Compliance post-market secondo MDR

Il regolamento UE sui dispositivi medici (MDR 2017/745) pone l’accento sugli studi di follow-up clinico post-market (PMCF) per la raccolta di dati strutturati su un dispositivo.
Uno studio di PMCF esamina le prestazioni del dispositivo per verificarle e raccogliere informazioni sulla sua sicurezza.
In base all’MDR, i produttori dovrebbero eseguire più studi PMCF durante tutto il ciclo di vita del dispositivo, quindi è importante capire come condurre uno studio significativo.

Qualche definizione

Cosa si intende per evidenza clinica?

clinical evidence’ means clinical data and clinical evaluation results pertaining to a device of a sufficient amount and quality to allow a qualified assessment of whether the device is safe and achieves the intended clinical benefit(s), when used as intended by the manufacturer;

MDR 2(51)

Cosa si intende per dato clinico?

‘clinical data’ means information concerning safety or performance that is generated from the use of a device and is sourced from the following:
– clinical investigation(s) of the device concerned
– clinical investigation(s) or other studies reported in scientific literature, of a device for which equivalence to the device in question can be demonstrated,
– reports published in peer reviewed scientific literature on other clinical experience of either the device in question or a device for which equivalence to the device in question can be demonstrated,
– clinically relevant information coming from post-market surveillance, in particular the post-market clinical follow-up

La mancanza di evidenze cliniche è il motivo principale per cui non si ottiene la marcatura CE o il rinnovo della certificazione.
Sia MDR che la MEDDEV 2.7/1 rev.4 richiedono sufficienti evidenze cliniche per confermare la conformità di un dispositivo.
Anche la MDCG 2020-6 è interamente dedicata alle evidenze cliniche per i dispositivi legacy e fornisce una guida facilitata all’applicazione del capitolo VI e dell’Annex XIV dell’MDR con riferimento alla MEDDEV 2.7/1 rev.4 e alla MEDDEV 2.12/2 rev.2.
Inoltre, l’appendice III della MDCG 2020-6 fornisce una gerarchia delle evidenze per la conferma della conformità.

1Risultati di studi clinici di alta qualità che considerano tutte le varianti
2Risultati di studi clinici di alta qualità con qualche gap
3Risultati provenienti da sistemi di raccolta di dati clinici di alta qualità
4Risultati di studi con potenziali difetti metodologici ma con dati che possono ancora
essere quantificati
5Dati di equivalenza
6Valutazione dello stato dell’arte
7Dati provenienti dalla vigilanza e dai reclami
8Dati proattivi della PMS
9Case report individuali
10Compliance a elementi non-clinici di specifiche comuni rilevanti
11Test simulati
12Test pre-clinici e conformità agli standard

Piano di sviluppo clinico

Ogni produttore dovrebbe sviluppare un Clinical Evaluation Plan, tenerlo aggiornato e capire come raccogliere sufficienti dati clinici per i nuovi dispositivi.

Nell’Annex XIV, 1(A) si richiede che i produttori, per pianificare, condurre e documentare la valutazione clinica, stabiliscano e aggiornino un clinical evaluation plan che includa:

  • identificazione dei requisiti di sicurezza generale e di performance che richiedono il supporto di dati clinici rilevanti;
  • intended purpose del dispositivo;
  • gruppi target con indicazioni e controindicazioni;
  • descrizione dettagliata dei benefici clinici previsti con parametri di outcome clinici specifici;
  • specifica dei metodi utilizzati;
  • una lista dei parametri utilizzati per determinare, sulla base dello stato dell’arte in medicina, l’accettabilità del rapporto rischio-beneficio;
  • indicazione di come affrontare i problemi di rischio legati a componenti specifiche;
  • un clinical development plan che indichi la progressione dalle indagini esplorative alle indagini di conferma, e un PMCF con un’indicazione degli step fondamentali e una descrizione di potenziali criteri di accettazione.

Post-market surveillance

Per PMS si intende qualsiasi attività condotta dal produttore in accordo con gli altri operatori economici per stabilire e tenere aggiornata una procedura per la raccolta e la revisione dei dati sull’uso dei dispositivi sul mercato. Lo scopo è identificare tempestivamente le criticità e implementare azioni preventive e correttive.
La ISO TR20416 del 2020 fornisce una guida alla pianificazione della PMS. L’implementazione di procedure di qualità e di template così come la conduzione di risk assessment sono requisiti essenziali per la pianificazione e la conduzione di PMS.

Obiettivi della PMS:

  • monitorare la sicurezza e la performance (ISO TR 20416)
  • contribuire alla gestione del ciclo di vita del dispositivo (ISO TR 20416)
  • rispondere ai requisiti regolatori (ISO TR 20416)
  • identificare azioni preventive e correttive necessarie alla sicurezza (MDR VII (83))
  • migliorare la usability, la performance e la sicurezza (MDR VII (83))
  • identificare i trend (MDR VII (88))

I dati provenienti dalle attività di PMS devono essere utilizzati per aggiornare:

  • l’analisi di rischio
  • le informazioni di sviluppo e produzione
  • le istruzioni d’uso e le etichette
  • la valutazione clinica

Post-market Clinical Follow-up

Il Post-Market Clinical Follow-up è da considerarsi un processo continuo di aggiornamento della valutazione clinica. Il produttore deve raccogliere proattivamente ed analizzare i dati provenienti dal mercato allo scopo di confermare la sicurezza e la performance del dispositivo lungo tutta la sua vita, di assicurare l’accettabilità dei rischi identificati e di identificare i nuovi rischi e gli effetti avversi.
Queste attività erano già richieste nella MDD e trovano un rinforzo nell’MDR.

Il piano di PMCF include (MDR XIV (B)) :

  • obiettivi specifici
  • metodi e procedure generali e specifici
  • razionale per la scelta di metodi e procedure
  • tempistiche adeguatamente giustificate
  • valutazione di dati clinici relativi a dispositivi simili o equivalenti
  • riferimento a parti rilevanti del CER e del risk management
  • riferimento a specifiche o a standard armonizzati utilizzati dal produttore
  • riferimento a linee guida

Come iniziare un PMCF?

  • elencare tutte le informazioni e i dati clinici disponibili da precedenti attività relative al dispositivo e a dispositivi equivalenti
  • ricerca in letteratura
  • includere i sistemi di vigilanza nella ricerca
  • identificare i rischi
  • definire quali parametri, caratteristiche di sicurezza e performance non sono o sono inadeguatamente supportati da evidenze cliniche

Di fondamentale importanza è la protezione dei dati personali, pertanto è necessario fare riferimento al GDPR e non dimenticare di raccogliere il consenso informato del paziente che aderisce allo studio.

Non è da trascurare nemmeno l’Assicurazione Qualità.
Per tutte le attività legate al PMCF bisognerebbe:

  • generare un piano che descriva tutte le attività pianificate
  • usare una base dati convalidata
  • verificare i dati
  • avere in essere procedure di qualità standard

E’ necessario poi mettere a budget le attività di PMCF, considerando l’impatto a lungo termine sul business e valutando se affidare le attività a risorse interne o in outsourcing.
Serviranno risorse per:

  • medical writing
  • biostatistica
  • gestione del progetto
  • QA
  • Regolatorio
  • monitoraggio e gestione dei dati

Quando condurre uno studio di PMCF?

  • Per confermare la sicurezza o la performance clinica di un dispositivo marcato CE
  • Per rispondere a domande sulla sicurezza a lungo termine o sulla performance di un dispositivo
  • In caso di change significativi
  • Se le attività di sorveglianza post-market hanno fatto sorgere dubbi sulla sicurezza
  • Quando la marcatura CE si basa sull’equivalenza
  • Se la classe di rischio del dispositivo aumenta
  • Dopo richiesta da parte di un Organismo Notificato

Approvazione dello studio

Uno studio di PMCF deve essere approvato dal Medical Ethics Committee (non è necessaria l’approvazione dell’Autorità competente). Tuttavia il processo di approvazione differisce all’interno dei vari Stati Membri.
Di norma sono necessari all’approvazione:

  • investigational plan
  • form per il consenso informato
  • istruzioni d’uso e certificato CE
  • documenti di qualifica del sito

Pianificare in modo errato il proprio studio potrebbe portare alla necessità di approvazione da parte dell’Autorità competente: ad esempio se si pianifica un assessment non in accordo con la pratica clinica, oppure se si prevede un uso off-label del dispositivo.

Per tutti gli studi di PMCF deve essere generato un investigational plan che includa:

  • le ipotesi dello studio
  • gli obiettivi
  • strategia statistica
  • il progetto di uno studio con un razionale scientifico
  • i parametri chiave dello studio (criteri di inclusione/esclusione, numero di soggetti coinvolti, timeline ecc.)
  • le considerazioni etiche

Lo studio deve essere adeguatamente controllato per assicurare la compliance con il clinical investigation plan, deve prevedere l’analisi dei dati e un report finale che faccia riferimento alle ipotesi e agli obiettivi iniziali.
Per assicurare la validità dei dati raccolti bisognerebbe valutare la compliance alla ISO 14155:2020 e prevedere una gestione elettronica e centralizzata dei dati.

Fattori chiave per determinare il successo, i costi e la durata dello studio

Negli studi clinici, molti fattori contribuiscono a determinare il successo, i costi e la durata dello studio:

  • pianificazione accurata
  • selezione del sito/Paese
  • fondi sufficienti
  • consapevolezza delle proprie possibilità

Per quanto riguarda la pianificazione dello studio è importante coinvolgere medici esperti nelle indicazioni previste dal dispositivo ma anche esperti nella conduzione di studi clinici. Bisognerebbe limitare i dati raccolti ai soli must have e valutare la raccolta di dati aggiuntivi significativi.
Un altro punto da considerare è l’allineamento degli endpoints dello studio con l’Organismo Notificato ed evitare gli studi standardizzati.
Bisogna limitare al minimo i criteri di inclusione/esclusione e pianificare una timeline realistica.
La dimensione del campione deve essere valutata da uno statistico e deve essere il più piccola possibile perchè la numerosità impatta sui costi e sui tempi.
La selezione del sito impatta in modo significativo sulla durata dello studio e sulla qualità dei dati, dunque i siti devono avere esperienza nell’uso del dispositivo utilizzato nello studio, devono essere esperti nella conduzione di studi clinici e avere accesso alla popolazione di pazienti necessaria.
Il sito selezionato deve inoltre avere risorse e infrastrutture sufficienti.

PMCF evaluation report

Una volta che lo studio è stato pianificato e condotto, è necessario che i risultati siano analizzati e documentati in un PMCF evaluation report, che è parte del clinical evaluation report e della documentazione tecnica.
Le conclusioni del PMCF devono essere tenute in considerazione per la valutazione clinica e per la gestione del rischio.

Altri documenti

Lo PSUR (Periodic Safety Update Report) fornisce, lungo tutto il ciclo di vita del dispositivo, informazioni quali:

  • caratteristiche della popolazione che usa il device
  • summary dei risultati del PMS, inclusi i risultati principali del PMCF
  • razionale e descrizione delle azioni preventive e correttive intraprese
  • conclusione del rapporto rischio-beneficio

Lo PSUR si aggiorna annualmente per i dispositivi in classe IIB e III, quando necessario e almeno ogni 2 anni per i dispositivi in classe IIA.

Il Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP) è obbligatorio per i dispositivi impiantabili e in classe III (eccetto per i dispositivi investigational e custom-made). Deve essere scritto in modo comprensibile all’utilizzatore e al paziente e deve essere disponibile in EUDAMED.
La sua bozza è parte della documentazione da inviare all’Organismo Notificato.


Fonte

EMERGO by UL webinar: Clinical data and post-market compliance under MDR