Warning Letter: le violazioni GMP più frequenti nel QC

Durante le ispezioni, l’area del controllo qualità è sempre nel mirino degli ispettori. Qui infatti si riscontrano frequenti violazioni alle norme GMP, come è evidente nelle numerose Warning Letter di FDA.

In questo articolo faremo un focus sulle più diffuse violazioni GMP nei laboratori di QC sulla base delle Warning Letter FDA pubblicate tra il 2017 e il 2021.
Le violazioni prese in esame fanno riferimento al 21 CFR:

Subpart I – Laboratory Controls
• 211.160 General requirements.
• 211.165 Testing and release for distribution.
• 211.166 Stability testing.

Subpart J – Records and Reports
• 211.194 Laboratory records.

Come evidente dalla tabella sotto riportata, le violazioni GMP più frequenti nell’area del controllo qualità riguardano i test di rilascio del prodotto e i test di stabilità, citati con particolare frequenza nell’ultimo anno fiscale (2021).

§211.160 General requirements (Subpart I – Laboratory Controls)

Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Utilizzo di metodi di prova non idonei o non convalidati senza evidenze scientifiche a supporto, in particolare per i controlli microbiologici.
  • Mancanza di specifiche di test per le ispezioni in entrata e finali. Assenza di piani di campionamento o piani di campionamento non idonei.
  • Test eseguiti secondo specifiche non idonee.
  • Change critici alle apparecchiature elettroniche nel laboratorio QC apportati in modo incontrollato. con il rischio che i dati elettronici vengano manipolati.
  • Mancanza di un appropriato monitoraggio di routine per il water system.

§211.165 Testing and release for distribution (Subpart I- Laboratory Controls)

Your firm does not have, for each batch of drug product, appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release.

La violazione più diffusa alla norma citata è il rilascio del prodotto finito senza test di compliance alle specifiche. In alcuni casi, anche le sostanze attive sono state rilasciate per ulteriori lavorazioni senza adeguati test di conformità.
Inoltre sono stati utilizzati metodi di test non convalidati.

§211.166 Stability Testing (Subpart I- Laboratory Controls) 

Your firm failed to establish and follow an adequate written testing  program designed to assess the stability characteristics  of drug products, and to use results of such stability testing  to determine appropriate storage conditions and expiration dates. 

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • La mancata dimostrazione di stabilità per i metodi di test utilizzati
  • Studi di stabilità che non includono i contenitori e sistemi di chiusura in uso
  • Mancati test di stabilità microbica o sterilità dei prodotti
  • Esecuzione di studi di stabilità a breve termine; mancanza di studi a lungo termine per convalidare la shelf life dichiarata
  • Assenza di una registrazione analitica o una misurazione quantitativa delle impurezze negli studi di stabilità
  • OOS non investigati e usati per convalidare la shelf life
  • Metodi analitici per le prove di stabilità non convalidati
  • Assenza di un programma di stabilità in corso
  • Dati di studi precedenti utilizzati per giustificare la shelf life; assenza di studi di stabilità che coinvolgano l’attuale fornitore e l’attuale sito di produzione.
  • Mancanza di studi di stabilità.

§211.194 Laboratory Records (Subpart J – Records and Reports) 

Your firm failed to ensure that laboratory records included complete  data derived from all tests necessary to assure compliance with established  specifications and standards.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Documentazione incompleta o mancante:  
    • OOS
    • Dati dai test falliti
    • Dati sui test microbiologici
    • Informazioni sulla shelf life degli standard
  • Uso di record non ufficiali
  • Record falsificati, dati inventati, audit trail non protetti da manipolazioni.

Come utilizzare queste informazioni

L’analisi delle Warning Letter mostra che in molti casi i requisiti di base per la conformità alle GMP nel QC non vengono rispettati.

Questo tipo di informazioni sulle violazioni ricorrenti presenti nelle Warning Letter possono essere utili non solo per prepararsi a un’imminente ispezione da parte delle Autorità ma anche per effettuare un assessment della compliance GMP del proprio sito produttivo.

Partendo dall’analisi degli errori più comuni, si può lavorare al miglioramento della propria performance e verificare la compliance e la qualità delle attività svolte, non solo nel laboratorio QC ma anche negli altri reparti aziendali.


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