenitore finale senza un test finale di sterilità.

Procedura in caso di risultato OOS: se i parametri (CQA, CPP) si trovano al di fuori dell’area convalidata già durante la produzione, è prevedibile una non conformità del lotto prodotto. E viceversa si può prevedere con un’elevata certezza statistica quanto segue: se tutti i parametri sono all’interno dell’area specificata (e convalidata) si può presumere, senza ulteriori test sui prodotti intermedi o finali, che il prodotto finale sia conforme alla specifica.

Discussione

In sintesi, l’approccio basato sulle performance si basa su una strategia di controllo elaborata sulla base delle conoscenze di processo disponibili. L’obiettivo è prevedere che il lotto sia conforme alle specifiche con un’elevata certezza statistica se tutti i parametri (CQA; CPP) rilevati durante la produzione rientrano in un’area predefinita e garantita da studi di sviluppo e validazione.

Variazioni rilevanti delle condizioni stabilite nell’autorizzazione al commercio

Secondo le definizioni legali di cui all’articolo 2 del Regolamento (CE) n. 1234/2008, una variazione ai sensi del Regolamento è ogni variazione “del contenuto delle informazioni e dei documenti” che sono stati fatti nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. I dettagli delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio e le categorie di variazioni sono definiti nei relativi orientamenti di attuazione del Regolamento (CE) 1234/2008.

Per ogni variazione possibile sono predefinite condizioni e documenti da presentare. I documenti da presentare devono essere considerati come documenti di supporto. Questi documenti di supporto contribuiscono a una variazione del processo di fabbricazione o della procedura di test a condizione che adeguate verifiche dei lotti, studi di stabilità o convalide successive a una variazione dimostrino che la variazione proposta non ha un impatto negativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale.
In linea di principio, questi documenti devono essere considerati un’integrazione agli studi di sviluppo “condotti per stabilire che la forma di dosaggio, la formulazione, il processo di fabbricazione, il sistema di chiusura del contenitore, gli attributi microbiologici e le istruzioni per l’uso siano appropriati per l’uso previsto specificato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio “.

Una panoramica completa sui contenuti del CTD che costituiscono le EC e i contenuti che devono essere intesi come informazioni di supporto sono indicati nell’ Appendice 1: “sezioni del CTD che contengono le EC” della Linea guida ICH Q12.

Quando le EC sono note, nasce la domanda su come riportare alle autorità regolatorie ogni modifica successiva all’approvazione. La Linea guida ICH Q12 offre un albero di decisione (figura 3). Questo significa che in linea di principio tutte le modifiche post-approvazione dei parametri che non sono stati identificati come EC non sono rilevanti per la l’autorizzazione alla commercializzazione. Essi dovrebbero essere discussi solo nel Product Quality Review.

Tutte le modifiche post-approvazione riguardanti le EC devono essere valutate per quanto riguarda la loro criticità. È sufficiente che siano notificate all’autorità di regolamentazione o che siano preventivamente approvate dall’autorità.

Figura 3: Albero decisionale per il reporting di un change post-approvazione di CE secondo ICH Q12

Documento di gestione del ciclo di vita del prodotto(PLCM)

The PLCM document outlines the specific plan for product lifecycle management that includes the ECs, reporting categories for changes to ECs, PACMPs (if used) and any post-approval CMC commitments. Its purpose is to encourage prospective lifecycle management planning by the MAH and to facilitate regulatory assessment and inspection. The PLCM document should be updated throughout the product lifecycle as needed.
The PLCM document serves as a central repository in the MAA for ECs and reporting categories for making changes to ECs.

(Chapter 5 ICH Q12 Guideline)

Il documento PLCM è nuovo e non è sancito dalla giurisdizione dell’UE. Questo documento deve essere conservato come registro centrale per l’intero ciclo di vita del prodotto e contiene tutti le ECs e la loro rilevanza per l’autorizzazione all’immissione in commercio in caso di modifica post-approvazione.
Inoltre, il protocollo di gestione delle modifiche post-approvazione (PACMP) e tutte le giustificazioni pertinenti del titolare AIC relative alla qualità del prodotto e agli studi da effettuare in seguito a modifiche post-approvazione (obblighi  CMC post-approvazione),devono essere contenuti nel documento. L’allegato IF della linea guida ICH Q12 contiene un esempio di PLCM.

Implementazione dell’ICH Q12 nel panorama regolatorio Europeo

Si prevede che tutte le autorità e gli Stati membri ICH implementino la linea guida ICH Q12. Nell’UE esiste già un quadro normativo completo che dovrebbe essere ampliato e adattato per incorporare le EC e il documento PLCM. Ciò pone l’accento sul Common Technical Document (CTD) che non è stato modificato dalla sua istituzione nel 2006. Sarebbe utile un chiarimento sulla distribuzione delle informazioni relative al prodotto medicinale all’interno del dossier per la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, al fine di poter distinguere tra EC legalmente vincolanti e le informazioni di supporto.

Per la redazione del documento PLCM è opportuno riprendere le categorie di variazione definite nelle linee guida di attuazione del Regolamento (CE) 1234/2008.

Il concetto di EC deve essere incluso in tutti i requisiti legali e nelle linee guida sull’implementazione delle convalide di processo. Definire un‘analisi del rischio di processo significativa è decisivo, indipendentemente dalla metodologia utilizzata. Queste analisi dei rischi di processo identificano CQA e CPP, presentano una chiara strategia di controllo e fanno una distinzione tra EC e informazioni di supporto.

In conclusione l’implementazione della linea guida ICH Q12 nella routine quotidiana della produzione e delle analisi comporta la revisione delle istruzioni esistenti per la gestione dei change. Laddove opportuno, sarebbe utile preparare delle indicazioni per tutte le variazioni relative al prodotto che elenchino tutte le categorie di variazioni relative al processo e alle analisi, consuete all’interno dell’UE, in un unico documento PLCM.
Quale base per tutti gli accordi di produzione conto terzi, questo documento PLCM, , può essere di chiarimento tra conto terzista e cliente  in merito alle variazioni da effettuare.

È inoltre opportuno rivedere i requisiti delle GMP per la struttura del PQR. La pratica ha dimostrato che spesso vari parametri (controlli di processo, risultati dei test sui prodotti finiti) vengono riportati senza che se ne conosca la rilevanza. Per il futuro si dovrebbe perseguire una segnalazione più sistematica delle EC, utile anche come trend.

È interessante notare che non è stata fissata alcuna scadenza per le autorità e gli Stati membri ICH per l’attuazione della linea guida ICH Q12. Pertanto, rimane aperta la domanda su quando si possa effettivamente prevedere l’armonizzazione dei requisiti relativi alle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio.


Fonte:

Articolo tratto da ICH Q12 Pharmaceutical Product Lifecycle Management scritto da Dr Martin Melzer

Per approfondire:

  • ICH guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management Step 5, EMA/CHMP/ICH/804273/2017, 4 March 2020
  • Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products.
  • Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures (2013/C 223/01).
  • EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Part I Chapter 1 (Medicinal Products for Human and Veterinarian Use).
  • EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Part II (Active Substances) Chapter 2 (Active Substances).
  • Commission Delegated Regulation (EU) 2017/1569 of 23 May 2017 supplementing Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council by specifying principles of and guidelines for good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use and arrangements for inspections.
  • Guidelines Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014, C(2017) 8179 final, 08.12.2017.
  • Guidelines dated 22 November 2017, Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products.
  • Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), EMA/INS/GMP/79818/2011, 31 January 2011.
  • Directive 2001/83/EG of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67) in the current version.
  • Law on trade in medicinal products (Medicinal Products Act – AMG), date of issue: 24.08.1976, in the version of the Notice of 12 December 2005 (BGBl. I S. 3394), as last amended by article 18 of the law of 20 November 2019 (BGBl. I p. 1626).
  • Legal framework governing medicinal products for human use in the EU, https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex_en
  • Note on EU implementation of ICH Q12 (guideline on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management), EMA/CHMP/ICH/78332/2020, 4 March 2020.
  • EudraLex – Volume 2 – Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use, https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2_en
  • EudraLex – Volume 6 – Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for veterinary use, https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-6_en
  • Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67), Annex I Analytical, pharmacotoxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of medicinal products.
  • EudraLex – Volume 2 – Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use Volume 2B Notice to Applicants Medicinal products for human use Presentation and format of the dossier Common Technical Document (CTD)
  • ICH Q12 Guideline, chapter 3.2.1.
  • ICH Q12 Guideline, chapter 1.3.
  • Annex 15 of the EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation.
  • Pharmaceutical Development Q8(R2), ICH harmonized tripartite guideline, Current Step 4 version, August 2009

CHANGE MANAGEMENT SYSTEM – LA NUOVA LINEA GUIDA ISPE APQ

La nuova linea guida ISPE «Change Management System» fornisce un framework che aiuta la valutazione delle capacità di gestione dei Change del proprio Sistema Qualità.

Può quindi essere utile approfondire la struttura della nuova linea guida e i suoi elementi chiave nel contesto del programma APQ di ISPE.



IL 09 SETTEMBRE 2022, DURANTE IL WEBINAR ABBIAMO PARLATO DI:

  • Il contesto normativo in ambito di change control ed ultime evoluzioni
  • Cos’è il programma APQ di ISPE
    • Obiettivi
    • L’approccio «assess, aspire, act e advance»
    • Il questionario di benchmarking
  • La Linea Guida ISPE APQ (Advancing Pharmaceutical Quality): «Change Management System»
    • Struttura della linea guida
    • Introduzione sugli aspetti fondamentali del change management system
    • La gestione delle prestazioni nell’ambito del change control
    • Le competenze necessarie nella gestione del change management
    • I sette sotto elementi del sistema di change management nell’ambito del programma APQ nella fase «assess»
    • Le fasi “aspire”, “act”, “advance” applicati al change management
  • Domande e risposte

RELATRICE:

Dr.ssa Anna Bertolotti
QA e GMP Compliance Expert – Adeodata Group

Come fa FDA a valutare il rischio dei farmaci sottoposti a NDA?

Quali sono i principi seguiti da FDA per valutare le richieste d’autorizzazione per nuovi farmaci?
L’Autorità statunitense ha recentemente pubblicato la bozza di una nuova linea guida per illustrare e spiegare in dettaglio i criteri di rischio-beneficio utilizzati durante le valutazioni di nuovi farmaci sottoposti a NDA.

In modo particolare, il documento illustra i metodi usati da FDA per valutare le problematiche legate al rischio e il loro possibile impatto sulla qualità del prodotto:

«Questa linea guida spiega come FDA valuta i rischi, le fonti d’incertezza e le possibili strategie di mitigazione per una problematica relativa alla qualità del prodotto, e come queste considerazioni determinino la comprensione da parte di FDA dei suoi effetti potenziali sul prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Introduzione

Il contesto normativo

Prima che un nuovo farmaco sia approvato per la commercializzazione, FDA compie delle valutazioni per assicurare che quel farmaco sia sicuro ed efficace.
Gli elementi chiave che una richiesta ufficiale deve possedere per ottenere l’approvazione da parte dell’Autorità sono indicate nella sezione 355(b)(1)(A) del FD&C Act:

«Qualsiasi persona può sottoporre all’Autorità una richiesta relativa ad un soggetto farmaceutico [..] Tale persona dovrà sottoporre all’Autorità, come parte della richiesta:
(i) report completi delle indagini che sono state eseguite per mostrare se tale farmaco sia sicuro e se il suo uso sia efficace;
(ii) un’elenco completo degli articoli usati come come componenti di tale farmaco;
(iii) una dichiarazione completa della composizione di tale farmaco;
(iv) la descrizione completa dei metodi usati nella, e le strutture e i controlli usati per: la produzione, il processing e il confezionamento di tale farmaco;
(v) tutti quei campioni di tale farmaco e degli articoli usati come componenti dello stesso che l’Autorità possa richiedere;
(vi) esemplari dell’etichetta che propone di usare per tale farmaco [..]»

FD&C Act, 355(b)(1)(A)

L’approccio di FDA alla valutazione di rischio dei nuovi farmaci

La nuova linea guida sottolinea che i punti (iii) e (iv) dell’elenco precedente in particolare sono fondamentali per consentire all’Autorità di valutare «l’identità, la potenza, la qualità e la purezza del farmaco.»

In linea con questo approccio, quindi, le valutazioni della qualità del prodotto da parte di FDA considerano ogni aspetto. Con ciò s’intendono gli ingredienti, la formula, il processo di produzione e la strategia di controllo della qualità.
Ad esempio:

«[..] la valutazione per un farmaco a molecole piccole esamina il metodo di sintesi e di isolamento della sostanza per assicurarne la purezza e il controllo sui livelli di qualsiasi impurezze o prodotti di degradazione incluse impurezze mutagene; il rigore della convalida e l’adeguatezza dei metodi analitici; e il processing e i relativi controlli di processo per assicurare che essi siano progettati e controllati in modo da garantire una costante qualità del prodotto, inclusa, laddove appropriata, la sterilità del prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Background

Gli obiettivi della valutazione da parte di FDA per un nuovo farmaco sono riassumibili in tre punti:

  • identificare difetti di qualità del nuovo farmaco;
  • stimare il rischio che questi difetti causino danni;
  • analizzare le incertezze e i gap informativi associati a questi difetti e a questi rischi.

I principi: contesto terapeutico e rischio di qualità

Il documento indica esplicitamente le norme e i principi contenuti nella linea guida ICH Q9 – Quality Risk Management come «generalmente applicabili» durante un product assessment di FDA.

Più specificamente, ci sono due principi cardine che guidano le valutazioni dell’Autorità statunitense.

I. L’interrelazione tra il contesto terapeutico, i potenziali benefici e le considerazioni di rischio relativo alla qualità del prodotto.

Da questo punto di vista, fattori determinanti nella valutazione sono:

  • le dimensioni della popolazione affetta dalla condizione medica trattata dal farmaco valutato;
  • l’esistenza o meno di altri farmaci per soddisfare lo stesso bisogno medico;
  • la presenza di rischi di qualità che possono tradursi in rischi per la salute del paziente.
II. La valutazione vera e propria dei rischi posti da un problema di qualità o da un complesso di problemi.

A sua volta, questo principio si articola in alcuni punti chiave:

  • Valutazione del rischio in funzione del contesto terapeutico. Ad esempio: su quale popolazione verrà usato il farmaco? Sono soggetti in buona salute oppure vulnerabili? Sono adulti, anziani o bambini?
  • Impatto sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco. Ovvero: quanto un potenziale problema di qualità può allontanare il farmaco dalla sua performance prevista?
  • Totalità delle informazioni sulla qualità del prodotto. L’Autorità non si limita ad analizzare le informazioni incluse nella richiesta d’autorizzazione, ma può cercare ulteriori informazioni relative al programma di sviluppo del farmaco valutato. Tra queste informazioni, tipicamente FDA ricercherà elementi per valutare la robustezza del Sistema di Qualità farmaceutico dell’azienda che lo produce.
  • Ispezioni e non conformità pregresse. FDA può decidere di condurre un’ispezione pre-autorizzazione, e le eventuali osservazioni incontrate incideranno sulla valutazione del rischio. Inoltre, la decisione stessa di condurre un’ispezione pre-approvazione è a sua volta influenzata da vari fattori, tra cui le eventuali non conformità trovate nel corso di ispezioni precedenti.
  • Presenza di rischi “nuovi”. Nuove scoperte o nuove informazioni possono rivelare fonti di preoccupazione precedentemente ignote (es. la presenza di impurezze da nitrosammine nei sartani, divenuta nota da pochi anni), oppure il prodotto valutato può includere tecnologie nuove o soluzioni inedite per le quali esistono scarse informazioni.
  • Capacità di mitigazione. Un fattore fondamentale nella valutazione del prodotto da parte di FDA riguarda la capacità dell’azienda produttrice di individuare e implementare strategie di mitigazione del rischio.

Esito della valutazione

Se la valutazione di rischio individua dei problemi di qualità irrisolti, nella maggior parte dei casi FDA respingerà la richiesta d’autorizzazione. Ci sono però delle eccezioni:

  • l’Autorità potrebbe giudicare alcuni problemi come non semplici da risolvere prima dell’approvazione, ma facilmente risolvibili dopo
  • può esistere un “rischio residuo” che richiede nuove informazioni. Se tali informazioni possono essere raccolte solo tramite la commercializzazione del farmaco valutato, l’Autorità può approvare il farmaco. In tal caso indicherà però un periodo post-approvazione per raccogliere le informazioni necessarie, al termine del quale concluderà la valutazione. Un esempio di questo caso riguarda i farmaci che trattano “esigenze mediche attualmente non soddisfatte”, per i cui rischi non esistono informazioni in letteratura.

Fonti:

Quality Maturity Management e rating della qualità: le proposte di FDA

Il Center for Drug Evaluation and Research (CDER) di FDA ha pubblicato un white paper che esprime la «vision per la qualità farmaceutica nel 21° secolo».
Con quest’espressione, l’Autorità statunitense intende promuovere un «settore produttivo massimamente efficiente, agile e flessibile, che produca farmaci di alta qualità senza una pervasiva supervisione regolatoria.»

Il White paper si appoggia ad una nuova nozione, chiamata Quality Maturity Management (QMM).

Il problema delle carenze: alta qualità, bassa disponibilità

Il testo procede da una considerazione fondamentale: gli attributi necessari che un farmaco deve possedere sono due: non solo la qualità, ma anche la disponibilità sul mercato.

CDER rileva che allo stato attuale la qualità dei farmaci immessi sul mercato è molto alta, ma la loro disponibilità non è sempre garantita.
Il centro di ricerca individua quindi una debolezza intrinseca della supply chain del farmaco nell’attuale sistema di supervisione regolatoria:

Il 62% dei farmaci che hanno incontrato carenze tra il 2013 e il 2017 erano associati a problemi di qualità o produzione [..] Questi problemi necessitano di azioni di rimedio, che possono richiedere molto tempo, interrompendo la produzione e creando carenze. [..] Una delle cause prime delle carenze di medicinali è il fatto che il mercato non riconosce e non premia i produttori che abbiano Sistemi Qualità maturi. [grassetto nostro]

CDER, Quality Management Maturity: Essential for Stable U.S. Supply Chains of Quality Pharmaceuticals, Capitolo 1

In particolar modo, il white paper rileva che sia il 21 CFR Part 210-211 sia la ICH Q7 richiedono sì delle Product Quality Reviews per identificare problemi potenziali, ma non descrivono strumenti gestionali per migliorare continuamente il Sistema Qualità.

Le soluzioni: il Quality Maturity Management

Una prima soluzione proposta è implementare un sistema che riconosca e ricompensi gli investimenti fatti dall’azienda per assicurare una produzione costante e prevenire carenze.

Il testo introduce quindi la nozione di Quality Maturity Management così definita:

QMM è lo stato raggiunto avendo procedure consistenti, affidabili e robuste per raggiungere gli obiettivi di qualità e promuovere il miglioramento continuo.

Quantificare la QMM significa, in parte, determinare quanto bene e con quanta completezza un produttore abbia implementato i concetti dell’ICH Q10.

CDER, idem

Una seconda grossa novità proposta dal white paper in tal senso riguarda poi la costruzione di un sistema trasparente di rating della Quality Maturity. L’intenzione principale dietro a questa proposta è far sì che la competitività dei prezzi e la minimizzazione dei costi cessino di essere i «fattori trainanti» del mercato.

Lo schema della qualità

Per illustrare i rapporti tra qualità del prodotto, qualità del processo e Quality Maturity Management, CDER utilizza uno schema chiamato «quality array»:

Assicura al produttore che ogni lotto sarà accettabile per il rilascio

Dona fiducia al produttore sulla qualità di ogni lotto rilasciato

Dà affidabilità al paziente su ogni dose che sta assumendo

QUALITY MANAGEMENT
(livello attuale: basso)

PROCESS QUALITY
(livello attuale: alto)

PRODUCT QUALITY
(livello attuale: alto)

Il focus su paziente e performance identifica aree per il miglioramento e l’implementazione di change

I rischi di produzione sono controllati per assicurare un prodotto di qualità

Ogni dose è sicura e priva di effetti di contaminazione

Valutazione della qualità: l’ipotesi di lavoro per un rating del QMM

CDER dedica il resto del white paper alla descrizione dell’approccio da tenere nell’eventuale costruzione di un sistema di rating di QMM e alle sfide create da questo progetto.

In primo luogo, l’Autorità invoca una base scientifica per la costruzione di metriche di valutazione oggettive del QMM. A questo scopo indica il Quality Metrics Program già avviato da FDA come una «componente vitale» di un futuro QMM rating.

In seconda battuta, il testo riconosce la necessità di agire coinvolgendo gli stakeholders, nell’accezione più estensiva del termine: produttori farmaceutici, ma anche distributori, farmacie e gli stessi pazienti.

Infine, il white paper affronta vari punti chiave da tenere a mente durante l’eventuale sviluppo di questo progetto.

Punti chiave per un rating del QMM
  • Le valutazioni di QMM dovranno restare separate dalla compliance regolatoria (un basso punteggio di QMM non potrà interdire un’azienda dall’immettere i propri prodotti sul mercato);
  • un punteggio di QMM dovrà riguardare la storia di un sito produttivo, non la qualità di un prodotto né la qualità dei suoi processi di lavorazione;
  • l’adozione di elevati standard di QMM da parte delle aziende non dovrà causare un aumento dei prezzi dei medicinali nel breve e medio periodo;
  • occorrerà sviluppare uno strumento di valutazione del QMM oggettivo e standardizzato.

Fonte:

Immagine di copertina: Design piatto vettore creata da pikisuperstar – it.freepik.com

Corso per Auditor/Lead Auditor di Sistemi di Gestione per la Qualità ISO-GMP, ISO-MD, MODULO 1

Corso qualificato AICQ-SICEV

Il corso si svolge su due giorni consecutivi


A chi si rivolge

Il corso è dedicato a tutti coloro che intendono intraprendere l’attività di auditor, sia in ambito di certificazione (parte terza) sia in contesti aziendali (auditor interni) o presso i fornitori della propria organizzazione. 
Risulterà utile a tutti coloro che sono coinvolti nella realizzazione di Sistemi di Qualità o nel miglioramento della gestione dei sistemi già esistenti.

Il corso completo (MOD1 + MOD2) permette di soddisfare i requisiti di formazione richiesti da AICQ-SICEV per l’ammissione agli esami di Valutatore dei Sistemi di Gestione per la Qualità ISO con qualifica GMP o MD.
La frequenza ai due moduli è necessaria nel caso si voglia accedere al percorso di certificazione presso l’ente.

La partecipazione al Modulo 1 non è necessaria ai fini della certificazione per coloro che sono già in possesso della certificazione come Auditor ISO 9001:2015.
In questo caso sarà sufficiente la partecipazione al solo Modulo 2 (GMP o MD) per poter accedere all’iter di certificazione.

Prerequisiti per la partecipazione:

  • Conoscenza di base dei requisiti ISO 9001:2015, ISO 19011:2018, ISO 17021:2015
  • Conoscenza di base delle EU GMP parte I e II e/o ISO 13485

ATTENZIONE
Il numero di partecipanti è limitato a 12, le iscrizioni saranno accettate in ordine di ricevimento.

Programma

Il corso ha l’obbiettivo di formare i partecipanti al ruolo di Auditor/Lead Auditor dei sistemi di gestione della Qualità secondo le ISO 9001, le GMP del settore farmaceutico (per produzione principi attivi e prodotto finito) e/o la ISO 13485, garantendo una formazione teorica e pratica sulla conduzione di audit in ambito farmaceutico.

Il corso completo ha una durata di 4 giorni per un totale di 32h complessive e consentirà di acquisire gli elementi e gli strumenti di base necessari per gli auditor di sistemi di gestione della qualità.
Il percorso è MODULARE per consentire a coloro che già possiedono una certificazione di Auditor  ISO di poter accedere alla sola parte di approfondimento relativa alle GMP (Modulo 2-GMP) o alla ISO 13485 (Modulo 2-MD).

Nel MODULO 1 (comune ai due percorsi) i partecipanti acquisiranno una conoscenza dei requisiti di applicazione delle norme ISO (ISO 9001:2015, ISO 19011:2018, ISO 17021:2015) per la preparazione e conduzione di audit.  Apprenderanno la corretta terminologia e le fasi fondamentali del processo di AUDIT al sistema di qualità, a partire da una corretta pianificazione fino alla redazione del report finale.

La partecipazione allo specifico MODULO 2 sarà invece utile per comprendere e rinforzare i comportamenti idonei per condurre un efficace Audit ISO-GMP o ISO-MD nelle diverse aree aziendali.

IL MODULO 1 NON E’ PROPEDEUTICO ALLA PARTECIPAZIONE AL MODULO 2

AGENDA_MODULO 1 

Giorno 1
  • Percorso di certificazione Auditor AICQ-SICEV
  • Introduzione alle norme
  • ISO 19011:2018, ISO 9001:2015, ISO 17021:2015 e 17021-3, EU GMP parte I e II e ISO 13485: il sistema di gestione della qualità
  • Punti di in comune e principali differenze tra le norme
  • Il processo di audit: concetti generali e terminologia
  • Le diverse tipologie di audit ai sistemi di gestione della qualità (per processi, verticale, casuale, orizzontale)
  • Le fasi del processo di auditing: programmazione, pianificazione e preparazione dell’audit
  • Il piano di campionamento per l’audit
  • Esercitazione 1: preparare un modello di piano di audit
  • Competenze e conoscenze specifiche degli Auditor
  • Il programma di audit
  • Esercitazione 2 : stesura di un check list per il programma di audit
Giorno 2
  • Condurre l’audit: riunione di apertura, conduzione, domande, conclusione e riunione di chiusura
  • Esercitazione 1: role play – condurre la riunione di apertura
  • I partecipanti all’audit e la comunicazione durante un audit
  • Esercitazione 2: role play – come condurre l’intervista
  • Condurre un audit al sistema di qualità
  • Le Non Conformità: classificazione e modalità di verbalizzazione
  • Raccomandazioni: dove e cosa osservare, la Non Conformità più comuni
  • Esercitazione 3: valutazione e scrittura Non Conformità in diversi scenari
  • Il rapporto di audit: la stesura, le osservazioni
  • Raccomandazioni per la sua redazione
  • Esercitazione 4: preparare un  “template” per il rapporto di audit
  • Test finale di valutazione delle conoscenze delle norme: test circa 30 domande risposta multipla su ISO 9001.

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purché questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

FDA: proposta la nuova normativa per il Sistema Qualità MD

FDA ha pubblicato la proposta di una nuova normativa per aggiornare i requisiti cGMP del Sistema Qualità per dispositivi medici (21 CFR parte 820).
L’obiettivo di questa iniziativa è armonizzare la normativa statunitense con gli standard internazionali stabiliti dalla ISO 13485:2016.
La proposta è aperta ai commenti fino al 24 Maggio 2022.

L’attuale regolamento per il Sistema Qualità è stato implementato da più di 20 anni, e FDA riconosce che «le aspettative regolatorie per un sistema di gestione qualità sono evolute da allora».

Inoltre, le linee guida ISO rappresentano uno standard di riferimento per moltissime Autorità nel resto del mondo. L’aggiornamento dei requisiti USA proposto da FDA rappresenterebbe un importante passo nella direzione dell’armonizzazione delle normative.

Il 2 Marzo, FDA ha organizzato un incontro del Device Good Manufacturing Practice Advisory Committee. L’obiettivo era fornire ulteriori informazioni sulla proposta e dare una prima occasione di discussione del suo impatto.

Breve storia della normativa FDA per Dispositivi Medici

La sezione 520(f) del Federal Food, Drug & Cosmetic Act stabilì per la prima volta la necessità di requisiti GMP per i dispositivi medici.
Nel 1978, FDA implementò questa decisione emettendo un regolamento che prescriveva requisiti GMP per i dispositivi, e codificò questo regolamento come Parte 820 del 21 CFR.

In seguito, nel 1990, FDA intraprese una revisione della normativa GMP per introdurre i Controlli di Qualità stabiliti dal Safe Medical Devices Act.
A questo periodo risale anche il desiderio di allineare, per quanto possibile, la normativa USA con gli standard applicati a livello internazionale – standard che, all’epoca, erano principalmente rappresentati dalla ISO 9001:1994 e dai «Supplementary Requirements» ISO 13485, allora in stato di bozza.

Il lavoro di revisione intrapreso dall’Autorità americana produsse una versione aggiornata del 21 CFR Parte 820: entrata in vigore nel 1997, essa rappresenta tutt’oggi la normativa vigente.

L’approccio della normativa attuale

La normativa vigente si applica a dispositivi molto diversi tra di loro.
Per questo motivo, segue un approccio «ad ombrello»: anziché dettagliare le specifiche a cui rendere soggetto ciascun dispositivo, stabilisce un framework che i produttori di MD sono tenuti a seguire.
Questo risultato è ottenuto imponendo che i produttori sviluppino e seguano determinate procedure, e che forniscano specifici dettagli riguardo al dispositivo e alla sua produzione.

Questo regime di flessibilità fa sì che sia responsabilità degli stessi produttori fissare i requisiti di qualità e sicurezza per i propri prodotti.
Esiste insomma un certo margine di autonomia nell’identificare quali siano di volta in volta gli elementi di qualità necessari, tuttavia è imperativo che i produttori agiscano ragionevolmente, seguendo «good judgement».

Il campo d’applicazione del regolamento sui Sistemi Qualità per dispositivi

I requisiti contenuti nel 21 CFR Parte 820 si applicano a tutti i dispositivi medici finiti, definiti come:

«[..]qualsiasi dispositivo o accessorio disponibile all’uso o in grado di funzionare, a prescindere che sia o meno confezionato, etichettato o sterilizzato

21 CFR 820.3(l)

Tuttavia, esistono alcuni tipi di MD esenti da requisiti GMP. Tali dispositivi sono classificati all’interno di appositi regolamenti codificati con i numeri da 862 a 892 del 21 CFR.

Come cambierà la normativa

FDA propone di incorporare i requisiti per i Sistemi Qualità fissati dalla ISO 13485, ritirando quindi i requisiti indicati nel 21 CFR Parte 820.
L’intenzione di FDA non è di alterare in maniera significativa i requisiti cGMP per il sistema qualità dei dispositivi ma soltanto di armonizzare la normativa con gli standard internazionali di riferimento.
La strategia dell’incorporazione dei requisiti ISO è quindi stata decisa perché:

«Gli attuali requisiti della parte 820 sono, quando presi nel loro complesso, sostanzialmente simili ai requisiti della ISO 13485. Laddove la ISO 13485 diverge dall’attuale parte 820, queste differenze sono generalmente in linea con l’intento e lo scopo di massima dietro alla normativa FDA per i QMS. Quasi tutti i requisiti nell’attuale parte 820 corrispondono ai requisiti nella ISO 13485.»

FDA Proposed Rule, Capitolo V “Description of the Proposed Rule”

Uno dei principali cambiamenti riguarderà le attività di risk management e di decision-making basata sul rischio.
Lo standard ISO infatti integra in maniera estesa l’approccio basato sul rischio, mentre invece la Parte 820 menziona esplicitamente attività di gestione del rischio solo in riferimento al requisito di analisi di rischio all’interno della design validation (21 CFR Parte 820.30(g)).
Tuttavia, l’Autorità americana ritiene che l’inserimento esplicito di principi di gestione del rischio non rappresenti un «cambio di filosofia» rispetto alla normativa corrente.

Eccezioni all’incorporazione

Come eccezioni a questo approccio, FDA intende mantenere il campo d’applicazione e alcune delle definizioni attualmente espresse nel 21 CFR Parte 820.

Inoltre, l’Autorità propone di cambiare il titolo della normativa e di aggiungere alcuni requisiti «FDA-specific» per chiarire alcuni concetti della linea guida ISO ed evitare conflitti o incoerenze.
In modo particolare, il documento che risulterà da questo lavoro di revisione verrà chiamato QMSR (Quality Management System Regulation).

Infine, FDA propone anche di conformare i requisiti per i combination products, introducendo degli aggiornamenti al 21 CFR Parte 4. L’Autorità precisa che questi aggiornamenti avranno lo scopo di chiarire i requisiti per il sistema di gestione qualità dei dispositivi, e non impatteranno in alcun modo i requisiti cGMP per i combination products.


Fonti:

Linea guida su riconfezionamento e rietichettatura di dispositivi medici

Recentemente il Medical Devices Coordinating Group della Commissione Europea, MDCG, ha pubblicato una linea guida per gli Enti Notificati, i distributori e gli importatori di dispositivi medici allo scopo di fornire le basi per la certificazione dei sistemi di gestione della qualità legati ai processi di riconfezionamento e rietichettatura di dispositivi in accordo ai Regolamenti MDR e IVDR.

Il documento copre le attività di certificazione richieste dall’articolo 16 MDR/IVDR.

I distributori e gli importatori assicurano di disporre di un sistema di gestione della qualità comprendente procedure destinate a garantire che la traduzione delle informazioni sia esatta e aggiornata e che le attività di cui al paragrafo 2, lettere a) e b), siano realizzate con mezzi e in condizioni tali da preservare lo stato originale del dispositivo e che
confezionamento del dispositivo riconfezionato non sia difettoso, di scarsa qualità o poco curato. Il sistema di gestione della qualità comprende tra l’altro procedure atte a garantire che il distributore o l’importatore sia informato delle eventuali azioni correttive adottate dal fabbricante in relazione al dispositivo in questione al fine di rispondere a
problemi di sicurezza o per renderlo conforme al presente regolamento.

MDR, Articolo 16(3)

Almeno 28 giorni prima di procedere alla messa a disposizione sul mercato del dispositivo rietichettato o riconfezionato, i distributori o gli importatori che svolgono una delle attività di cui al paragrafo 2, lettere
a) e b), informano il fabbricante e l’autorità competente dello Stato membro in cui intendono mettere a disposizione il dispositivo dell’intenzione di rendere disponibile il dispositivo rietichettato o riconfezionato e, su richiesta, forniscono al fabbricante e all’autorità competente un campione o un modello del dispositivo rietichettato o riconfezionato,
comprese le eventuali etichette e istruzioni per l’uso tradotte. Entro lo stesso termine di 28 giorni il distributore o l’importatore presenta all’autorità competente un certificato, rilasciato da un organismo notificato e designato per la tipologia di dispositivi oggetto delle attività di cui al paragrafo 2, lettere a) e b), in cui si attesta che il sistema di gestione della qualità del distributore o dell’importatore è conforme alle prescrizioni di cui al paragrafo 3.

MDR, Articolo 16(4)

I requisiti del sistema di gestione qualità

Tra le altre cose, il sistema di gestione qualità deve includere procedure che assicurino la presenza di accordi contrattuali tra tutti i partner economici coinvolti. Temi quali le responsabilità, la documentazione, la sicurezza, le azioni correttive, la tracciabilità, gli audit on-site devono essere chiaramente trattati.

Vengono inoltre elencati gli aspetti minimi che un QMS dovrebbe coprire:

  • documentazione del sistema di gestione qualità, compresa la responsabilità della direzione, e lo sviluppo di politiche e procedure
  • gestione delle risorse, compresi i locali e le attrezzature necessarie allo svolgimento delle attività, nonché la selezione e il controllo dei fornitori
  • politiche di assegnazione di attività e responsabilità al personale che garantiscano la disponibilità delle risorse e delle informazioni necessarie per supportare il funzionamento e il monitoraggio delle attività
  • procedure che assicurino che il distributore o l’importatore siano informati di qualsiasi azione correttiva adottata dal fabbricante in relazione al dispositivo in questione
  • gestione delle azioni correttive comprese le procedure per la gestione dei dispositivi non conformi e richiami dal mercato dovuti alle attività di rietichettatura e riconfezionamento
  • procedure per garantire la tracciabilità dei dispositivi, nonchè delle etichette, delle istruzioni per l’uso e della confezione esterna che indicano le modifiche apportate al prodotto
  • controllo dei documenti e dei record
  • supervisione dell’attuazione e del mantenimento del sistema di gestione per la qualità, compresi gli audit interni e il riesame della direzione.


Inoltre la linea guide descrive in dettaglio come l’Ente Notificato debba effettuare la verifica e certificare il QMS e riporta i contenuti del certificato.

L’MDCG sta sviluppando anche un Q&A document per facilitare l’implementazione dei requisiti introdotti dall’Articolo 16 MDR/IVDR per i distributori e gli importatori.


Fonte:

MDCG: Guidance for notified bodies, distributors and importers on certification activities

QP e certificazione da remoto: cosa è emerso dall’indagine EQPA?

La pandemia ha messo le QP davanti ad una domanda: è permesso o fattibile certificare un lotto per il rilascio lavorando da remoto? L’Associazione Europea delle QP (EQPA) ha fatto questa domanda ai suoi membri ed ecco cosa è emerso.

Introduzione

A marzo 2020, l’EQPA ha sottoposto ai suoi membri un questionario sulla certificazione da remoto. E’ emerso che ogni nazione percepisce e recepisce questo tema in modi diversi e non armonizzati. Dunque l’associazione ha cercato di capire meglio quali sono le differenze all’interno dell’Unione Europea e come le QP hanno affrontato il problema.


Indagine e risultati

Il sondaggio, a cui hanno risposto più di 300 QP, ha rivelato un’interessante serie di approcci. Come prevedibile, le risposte riflettevano le aspettative delle rispettive Autorità nazionali.

L’EQPA ritiene che né le GMP né le Direttive 2001/8(2)3/CE richiedano la presenza fisica della QP nel sito di produzione durante la certificazione. Tuttavia, in diversi Stati membri tale presenza fisica è imposta, o attraverso il diritto nazionale, o dall’interpretazione del diritto da parte delle Autorità.
Un argomento a favore della presenza fisica della QP è che le responsabilità previste dal ruolo possono essere pienamente soddisfatte solo attraverso un alto livello di interazione continua con le operazioni di produzione. Un altro argomento noto è che la certificazione QP, essendo parte integrante delle GMP, può essere eseguita solo presso le sedi del titolare AIC.

Consapevolezza

L’EQPA era interessata alla possibilità di cambiare le regole di fronte a una pandemia. L’associazione non sapeva quante QP avessero già la libertà di certificare da remoto e il sondaggio ha rivelato una spaccatura uniforme: quasi il 50% delle QP era consapevole, all’inizio della pandemia, che la certificazione a distanza non sarebbe stata un’opzione percorribile.

Alle QP è stato chiesto se considerassero il COVID-19 una giustificazione sufficiente per discutere la certificazione a distanza con le loro Autorità nazionali. Le risposte sono state raccolte prima della comunicazione congiunta EMA/Commissione Europea/Capi delle agenzie per i medicinali dell’UE del 10 aprile 2020, che esortava tutti gli Stati membri a consentire la certificazione QP a distanza durante la crisi del COVID-19 e ne confermava la fattibilità secondo il diritto UE. È interessante notare che, al momento del sondaggio, molte QP non si aspettavano che la certificazione QP remota fosse una posizione legalmente difendibile.

Alle QP è stato chiesto se fossero a conoscenza di comunicazioni sulla certificazione a distanza da parte delle Autorità nazionali. L’articolo del blog MHRA pubblicato proprio a seguito della pandemia era ampiamente noto alle QP con sede nel Regno Unito. D’altra parte, quasi nessun’altra QP era a conoscenza di comunicazioni simili.

Fig. 1 Consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese

La figura 1 mostra la consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese. Le QP all’estrema destra e sinistra del grafico hanno risposto in modo unanime, dimostrando che in quei Paesi, tutte le QP conoscono le aspettative dell’Autorità. I Paesi posizionati tra le due estremità mostrano una scarsa conoscenza delle regole applicabili nel loro Stato, dunque evidenziano una comunicazione inadeguata da parte delle Autorità o uno scarso interesse nel reperire informazioni.

Sicurezza della documentazione e registro dei lotti

Circa il 30% delle QP che ha risposto al sondaggio aveva esperienza con la certificazione a distanza.
Esaminiamo adesso due domande chiave:

  1. Quali misure vengono adottate per garantire che nessun lotto possa essere venduto prima della certificazione?
  2. Come viene documentata la certificazione nel registro?

Per quanto riguarda la prima domanda, alcune QP trasferiscono documenti cartacei tra il sito e la propria sede di lavoro. Circa i due terzi delle QP hanno accesso ai principali sistemi aziendali tramite Internet, così da documentare direttamente la certificazione e autorizzare la vendita. Un terzo delle QP utilizza e-mail con allegati o scansioni per comunicare la certificazione del lotto, consentendo ad altri di classificare il lotto come vendibile .
L’uso dell’e-mail per le comunicazioni GMP solleva interrogativi sulla sicurezza, l’integrità dei dati e la conformità all’Annex 11 delle GMP. Su questo punto specifico, il sondaggio rivela sorprendentemente che solo il 75% dei partecipanti si preoccupa della sicurezza della comunicazione della certificazione.

Per quanto riguarda il registro dei lotti, solo il 35% di coloro che effettuano la certificazione QP a distanza richiede chiarimenti sulla sua ubicazione. Ciò potrebbe riflettere un’interpretazione errata molto diffusa secondo cui la certificazione QP è “la classificazione di un lotto come vendibile” o “l’emissione di un certificato di lotto“.
Tuttavia, secondo l’Annex 16, la definizione di certificazione è la firma della QP nel registro dei lotti.
È quindi difficile comprendere come la certificazione possa essere eseguita senza che sia chiara l’ubicazione del registro dei lotti. Tuttavia, un’altra domanda del sondaggio sul registro dei lotti, ha rivelato che il 75% delle QP ha necessità di chiarimenti.

Il sistema qualità

Il sondaggio ha cercato anche di capire se la gestione delle deviazioni o il controllo dei change potessero essere utilizzati per gestire l’introduzione della certificazione QP remota. Circa il 60% degli intervistati ha indicato che sarebbe stata utilizzata una di queste due possibilità.

È interessante notare che solo il 72% delle QP si aspettava aggiornamenti del sistema di qualità e delle procedure come prerequisito per la certificazione QP a distanza.
Il passaggio dalla certificazione in loco alla certificazione remota è un cambiamento significativo e complesso che richiede un’analisi e una descrizione approfondita nelle SOP. L’esecuzione di questa modifica senza un’analisi di processo appropriata comporta rischi significativi.

Dati necessari

Il blog MHRA ha individuato minimo 15 tipologie di dati a cui la QP dovrebbe avere accesso da remoto, illustrando la complessità di un adeguato sistema di certificazione a distanza. Una delle domande del sondaggio chiedeva specificamente quali di quei 15 elementi erano considerati essenziali. Il 90% delle QP ha indicato questi 4:

  • Batch record
  • Risultati dei testi QC
  • Deviazioni rilevanti
  • Report OOS

L’accesso ai dati riguardanti le autorizzazioni all’immissione in commercio e alle relative modifiche è stato ritenuto necessario da meno dell’80% delle QP. In altre parole, il 20% degli intervistati si considerava in grado di certificare i lotti senza avere almeno uno di questi dati a portata di mano. Gli altri 9 elementi ritenuti necessari dal MHRA sono stati considerati essenziali per la certificazione solo dal 50% delle QP.


Conclusioni

Dall’indagine è emerso che la certificazione QP a distanza, pur essendo possibile secondo le GMP, spesso non è supportata dalle leggi nazionali o dall’interpretazione di alcuni ispettorati. Le QP in molti Stati membri non sanno dove si possono trovare le risposte alle loro domande sull’argomento, di conseguenza, le risposte al sondaggio sono state contrastanti. Le Autorità nazionali spesso non hanno reso pubbliche le loro opinioni su questo argomento e le QP senza esperienza pratica di certificazione remota non sono sempre in grado di dire se sia o meno possibile certificare un lotto da remoto nel loro Paese.

Le circostanze derivanti dalla crisi COVID-19, al momento dell’indagine, non avevano convinto tutti le QP a prendere in considerazione la certificazione a distanza. Tuttavia l’indagine è stata condotta quando la pandemia era ancora nella sua fase iniziale dunque il dato andrebbe rivisto, soprattutto a seguito della pubblicazione da parte delle Autorità UE a sostegno dell’uso della certificazione a distanza durante la crisi COVID-19.

Per poter effettuare la certificazione di un lotto da remoto, le QP dovrebbero avere esperienza nel sito e dovrebbero conoscere i loro prodotti e i rispettivi processi di produzione.
Il passaggio alla certificazione remota sarebbe più semplice con il supporto di sistemi informatici altamente integrati che garantiscano il libero accesso a tutti i dati rilevanti.
In ogni caso, occorre prestare particolare attenzione per garantire una comunicazione conforme della decisione di certificazione, l’ubicazione del registro dei lotti e garantire che solo i lotti certificati siano vendibili. Per questi motivi, una QP di nuova nomina potrebbe trovare più difficile certificare un lotto da remoto.

L’affidabilità e la qualità della certificazione non dovrebbero essere influenzate dal modo in cui essa viene eseguita, in remoto o in loco. I dati che devono essere disponibili per la certificazione remota sono ben definiti: MHRA ne elenca 15, l’Annex 16 ne identifica 21.
L’indagine ha rivelato che le QP non considerano necessario avere a disposizione l’intero elenco di questi dati per procedere alla certificazione. Dunque questi due approcci, da un lato quello delle Autorità e dall’altro quello delle QP, andrebbero discussi e allineati.


L’articolo originale è stato pubblicato per la prima volta nel GMP Journal of the ECA Foundation di cui EQPA fa parte.