Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso si rivolge alle funzioni di qualità coinvolte nella produzione sterile: QA, Responsabile QA, QC microbiologico, Affari Regolatori.
Programma
L’Annex 1 delle GMP dell’UE è probabilmente la guida alla produzione di prodotti sterili più influente e importante per il nostro settore. La revisione della versione corrente dell’Annex 1 è iniziata nel 2015 per includere concetti dalla moderna visione del processo di produzione farmaceutica secondo Quality Risk Management (QRM) e le innovazioni dettate dal progresso della scienza e della tecnologia.
Dopo un primo draft del 2017, nel 2020 ne è stato pubblicato un secondo e siamo oggi in attesa della sua versione definitiva (attesa per settembre 2022 ma che probabilmente sarà pubblicata a inizio 2023) anche se tuttavia costituisce di fatto già la base di riferimento di base per gli enti ispettivi.
Quality System ha progettato questo corso per fornire un’occasione di approfondimento sulle novità introdotte e un forum interattivo, utile e sicuro per discutere di come affrontare le novità della nuova versione.
Con la docente potrete identificare, discutere e dibattere le strategie di implementazione indispensabili e trovare le risposte alle domande quotidiane di applicazione delle norme.
Si tratta di un’opportunità unica, che non potete permettervi di perdere.
Obiettivi
Chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della versione attuale dell’Annex 1
Comprendere con poter introduzione dei Principi di Quality Risk Management (ICH Q9), già effettuata nei capitoli delle GMP (Eudralex vol. 4), di Sistema di Qualità Farmaceutico (ICH Q10) e di Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS)
Conoscere nuove tecnologie, nuovi sistemi produttivi e di controllo
Approfondire i requisiti dedicati per sistemi monouso (Single use closed systems e Disposable systems)
Principali argomenti in agenda
Annex 1: approccio della revisione: più tecnico e meno documentale
Le principali modifiche apportate: confronto Annex 1 precedente – revisione in vigore
L’impatto delle novità sui processi e sul sistema di qualità esistente nelle aziende
Come difendere i processi attuali e come gestire i GAP: il CCS (contamination control strategy)
Le aspettative delle Autorità ad agosto 2023: data limite per il recepimento della nuova versione dell’Annex
Chiarimento di alcuni requisiti della versione attuale dell’Annex 1 e applicazione delle azioni mitiganti
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
A seguito della pubblicazione della prima revisione della bozza dell’Annex 1 delle GMP sulla produzione di sterili alla fine del 2017 e a causa dell’elevato numero di commenti ricevuti, il 20 febbraio di quest’anno è stata pubblicata la seconda bozza. Questo nuovo documento sarebbe dovuto essere disponibile per i commenti da parte di gruppi di esperti e associazioni professionali fino al 20 maggio 2020.
Tuttavia, a causa della pandemia di COVID-19 in corso, anche questa deadline è stata rimandata. La Commissione Europea ha pubblicato un annuncio il 30 aprile posticipando la chiusura dei commenti alla bozza dell’Annex 1 al 20 luglio 2020.
Chi avesse già inviato i propri commenti, avrà modo di modificarli. Solo l’ultima versione inviata sarà tenuta in considerazione dalle Autorità.
“Due to the challenges posed by COVID-19, the timeline for the second targeted consultation has been extended until 20 July 2020. Those who have already submitted their comments are welcome to revise their contribution if they would like to. Only their latest comments will be considered.“
Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.
Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.
Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.
Detailed Guidelines on GMP for IMPs
Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.
Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.
Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:
la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.
Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.
EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)
Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione. Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:
Ispezione visiva
LD50 per la determinazione del PDE
Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti
Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (01/10/2019)
Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.
Sono descritti:
Steam Sterilization
Dry heat sterilization
Ionization radiation sterilization
Gas sterilization
Sterilizing filtration
Aseptic processing
La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.
Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.
Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)
Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.
“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”
Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.
Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.
Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.
La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.
L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.
Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.
L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.
Annex 13
Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.
Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.
Perchè così tardi?
Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea. Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.
Annex 21
Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.
Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.
Questi documenti più rilevanti:
Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria
L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.
Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri (DPCM) n.9 dell’11/03/2020 (COVID-19)
Protocollo d’intesa tra le parti sociali, del 14/03/2020 per la regolamentazione delle misure di contrasto e il contenimento della diffusione del virus COVID-19 negli ambienti di lavoro.
In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020. Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE. Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.
L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.
Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.
Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito. Ecco il dettaglio:
A febbraio è stata pubblicata la tanto attesa nuova bozza dell’Annex 1 delle EU GMP. Il nuovo Annex 1 non sarà un documento indipendente ma si applicherà direttamente alle linee guida PIC/S. Dunque la review sostituirà la versione corrente dell’Annex 1 e il documento PIC/S PE 009 -11 “Manufacture of sterile Medicinal Products“. Per questo la bozza non contiene alcun riferimento al termine QP ma parla di Person responsible for the quality release of sterile medicines (§3.1 vii). Inoltre il termine batch release è stato sostituito con il termine batch certification per avvicinare il documento all’Annex 16.
Considerazioni per le QP
In generale, la nuova bozza è più estesa e contiene nuovi requisiti. Presentiamo di seguito qualche considerazione per le QP.
Non sorprende che questa persona responsabile abbia “appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile dosage forms and their critical quality attributes.”
Per quanto riguarda il processo di certificazione del lotto, nel documento si afferma quanto segue:
Laddove utilizzato per la produzione asettica, la conferma dell’integrità del filtro finale del gas di sterilizzazione deve essere considerata come parte del processo di certificazione.
Where used for aseptic manufacturing, confirmation of the integrity of the final sterilization gas filter should be considered as part of the batch certification process.
[§7.15]
I registri di sterilizzazione di ogni ciclo di sterilizzazione devono essere rivisti e approvati. [§8.35]
I risultati dei test di integrità del liofilizzatore devono far parte della certificazione. [§8.113]
Le informazioni del CCS devono essere utilizzati per la certificazione del lotto e per la valutazione periodica durante la review dei processi e le investigazioni [§9.3].
Al momento della revisione documentale del lotto per la certificazione, devono essere presi in considerazione i risultati del monitoraggio, compresi i trend. [§9.13, §10.10]
Il dosaggio del bioburden deve essere eseguito su ciascun lotto di prodotto e i risultati devono considerati come parte della revisione finale del lotto.
“A bioburdenassay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilized products and the results considered as part of the final batch review“.
[§10.3]
Nei casi in cui si esegue il rilascio parametrico, devono essere applicati alla convalida del lifecycle del prodotto un “robust system” e il monitoraggio routinario del processo produttivo. Questo sistema deve essere periodicamente valutato. [§8.53]
Il 20 febbraio è stata pubblicata la seconda draft per la revisione dell’Annex 1 delle GMP. E’ quindi iniziata una fase di 3 mesi in cui si attendono i commenti delle aziende e dei portatori di interesse. Analizziamo oggi le novità relative ai materiali di packaging primario.
Per i contenitori che devono essere sterili (vale a dire quelli utilizzati in un processo di fabbricazione asettico), il sito in cui avviene la sterilizzazione dei contenitori potrebbe non essere stato sottoposto a ispezione da parte di un’Autorità UE e quindi non avere un certificato GMP. I siti situati in UE che effettuano la sterilizzazione di contenitori primari non sono tenuti a detenere una Manufacturer’s/Importer’s Authorization (MIA), mentre i siti che effettuano la sterilizzazione di medicinali devono avere un’autorizzazione per tali attività.
Tuttavia, se entrerà in vigore la nuova bozza dell’Annex 1, questo cambierà. La seconda bozza dell’Annex 1, alla voce “Campo di applicazione” afferma: “This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products (including primary packaging material) using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.“
Il capitolo 8 e il packaging primario
Il capitolo 8 dell’Annex 1 “Production and specific technologies” discute gli approcci alla sterilizzazione dei prodotti, degli equipment e dei componenti del packaging primario, oltre alle differenti tecnologie (liofilizzazione,Form-Fill-Seal e Single Use Systems).
Vediamo quali sono i requisiti applicabili per il packaging:
Prodotti sterilizzati terminalmente: i contenitori e i componenti del packaging primario devono essere puliti utilizzando processi convalidati per garantire che la contaminazione da particolato, pirogeno e bioburden sia adeguatamente controllata.
Primary packaging containers and components should be cleaned using validated processes to ensure that particulate, pyrogen and bioburden contamination is appropriately controlled.
Annex 1, Chapter §8.2
Operazioni di preparazione e lavorazione asettiche: lo staging e il trasporto dei componenti sterili per l’imballaggio primario devono essere svolti in grado A (§8.11, tabella 5).
Sterilizzazione: Tutti i processi di sterilizzazione devono essere convalidati. Gli studi di convalida devono prendere in considerazione la composizione del materiale e le condizioni di stoccaggio. Prima di adottare qualsiasi processo di sterilizzazione, devono essere convalidate la sua idoneità e la sua efficacia nel raggiungere costantemente le condizioni di sterilizzazione desiderate in tutte le parti del carico mediante misurazioni fisiche e/o indicatori biologici. Secondo il documento, i forni a calore secco sono la soluzione più comune per sterilizzare o depirogenare i componenti di packaging primario. I parametri di processo critici (CPP) che dovrebbero essere considerati nella qualifica dovrebbero includere:
Temperatura
Periodo/tempo di esposizione
Pressione della camera
Velocità dell’aria
Qualità dell’aria nel forno
Penetrazione del calore
Distribuzione/uniformità del calore (§8.70)
La sterilizzazione con ossido di etilene deve essere utilizzata solo quando non è applicabile alcun altro metodo. Durante il processo di convalida, bisogna dimostrare che non ci siano effetti dannosi sul prodotto e che le condizioni e il tempo necessari al degasaggio portino ad una riduzione di ogni residuo di ossido di etilene e che i prodotti di reazione rientrino nei limiti definiti per il materiale (§8.75). La fase di aerazione deve essere convalidata come parte della convalida del processo di sterilizzazione con ossido di etilene (§8.80).
Form-Fill-Seal: Le unità Form-Fill-Seal (FFS) comprendono lo stampaggio a soffiaggio da granulato termoplastico (Blow-Fill-Seal) e la termoformatura da film termoplastico (Vertical-Form-Fill-Seal). Tutti questi contenitori sono considerati chiusi mediante sigillatura per fusione e, pertanto, si richiede di eseguire test di integrità al 100%. L’ispezione visiva da sola non è considerata un metodo di test accettabile
Single use systems: È necessario valutare il profilo di extractable e leachable del SUS e qualsiasi impatto sulla qualità del prodotto, in particolare laddove il sistema è realizzato con materiali a base di polimeri. È necessario effettuare una valutazione di ciascun componente per la valutazione degli extractable. Per i componenti considerati a rischio elevato di leachable, compresi quelli che possono assorbire materiali lavorati o quelli con lunghi tempi di contatto del materiale, dovrebbe essere presa in considerazione l’esecuzione di uno studio.
Il 20 febbraio è stata pubblicata la seconda draft per la revisione dell’Annex 1 delle GMP. E’ quindi iniziata una fase di 3 mesi in cui si attendono i commenti delle aziende e dei portatori di interesse. Una delle novità più interessanti riguarda i nuovi requisiti per la liofilizzazione.
La novità del capitolo 8
Il capitolo 8 “Production and specific technologies” discuteva gli approcci alla sterilizzazione dei prodotti, degli equipment e delle componenti del packaging. Nella nuova bozza si includono in questo capitolo anche le differenti tecnologie quali la liofilizzazione, il Form-Fill-Seal e i Single Use Systems per i quali sono previsti requisiti specifici.
Lyophilization is a critical process step and all activities that can affect the sterility of the product or material need to be regarded as extensions of the aseptic processing of the sterilized product. The lyophilization equipment and its processes should be designed to ensure that product or material sterility is maintained during lyophilization by preventing microbial and particulate contamination between the filling of products for lyophilization, and completion of lyophilization process. All control measures in place should be determined by the site’s CCS.
Draft Annex 1 (2020), §8.110
I requisiti per la liofilizzazione
Ecco cosa si dice per la liofilizzazione:
Il carico del liofilizzatore deve avvenire in grado A (§8.115)
Tutte le misure di controllo in essere devono essere determinate da una strategia di controllo della contaminazione (CCS) (§8.110).
La sterilizzazione del liofilizzatore e degli strumenti associate deve essere convalidata e l’holding time tra i cicli di sterilizzazione deve essere sfidato tramite simulazione di un processo asettico (media fill) (§8.111).
Il liofilizzatore deve essere sterilizzato regolarmente. Occorre risterilizzare dopo le attività di manutenzione e pulizia (§8.111).
Dopo la sterilizzazione, il liofilizzatore e gli equipment devono essere protetti dalla contaminazione (§8.111).
I liofilizzatori caricati o scaricati manualmente devono essere sterilizzati prima di ogni carico. Per i liofilizzatori caricati in automatico senza l’intervento dell’operatore, la frequenza di sterilizzazione deve essere giustificata e documentata come parte della CCS (§8.112).
I vassoi di liofilizzazione devono essere controllati regolarmente per assicurarsi che non siano deformati o danneggiati (§8.114).
L’integrità del liofilizzatore deve essere mantenuta dopo la sterilizzazione e durante l’uso. Il filtro utilizzato per mantenere l’integrità del liofilizzatore deve essere sterilizzato prima di ogni utilizzo e i risultati dei test di integrità dovrebbero far parte della certificazione del lotto. La frequenza dei test di integrità della camera deve essere documentata e dovrebbe essere specificata e verificata all’inizio di ogni ciclo la massima perdita d’aria consentita (§8.113).
Devono essere raccolti campioni dei contenitori chiusi in modo diverso dalla fusione e di tali campioni deve essere valutata la container closure integrity (CCI) attraverso metodi validati. La frequenza di test deve basarsi sulla conoscenza e l’esperienza rispetto al sistema di chiusura utilizzato. Si dovrà utilizzare un piano di campionamento scientificamente valido. La dimensione del campione deve basarsi su informazioni quali: approvazione del fornitore, specifiche delle componenti del packaging, conoscenza del processo. La sola ispezione visiva non considerata un metodo accettabile per valutare l’integrità (§8.21).
Media Fill
La simulazione del processo (media fill) per i prodotti liofilizzati deve:
rappresentare l’intero processo incluse le attività di riempimento, trasporto, carico, riempimento della camera, scarico e sigillatura, condizioni documentate e giustificate che rappresentino il worst case dei parametri operativi (§9.35(vi)).
duplicare tutti gli aspetti del processo, eccetto quelli che possono influire sulla vitalità o il recovery dei contaminanti (§9.35(vii)).
prendere in considerazione le diverse manipolazioni asettiche e gli interventi che avvengono durante una normale produzione così come la situazione di worst case (§9.36).
Controllo Qualità
Il test di sterilità deve essere eseguito in condizioni asettiche. I campioni prelevati per i test di sterilità devono essere rappresentativi dell’intero lotto ma in particolare devono includere campioni prelevati dalle parti del lotto considerate più a rischio di contaminazione. Per i prodotti liofilizzati, si dovranno prelevare campioni da diversi carichi di liofilizzazione (§10.6(iii)).
La scorsa settimana il Directorate for Health and Food Safety of the European Commission ha pubblicato un’altra bozza dell’Annex 1 delle GMP. Si apre ora una fase di 3 mesi in cui si raccoglieranno i commenti di organizzazioni e portatori di interesse.
Approfondiremo nelle prossime settimane il dettaglio delle modifiche in una serie di articoli sul nostro sito. Qui vi presentiamo una panoramica generale dei principali cambiamenti presenti nel documento.
Background
La prima edizione dell’Annex 1 Manufacturing of sterile medicinal products è stato pubblicato per la prima volta nel 1971. Negli anni successivi ha subito numerose revisioni per adattare la tabella di classificazione delle cleanroom e includere le linee guida su monitoraggio biologico (2007) e riempimento di fiale (2010).
Alla fine del 2017, è stata pubblicata la prima bozza della revisione del documento allo scopo di creare una linea guida più strutturata che includesse lo stato dell’arte, il quality risk management e prendesse in considerazione le nuove tecnologie e i processi innovativi. A questo scopo sono state inserite nuove sezioni e paragrafi estesi su determinati argomenti.
Durante la prima fase di consultazione sono stati raccolti oltre 6000 commenti.
La nuova bozza
La nuova bozza contiene moltissimi cambiamenti rispetto alla versione 2017 e si compone di oltre 50 pagine suddivise in 11 sezioni:
Campo di applicazione Include aree in cui possono essere applicati i principi generali delineati nell’Annex
Principi Principi generali applicabili alla produzione di sterili
Pharmaceutical Quality System Evidenzia i requisiti specifici del sistema di qualità farmaceutico applicati ai prodotti sterili
Strutture Guida generale sulle esigenze specifiche delle strutture e sulla loro qualifica (incluso l’uso di Barrier Technology)
Equipment Guida sulla progettazione e l’operatività degli strumenti
Utenze Guida riguardante requisiti speciali per le utenze quali acqua, gas e vuoto.
Personale Requisiti per training, conoscenze e abilità specifiche e qualifica del personale
Produzione e tecnologie specifiche Discute gli approcci riguardanti i processi di sterilizzazione terminale e produzione in asepsi, la sterilizzazione dei prodotti, degli strumenti e del packaging e le differenti tecnologie a cui si applicano requisiti specifici.
Monitoraggio ambientale e di processo Questa sezione differisce da quanto presentato al capitolo 4 e si applica al monitoraggio ongoing di routine per quanto riguarda la progettazione dei sistemi, l’impostazione dei limiti di azione e la revisione dei dati di trend. La sezione fornisce inoltre una guida ai requisiti della Aseptic Process Simulation (APS).
Quality control (QC) Definisce i requisiti specifici per il Controllo Qualità in relazione al prodotto sterile.
Glossario
Campo di applicazione
Una prima differenza significativa rispetto dell’Annex 1 attualmente in vigore è già visibile nel titolo o nel sommario: Annex 1: Fabbricazione di medicinali sterili è diventata Annex 1: Fabbricazione di prodotti sterili. Ciò significa che la gamma di prodotti di cui all’Annex 1 è stata notevolmente estesa. Questa estensione del campo di applicazione è chiarita in diversi punti del documento:
“Includes additional areas (other than sterile products) where the general principles of the annex can be applied”.
Annex 1, Document map
“The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems).”
Annex 1, Scope
Quality Risk Management
Rispetto alla versione 2017 si enfatizza anche l’importanza del Quality Risk Management (QRM) includendo una valutazione generale dei processi esistenti in base alla criticità:
“This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.”
Annex 1, Scope
Il QRM è anche visto come base per giustificare ogni deviazione necessaria ad uno specifico requsito.
“Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex. QRM priorities should include good design of the facility, equipment and process in the first instance, then implementation of well-designed procedures, with monitoring systems as the final element that demonstrate that the design and procedures have been correctly implemented and continue to perform in line with expectations. Exclusively monitoring or testing does not give assurance of sterility.”
Annex 1, Principle §2.2
Contamination Control
Riguardo al controllo della contaminazione, viene enfatizzato il termine Contamination Control Strategy (CCS), presente nella versione del 2017. Viene richiesta coerenza in tutto il processo di produzione e in tutte le aree correlate ( “…across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks associated with contamination).
Locali e qualifica
Parlando di CCS, è possibile costruire legarsi al tema degli isolanti e dei RABS di cui si parla nel capitolo 4 sottolineando che sono “useful in ensuring the necessary conditions and minimisation of microbial contamination associated with direct human intervention“.
Altra novità è che l’argomento del trasferimento di materiali, strumenti e altre componenti viene trattato al capitolo §4.10 e §4.11 immediatamente prima della sezione sugli airlock. Quest’ultima ha subito una serie di implementazioni rispetto alla precedente versione, in particolare per quanto riguarda i concetti di one-way e anchoring.
Nel capitolo sulla qualifica delle cleanroom, si fa riferimento alla ISO 14644 e alla misurazione di particelle di dimensione maggiore o uguale a 0,5 e 5 µm:
“For cleanroom classification, the airborne particulates equal to or greater than 0.5 and 5 µm should be measured. For Grade A zone and Grade B at rest, classification should include measurement of particles equal to or greater than 0.5 µm; however, measurement using a second, larger particle size, e.g. 1 µm in accordance with ISO 14644 may be considered. This measurement should be performed both at rest and in operation.”
Annex 1, §4.29
E’ stata mantenuta l’attuale differenza con la ISO 14644, che si riferisce solo a una delle due dimensioni.
