Warning Letter: rischi per la sterilità dei lotti

A seguito dell’ispezione di un’azienda farmaceutica giordana che produce farmaci da banco sterili e omeopatici come subcontractor, FDA ha inviato una Warning Letter in cui si fa riferimento ai rischi per la sterilità dei lotti.

Rischi per la sterilità

FDA afferma che le linee di produzione, così come sono state progettate, richiedono un’intensa attività manuale durante l’impostazione delle apparecchiature e durante la produzione di routine e non garantiscono una protezione accettabile dell’area ISO 5. Ad esempio, sono stati osservati difetti di progettazione fondamentali, tra cui:

  1. Interventi manuali eccessivi e ad alto rischio durante la produzione dei lotti. Il numero e la natura degli interventi eseguiti sulle linee di lavorazione asettica comprendeva rischi inaccettabili per la sterilità del prodotto. Ad esempio, un lotto prodotto nel luglio 2023 ha richiesto diverse centinaia di interventi manuali.
  2. Le attrezzature a contatto con il prodotto su più linee erano esposte a condizioni inaccettabili e scarsamente protette. Alcuni esempi:
  • La tramoggia non era adeguatamente coperta ed era esposta all’ambiente.
  • Una tramoggia si estendeva dall’ambiente ISO 5 (grado A) a quello ISO 7 (grado B) ed è entrata in contatto con l’ambiente circostante.

Durante l’assemblaggio asettico di tubi sterili, un collegamento mal progettato ha provocato una manomissione in cui i tubi sterili sono entrati in un ambiente ISO 7 e sono venuti a contatto con superfici non sterili durante la manipolazione dell’operatore. Inoltre, diversi piccoli pezzi di tubo sono stati collegati in serie in modo asettico per raggiungere la linea di riempimento, e ciascuna di queste connessioni intermedie successive ha rappresentato un rischio significativo di contaminazione.
L’azienda ha dichiarato che è stato possibile sterilizzare solo piccole sezioni di tubi perché il macchinario non era di dimensioni adeguate per consentire la sterilizzazione di tubi più lunghi.

FDA ha riscontrato che le apparecchiature non presentavano superfici adeguate e lisce, come richiesto per una buona pulizia e sanificazione. Ad esempio, è stato osservato un supporto per tramoggia con filettature e cerniere esposte.
L’allestimento delle attrezzature a contatto con il prodotto non è stato eseguito in modo asettico. Ad esempio, un operatore ha messo il piede nell’ambiente ISO 5 quando ha trasferito la tramoggia sterile alla linea asettica.

Nel complesso, FDA ha descritto come carenti la linea di riempimento asettico, il layout della camera bianca, la copertura del filtro HEPA, la protezione delle aree ISO 5 e il numero e la complessità degli interventi del personale.

Monitoraggio ambientale inadeguato

Secondo FDA, la frequenza del monitoraggio ambientale è inadeguata. Non esiste un monitoraggio dell’aria nelle aree di riempimento ISO e il monitoraggio delle superfici e del personale non è abbastanza frequente. Tuttavia, il personale è stato osservato mentre eseguiva procedure critiche nell’area ISO 5 della linea asettica.

I microrganismi isolati durante il monitoraggio delle aree di produzione asettica non sono stati identificati di routine. Secondo FDA, la mancanza di identificazione e di campionamento nell’ambito del programma di monitoraggio non ha fornito dati sufficientemente significativi sulla microflora delle camere bianche.

La qualificazione del flusso d’aria nelle aree critiche era insufficiente per valutare l’idoneità della linea di lavorazione asettica. Gli studi sul flusso d’aria sono stati eseguiti solo in condizioni statiche. Non è stata condotta una valutazione del flusso d’aria in condizioni dinamiche per determinare l’unidirezionalità dei flussi.

L’azienda aveva dichiarato che negli ultimi due anni non si erano verificati allarmi, tolleranze o violazioni dei limiti nel monitoraggio ambientale e del personale, nel riempimento dei supporti e nei test delle materie prime e dei prodotti finiti. Tuttavia, durante l’ispezione, FDA ha riscontrato più di 50 superamenti microbiologici (compresi i superamenti dei limiti nelle aree ISO 5 e ISO 7). Per quanto riguarda la situazione dei dati, FDA scrive che i dati di laboratorio che indicano l’assenza di riscontri microbici non sono considerati validi a causa delle significative violazioni dell’integrità dei dati e dell’affidabilità complessiva dei risultati dei test dell’azienda.

L’indagine retrospettiva è insufficiente

Nella risposta l’azienda ha indicato che effettuerà una valutazione retrospettiva degli “indicatori di garanzia della sterilità”, tra cui l’EM, il monitoraggio del personale, i risultati dei riempimenti dei supporti e i test di sterilità con relativa valutazione dell’impatto sul prodotto. La risposta è stata ritenuta inadeguata, poiché una revisione retrospettiva non consente di superare i difetti fondamentali di progettazione o la mancanza di misurazioni dei dati per valutare la garanzia di sterilità quotidiana. La risposta non tiene conto del fatto che i controlli ambientali persistentemente carenti determinano una mancanza fondamentale di dati retrospettivi significativi a sostegno della garanzia di sterilità giornaliera.

Sebbene la risposta dell’azienda includa la valutazione dei test di sterilità retrospettivi, va notato che un test di sterilità non può essere considerato l’unica giustificazione per il rilascio di lotti di prodotti farmaceutici, poiché il test è solo l’ultimo di una serie di disposizioni e controlli progettuali volti a proteggere il consumatore dalla distribuzione di un lotto non sicuro. Qualsiasi risultato positivo del test di sterilità rappresenta un serio problema GMP che richiede un’indagine tempestiva e completa.

Un programma di EM continuo e un laboratorio di supporto sono essenziali per rilevare e rispondere tempestivamente ai potenziali rischi di contaminazione del prodotto nell’ambiente di produzione. La perdita di controllo ambientale in un impianto di produzione asettico può rappresentare un serio pericolo per i pazienti.

Richieste FDA per garantire la sterilità

In risposta alla Warning Letter, FDA ha richiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione del rischio completa e indipendente di tutti i rischi di contaminazione in relazione ai processi, alle attrezzature e alle strutture asettiche, tra cui, a titolo esemplificativo, i seguenti:
    • Tutte le interazioni umane con l’area ISO 5
    • Posizionamento e idoneità delle apparecchiature, compresa l’ergonomia per ogni interazione umana.
    • Qualità dell’aria nell’area ISO 5 e nel locale circostante, compresi, ma non solo, il volume dell’aria, il flusso d’aria e i livelli di microbi/particolato.
    • Riduzione o eliminazione delle manipolazioni e dei collegamenti asettici
    • Layout della struttura
    • Flussi di personale e di materiali in tutti i locali utilizzati per supportare e condurre operazioni sterili
    • Sistemi di gestione dell’edificio
  • Un remediation plan dettagliato con tempistiche per affrontare i risultati della valutazione del rischio di contaminazione. Descrizione dei miglioramenti specifici e tangibili da apportare alla progettazione e al controllo delle operazioni di lavorazione asettica presso la struttura e in che modo questa azione correttiva e preventiva (CAPA) porrà rimedio alle operazioni di produzione sterile carenti. Includere modifiche complete alla progettazione delle linee di lavorazione asettica e delle camere bianche. Descrizione dei piani per la qualifica e la convalida delle operazioni ampiamente corrette.
  • Il piano CAPA per implementare la supervisione di routine della gestione operativa delle strutture e delle attrezzature che includa:
    • Miglioramento della supervisione della gestione della produzione per garantire la pronta individuazione dei problemi di prestazione delle apparecchiature, degli impianti e dei processi e mantenere uno stato di controllo continuo.
    • Aggiornamenti tempestivi per garantire attrezzature e strutture adeguate e efficienti.
    • Rispetto dei programmi di manutenzione preventiva appropriati.
    • Esecuzione efficace delle riparazioni.
    • Assegnazione di risorse, personale e competenze adeguate.
    • Supervisori e manager di produzione adeguatamente qualificati.
    • Miglioramento dei sistemi di revisione continua della gestione.
    • Controllo della qualità sull’efficacia dei sistemi utilizzati dal reparto operativo per raggiungere questi obiettivi e sulla loro idoneità a supportare il sistema di qualità generale per garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione indipendente del programma EM che includa la definizione di limiti appropriati, frequenze di campionamento, indagini sulle deviazioni e analisi dei trend.

Comportamento del personale in cleanroom

Infine, sono stati criticati anche il comportamento dei dipendenti nella cleanroom e le tecniche asettiche:

  • Uso degli avambracci per toccare e muovere direttamente l’attrezzatura sterile sulla linea di riempimento.
  • Non indossare occhiali di protezione
  • Strisciare sulle mani e sulle ginocchia sotto le apparecchiature della linea asettica
  • Toccare la zona degli occhi scoperta e i telefoni cellulari personali
  • Disinfezione irregolare delle mani guantate

Un’altra grave carenza è stata la mancata sterilizzazione delle attrezzature che entrano in contatto diretto con il prodotto sterile (ad esempio, tramogge, contenitori primari e chiusure). Il produttore farmaceutico si era limitato a pulirle e disinfettarle.

È significativo che l’azienda abbia spedito prodotti negli Stati Uniti prima di aver effettuato il media fill e gli smoke test dinamici. La mancanza di studi di qualifica e convalida ha rappresentato un pericolo inaccettabile, poiché questi studi sono di fondamentale importanza prima che un’azienda determini se le operazioni sono idonee a consentire la produzione e la distribuzione di farmaci per i consumatori.

Richieste FDA per garantire la sterilità

In risposta a questa lettera, l’azienda dovrà fornire:

  • un piano per garantire pratiche asettiche e comportamento in cleanroom adeguato durante la produzione. Includere le misure per garantire una supervisione di routine efficace per tutti i lotti di produzione. Inoltre, una descrizione della frequenza dei controlli di qualità (ad esempio, audit) durante la produzione asettica e altre operazioni.
  • Un’accurata valutazione del rischio che valuti come una tecnica asettica e un comportamento in camera bianca inadeguati, come quelli osservati durante l’ispezione, possano aver influito sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci.
  • La frequenza della sterilizzazione delle parti a contatto con il prodotto nelle operazioni asettiche e di qualsiasi altra superficie critica.

Fonte

Warning Letter to the Jordanian pharmaceutical manufacturer

FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice

Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) nel nuovo Annex 1

Il PUPSIT è il requisito più discusso del nuovo Annex 1. Di cosa si tratta? Cosa prevede la norma?
L’Annex 1 delle EU GMP richiede di verificare l’integrità di un filtro di grado sterilizzante prima e dopo il suo utilizzo nella produzione di un medicinale.

Il PUPSIT

Il PUPSIT è un test utilizzato per garantire l’integrità di un filtro sterilizzante e dei suoi componenti associati, come l’alloggiamento del filtro, la struttura di supporto e le connessioni, dopo che il filtro è stato installato e sterilizzato ma prima di essere utilizzato per filtrare il prodotto. Questo test può essere eseguito con un metodo di prova del punto di bolla, del flusso diffusivo o del mantenimento della pressione.
Il requisito è stato introdotto per la prima volta nella versione del 1996 dell’Annex 1, ma è diventato un tema scottante alla pubblicazione del nuovo Annex 1 nel 2022. Il PUPSIT è una fase di lavoro obbligatoria nella filtrazione finale (riempimento finale) per i produttori di biofarmaci, a meno che non se ne possa dimostrare la non fattibilità.

Il requisito

EU GMP Annex 1 paragrafo 8.87:

The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity caused by the filter preparation prior to use. A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. The integrity test process should be validated and test results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation of appropriate controls to mitigate any risk of a non-integral filtration system. Points to consider in such a risk assessment should include but are not limited to:

i. In depth knowledge and control of the filter sterilisation process to ensure that the potential for damage to the filter is minimized.

ii. In depth knowledge and control of the supply chain to include:

  • Contract sterilisation facilities.
  • Defined transport mechanisms.
  • Packaging of the sterilised filter, to prevent damage to the filter during transportation and storage.

iii. In depth process knowledge such as:

  • The specific product type, including particle burden and whether there exists any risk of impact on filter integrity values, such as the potential to alter integrity-testing values and therefore prevent the detection of a non-integral filter during a post-use filter integrity test.
  • Pre-filtration and processing steps, prior to the final sterilising grade filter, which would remove particle burden and clarify the product prior to the sterile filtration.

Perchè è necessario

L’uso di PUPSIT è necessario perché si teme che un filtro sterilizzante possa sviluppare imperfezioni che potrebbero consentire il passaggio di contaminazioni microbiologiche durante la filtrazione. Queste imperfezioni potrebbero essere bloccate da contaminanti o componenti del fluido durante il processo di filtrazione e passare inosservate durante i test di integrità successivi all’uso. Questo fenomeno è noto come “mascheramento dei difetti del filtro“. Per evitare che ciò accada, è necessario testare il filtro prima dell’uso per individuare e risolvere eventuali difetti, riducendo così il rischio di contaminazione del prodotto.

I dubbi sul PUPSIT

La preoccupazione è che il rischio di contaminazione/deterioramento del prodotto associato all’esecuzione del PUPSIT possa superare di gran lunga il rischio di contaminazione del prodotto come risultato dell’effetto di mascheramento. Gli interventi nello spazio asettico, l’aumento della complessità del sistema di filtrazione, l’esecuzione di test aggiuntivi, il guasto dei componenti dell’assemblaggio PUPSIT e lo stress sul filtro sterilizzato per eseguire il test, rappresentano un rischio maggiore della remota probabilità di contaminazione microbiologica causata da un difetto nascosto del filtro che non viene rilevato.

I rischi del mascheramento dei difetti del filtro

Affinché si verifichi il mascheramento, i difetti del filtro devono essere abbastanza piccoli da non essere scoperti durante i test iniziali, ma in grado di diventare abbastanza grandi da far passare dei contaminanti microbiologici dopo la sterilizzazione e, comunque, abbastanza piccoli da essere otturati dal prodotto. Inoltre, il prodotto da filtrare deve avere la capacità di intasare il filtro.

Gli argomenti principali per non utilizzare il PUPSIT sono:

  • I rischi di difetti del filtro sono generalmente da considerarsi bassi, grazie ai controlli di produzione, manipolazione e utilizzo del filtro per prevenire difetti e all’uso di test di presterilizzazione. Sebbene questi ultimi non vengano eseguiti universalmente presso i siti degli utenti, vengono sempre eseguiti presso i siti dei produttori di filtri e porterebbero alla luce eventuali difetti.
  • L’esecuzione corretta del PUPSIT è un processo complesso, che richiede ulteriori manipolazioni del sistema sterilizzato e, pertanto, comporta un rischio elevato di errori.

Pertanto, il PUPSIT non dovrebbe essere eseguito, poiché il rischio di contaminazione che comporta per il prodotto sterile è superiore al suo beneficio.

Di contro, le argomentazioni presentate a sostegno del PUPSIT sono le seguenti:

  • La produzione, il trasporto e l’utilizzo dei filtri non sono sufficientemente controllati e vi è il rischio che i difetti dei filtri possano essere mascherati; pertanto, i test di integrità della presterilizzazione non sono sufficienti per controllare questo rischio.
  • L’esecuzione di PUPSIT non dovrebbe essere considerata complessa o onerosa e non dovrebbe aumentare il rischio di contaminazione del sistema. Ad oggi, le valutazioni volte a identificare i rischi di PUPSIT sono state ostacolate da risultati predeterminati e da pregiudizi.

Pertanto, il PUPSIT dovrebbe essere eseguito per mitigare anche un piccolo rischio di contaminazione.

L’equazione rischio/beneficio per l’uso di PUPSIT si basa sul confronto di queste due serie di rischi: il rischio di perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta all’effetto di mascheramento o la perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta a un’esecuzione non corretta/sub-ottimale di PUPSIT.

È importante notare che le opinioni e le posizioni sia dell’industria che degli enti regolatori globali variano. Una cosa che entrambe le parti sembrano avere in comune, tuttavia, è il riconoscimento che non sono disponibili sufficienti conoscenze scientifiche oggettive e che ulteriori dati sarebbero molto preziosi.