A febbraio FDA ha ispezionato un’azienda di Baltimora, la Cangene BioPharma, e ha emesso una Warning Letter che evidenzia serie violazioni alle GMP, in particolare al 21 CFR Part 211.67(a) e (b) e 21 CFR 211.113(b).
“Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and, as appropriate for the nature of the drug, sanitized and/or sterilized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements. Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.“
21 CFR 211.67(a) and (b)
L’osservazione
Un’attrezzatura inadeguata nella produzione asettica ha provocato una contaminazione da particolato. I clienti lamentavano la presenza di particelle estranee (ad esempio particelle metalliche) nei medicinali. Le indagini su questo problema hanno rivelato che la causa era da ricercare nell’unità vassoio. Le particelle metalliche sono state attribuite al processo di produzione, ma non sono state ritenute necessarie ulteriori misure.
Dal punto di vista di FDA, la procedura di manutenzione dei vassoi era inadeguata. La SOP pertinente prevedeva l’ispezione visiva dei vassoi prima dell’uso, ma non vi era alcun requisito specifico per documentare attività quali l’ispezione / l’identificazione / la segregazione / la riparazione dei vassoi difettosi.
La risposta dell’azienda
L’azienda ha risposto avviando un miglioramento nelle attività di ispezione di tutte le unità vassoio e riparando o sostituendo tutti i vassoi difettosi. La SOP è stata rivista di conseguenza.
Questa risposta non è stata sufficiente per FDA. All’Autorità mancava l’evidenza che i vassoi fossero fondamentalmente adatti allo scopo per cui erano stati progettati. Mancava anche una revisione sistematica del programma di manutenzione preventiva/assistenza, in particolare per identificare e tracciare efficacemente le unità vassoio. Inoltre, l’azienda non ha affrontato in modo specifico il problema della contaminazione da particelle e le modalità per valutarlo e indagarlo adeguatamente.
Aspettative FDA
FDA ha richiesto all’azienda:
un CAPA plan per implementare il monitoraggio di routine delle strutture e delle attrezzature. A questo dovrebbe seguire una gestione efficace delle riparazioni e un’adeguata manutenzione preventiva. Le strutture e le attrezzature dovranno essere adeguate agli standard attuali in modo tempestivo.
un CAPA plan, basato su una valutazione retrospettiva, che includa azioni correttive per i processi di pulizia. Il programma di pulizia dovrà essere migliorato.
una review e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione delle attrezzature.
una revisione dei processi legati ai vassoi che includa l’identificazione e la tracciabilità delle attività di manutenzione.
una review indipendente della valutazione e dell’investigazione della contaminazione da particolato nel prodotto.
una valutazione e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia l’autorità e le risorse necessarie.
una descrizione del modo in cui l’alta direzione sosterrà l’assicurazione qualità e di come verranno fornite tempestivamente le risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione e di qualità emergenti. Dovrebbe essere stabilito un monitoraggio continuo della qualità.
Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of all aseptic and sterilization processes.
21 CFR 211.113(b)
L’osservazione
L’ispettore ha osservato tecniche di lavoro asettiche inadeguate da parte degli operatori mentre eseguivano interventi durante la produzione. Le osservazioni includevano quanto segue:
Un dipendente si è sporto nell’area di riempimento asettico, con conseguente interruzione del flusso d’aria unidirezionale sulle fiale aperte. Le fiale sulla linea che erano particolarmente a rischio di contaminazione non sono state successivamente pulite.
Un dipendente ha lasciato aperta la porta dell’area di riempimento per un periodo di tempo prolungato.
Pratiche inadeguate da parte dell’operatore nel maneggiare i contenitori dei vassoi di fiale
Tra le osservazioni troviamo anche:
pinze presumibilmente sterili sono state conservate al di fuori dell’area di riempimento. Questa posizione di stoccaggio aumenta il rischio di contaminazione.
La SOP “Condotta del personale nel nucleo sterile” non richiedeva specificamente al personale di non interrompere il flusso d’aria unidirezionale durante le procedure.
Nel complesso, l’azienda non disponeva di un’operatività robusta, con procedure adeguate e sufficiente addestramento del personale.
La risposta dell’azienda
La risposta dell’azienda, che affermava di aver apportato miglioramenti adeguati al programma di monitoraggio del personale nell’area asettica, non è stata reputata sufficiente per FDA. Dal punto di vista dell’Agenzia, ciò che mancava era:
per tutti i prodotti in commercio entro il periodo di scadenza, una valutazione del rischio relativo alle pratiche asettiche inadeguate.
una dichiarazione che indicasse se i video disponibili fossero stati esaminati in relazione alle pratiche inadeguate.
una procedura dedicata al comportamento asettico che descrivesse come vengono documentate e valutate le osservazioni per determinare se le deviazioni rilevate influiscono sulla sterilità del prodotto farmaceutico.
Le aspettative di FDA
FDA ha richiesto:
un piano per assicurare adeguate pratiche in cleanroom durante la produzione. Compresi step per stabilire un controllo routinario della qualità su tutti i lotti di produzione.
la definizione di frequenze di monitoraggio appropriate durante la produzione asettica e le attività di supporto.
un’accurata valutazione retrospettiva del rischio per determinare l’impatto che pratiche asettiche inadeguate hanno avuto e continuano ad avere sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci prodotti.
un’analisi completa del rischio di tutti i pericoli di contaminazione in relazione al processo asettico, alle attrezzature e ai locali.
Si richiede inoltre una valutazione indipendente in merito a:
tutte le interazioni umane all’interno delle stanze ISO-5
il posizionamento delle attrezzature
la qualità dell’aria nelle stanze ISO-5 e negli spazi circostanti
il layout dell’edificio
il flusso del personale e dei materiali
Si prevede che a tal fine venga preparato e presentato un remediation plan dettagliato con tempistiche adeguate.
Valutazione
Nel complesso, quella inviata da FDA è una Warning Letter molto seria che mette sotto esame la capacità globale dell’azienda di produrre in conformità alle GMP. Sono state criticate le ripetute deviazioni rispetto ad un’ispezione precedente ed anche l’inefficienza del sistema qualità rispetto alle cGMP, in particolare la mancanza di un efficiente sistema di supervisione della qualità. La “raccomandazione” di affidarsi a consulenti qualificati indica che FDA non si aspetta una soluzione interna adeguata ai problemi riscontrari.
Dopo due bozze, nel 2017 e nel 2020, oltre 6000 commenti e molte speculazioni sulla data finale di pubblicazione, agosto ha visto finalmente pubblicato il nuovo Annex sulla produzione sterile.
Il documento è cresciuto di altre sei pagine, ma la sua struttura di base, suddivisa in undici aree, è rimasta la stessa. In questa versione definitiva sono stati ampliati temi quali gli isolatori e i RABS (4.18) e soprattutto la sezione “Form-Fill-Seal (FFS)” (8.96).
La deadline per l’entrata in vigore è stata fissata al 25 agosto 2023, ad eccezione della sezione 8.123 dedicata alla liofilizzazione e al trasferimento dei prodotti per la quale è previsto un anno in più (deadline fissata al 25 agosto 2024).
8.123 Lyophilizers and associated product transfer and loading/unloading areas should be designed to minimize operator intervention as far as possible. The frequency of lyophilizer sterilisation should be determined based on the design and risks related to system contamination during use. Lyophilizers that are manually loaded or unloaded with no barrier technology separation should be sterilised before each load. For lyophilizers loaded and unloaded by automated systems or protected by closed barrier systems, the frequency of sterilisation should be justified and documented as part of the CCS.
Ecco l’ultimo articolo in cui avevamo parlato dell’Annex 1
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
A febbraio è stata pubblicata la tanto attesa nuova bozza dell’Annex 1 delle EU GMP. Il nuovo Annex 1 non sarà un documento indipendente ma si applicherà direttamente alle linee guida PIC/S. Dunque la review sostituirà la versione corrente dell’Annex 1 e il documento PIC/S PE 009 -11 “Manufacture of sterile Medicinal Products“. Per questo la bozza non contiene alcun riferimento al termine QP ma parla di Person responsible for the quality release of sterile medicines (§3.1 vii). Inoltre il termine batch release è stato sostituito con il termine batch certification per avvicinare il documento all’Annex 16.
Considerazioni per le QP
In generale, la nuova bozza è più estesa e contiene nuovi requisiti. Presentiamo di seguito qualche considerazione per le QP.
Non sorprende che questa persona responsabile abbia “appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile dosage forms and their critical quality attributes.”
Per quanto riguarda il processo di certificazione del lotto, nel documento si afferma quanto segue:
Laddove utilizzato per la produzione asettica, la conferma dell’integrità del filtro finale del gas di sterilizzazione deve essere considerata come parte del processo di certificazione.
Where used for aseptic manufacturing, confirmation of the integrity of the final sterilization gas filter should be considered as part of the batch certification process.
[§7.15]
I registri di sterilizzazione di ogni ciclo di sterilizzazione devono essere rivisti e approvati. [§8.35]
I risultati dei test di integrità del liofilizzatore devono far parte della certificazione. [§8.113]
Le informazioni del CCS devono essere utilizzati per la certificazione del lotto e per la valutazione periodica durante la review dei processi e le investigazioni [§9.3].
Al momento della revisione documentale del lotto per la certificazione, devono essere presi in considerazione i risultati del monitoraggio, compresi i trend. [§9.13, §10.10]
Il dosaggio del bioburden deve essere eseguito su ciascun lotto di prodotto e i risultati devono considerati come parte della revisione finale del lotto.
“A bioburdenassay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilized products and the results considered as part of the final batch review“.
[§10.3]
Nei casi in cui si esegue il rilascio parametrico, devono essere applicati alla convalida del lifecycle del prodotto un “robust system” e il monitoraggio routinario del processo produttivo. Questo sistema deve essere periodicamente valutato. [§8.53]
Il 20 febbraio è stata pubblicata la seconda draft per la revisione dell’Annex 1 delle GMP. E’ quindi iniziata una fase di 3 mesi in cui si attendono i commenti delle aziende e dei portatori di interesse. Analizziamo oggi le novità relative ai materiali di packaging primario.
Per i contenitori che devono essere sterili (vale a dire quelli utilizzati in un processo di fabbricazione asettico), il sito in cui avviene la sterilizzazione dei contenitori potrebbe non essere stato sottoposto a ispezione da parte di un’Autorità UE e quindi non avere un certificato GMP. I siti situati in UE che effettuano la sterilizzazione di contenitori primari non sono tenuti a detenere una Manufacturer’s/Importer’s Authorization (MIA), mentre i siti che effettuano la sterilizzazione di medicinali devono avere un’autorizzazione per tali attività.
Tuttavia, se entrerà in vigore la nuova bozza dell’Annex 1, questo cambierà. La seconda bozza dell’Annex 1, alla voce “Campo di applicazione” afferma: “This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products (including primary packaging material) using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.“
Il capitolo 8 e il packaging primario
Il capitolo 8 dell’Annex 1 “Production and specific technologies” discute gli approcci alla sterilizzazione dei prodotti, degli equipment e dei componenti del packaging primario, oltre alle differenti tecnologie (liofilizzazione,Form-Fill-Seal e Single Use Systems).
Vediamo quali sono i requisiti applicabili per il packaging:
Prodotti sterilizzati terminalmente: i contenitori e i componenti del packaging primario devono essere puliti utilizzando processi convalidati per garantire che la contaminazione da particolato, pirogeno e bioburden sia adeguatamente controllata.
Primary packaging containers and components should be cleaned using validated processes to ensure that particulate, pyrogen and bioburden contamination is appropriately controlled.
Annex 1, Chapter §8.2
Operazioni di preparazione e lavorazione asettiche: lo staging e il trasporto dei componenti sterili per l’imballaggio primario devono essere svolti in grado A (§8.11, tabella 5).
Sterilizzazione: Tutti i processi di sterilizzazione devono essere convalidati. Gli studi di convalida devono prendere in considerazione la composizione del materiale e le condizioni di stoccaggio. Prima di adottare qualsiasi processo di sterilizzazione, devono essere convalidate la sua idoneità e la sua efficacia nel raggiungere costantemente le condizioni di sterilizzazione desiderate in tutte le parti del carico mediante misurazioni fisiche e/o indicatori biologici. Secondo il documento, i forni a calore secco sono la soluzione più comune per sterilizzare o depirogenare i componenti di packaging primario. I parametri di processo critici (CPP) che dovrebbero essere considerati nella qualifica dovrebbero includere:
Temperatura
Periodo/tempo di esposizione
Pressione della camera
Velocità dell’aria
Qualità dell’aria nel forno
Penetrazione del calore
Distribuzione/uniformità del calore (§8.70)
La sterilizzazione con ossido di etilene deve essere utilizzata solo quando non è applicabile alcun altro metodo. Durante il processo di convalida, bisogna dimostrare che non ci siano effetti dannosi sul prodotto e che le condizioni e il tempo necessari al degasaggio portino ad una riduzione di ogni residuo di ossido di etilene e che i prodotti di reazione rientrino nei limiti definiti per il materiale (§8.75). La fase di aerazione deve essere convalidata come parte della convalida del processo di sterilizzazione con ossido di etilene (§8.80).
Form-Fill-Seal: Le unità Form-Fill-Seal (FFS) comprendono lo stampaggio a soffiaggio da granulato termoplastico (Blow-Fill-Seal) e la termoformatura da film termoplastico (Vertical-Form-Fill-Seal). Tutti questi contenitori sono considerati chiusi mediante sigillatura per fusione e, pertanto, si richiede di eseguire test di integrità al 100%. L’ispezione visiva da sola non è considerata un metodo di test accettabile
Single use systems: È necessario valutare il profilo di extractable e leachable del SUS e qualsiasi impatto sulla qualità del prodotto, in particolare laddove il sistema è realizzato con materiali a base di polimeri. È necessario effettuare una valutazione di ciascun componente per la valutazione degli extractable. Per i componenti considerati a rischio elevato di leachable, compresi quelli che possono assorbire materiali lavorati o quelli con lunghi tempi di contatto del materiale, dovrebbe essere presa in considerazione l’esecuzione di uno studio.
La scorsa settimana il Directorate for Health and Food Safety of the European Commission ha pubblicato un’altra bozza dell’Annex 1 delle GMP. Si apre ora una fase di 3 mesi in cui si raccoglieranno i commenti di organizzazioni e portatori di interesse.
Approfondiremo nelle prossime settimane il dettaglio delle modifiche in una serie di articoli sul nostro sito. Qui vi presentiamo una panoramica generale dei principali cambiamenti presenti nel documento.
Background
La prima edizione dell’Annex 1 Manufacturing of sterile medicinal products è stato pubblicato per la prima volta nel 1971. Negli anni successivi ha subito numerose revisioni per adattare la tabella di classificazione delle cleanroom e includere le linee guida su monitoraggio biologico (2007) e riempimento di fiale (2010).
Alla fine del 2017, è stata pubblicata la prima bozza della revisione del documento allo scopo di creare una linea guida più strutturata che includesse lo stato dell’arte, il quality risk management e prendesse in considerazione le nuove tecnologie e i processi innovativi. A questo scopo sono state inserite nuove sezioni e paragrafi estesi su determinati argomenti.
Durante la prima fase di consultazione sono stati raccolti oltre 6000 commenti.
La nuova bozza
La nuova bozza contiene moltissimi cambiamenti rispetto alla versione 2017 e si compone di oltre 50 pagine suddivise in 11 sezioni:
Campo di applicazione Include aree in cui possono essere applicati i principi generali delineati nell’Annex
Principi Principi generali applicabili alla produzione di sterili
Pharmaceutical Quality System Evidenzia i requisiti specifici del sistema di qualità farmaceutico applicati ai prodotti sterili
Strutture Guida generale sulle esigenze specifiche delle strutture e sulla loro qualifica (incluso l’uso di Barrier Technology)
Equipment Guida sulla progettazione e l’operatività degli strumenti
Utenze Guida riguardante requisiti speciali per le utenze quali acqua, gas e vuoto.
Personale Requisiti per training, conoscenze e abilità specifiche e qualifica del personale
Produzione e tecnologie specifiche Discute gli approcci riguardanti i processi di sterilizzazione terminale e produzione in asepsi, la sterilizzazione dei prodotti, degli strumenti e del packaging e le differenti tecnologie a cui si applicano requisiti specifici.
Monitoraggio ambientale e di processo Questa sezione differisce da quanto presentato al capitolo 4 e si applica al monitoraggio ongoing di routine per quanto riguarda la progettazione dei sistemi, l’impostazione dei limiti di azione e la revisione dei dati di trend. La sezione fornisce inoltre una guida ai requisiti della Aseptic Process Simulation (APS).
Quality control (QC) Definisce i requisiti specifici per il Controllo Qualità in relazione al prodotto sterile.
Glossario
Campo di applicazione
Una prima differenza significativa rispetto dell’Annex 1 attualmente in vigore è già visibile nel titolo o nel sommario: Annex 1: Fabbricazione di medicinali sterili è diventata Annex 1: Fabbricazione di prodotti sterili. Ciò significa che la gamma di prodotti di cui all’Annex 1 è stata notevolmente estesa. Questa estensione del campo di applicazione è chiarita in diversi punti del documento:
“Includes additional areas (other than sterile products) where the general principles of the annex can be applied”.
Annex 1, Document map
“The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems).”
Annex 1, Scope
Quality Risk Management
Rispetto alla versione 2017 si enfatizza anche l’importanza del Quality Risk Management (QRM) includendo una valutazione generale dei processi esistenti in base alla criticità:
“This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.”
Annex 1, Scope
Il QRM è anche visto come base per giustificare ogni deviazione necessaria ad uno specifico requsito.
“Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex. QRM priorities should include good design of the facility, equipment and process in the first instance, then implementation of well-designed procedures, with monitoring systems as the final element that demonstrate that the design and procedures have been correctly implemented and continue to perform in line with expectations. Exclusively monitoring or testing does not give assurance of sterility.”
Annex 1, Principle §2.2
Contamination Control
Riguardo al controllo della contaminazione, viene enfatizzato il termine Contamination Control Strategy (CCS), presente nella versione del 2017. Viene richiesta coerenza in tutto il processo di produzione e in tutte le aree correlate ( “…across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks associated with contamination).
Locali e qualifica
Parlando di CCS, è possibile costruire legarsi al tema degli isolanti e dei RABS di cui si parla nel capitolo 4 sottolineando che sono “useful in ensuring the necessary conditions and minimisation of microbial contamination associated with direct human intervention“.
Altra novità è che l’argomento del trasferimento di materiali, strumenti e altre componenti viene trattato al capitolo §4.10 e §4.11 immediatamente prima della sezione sugli airlock. Quest’ultima ha subito una serie di implementazioni rispetto alla precedente versione, in particolare per quanto riguarda i concetti di one-way e anchoring.
Nel capitolo sulla qualifica delle cleanroom, si fa riferimento alla ISO 14644 e alla misurazione di particelle di dimensione maggiore o uguale a 0,5 e 5 µm:
“For cleanroom classification, the airborne particulates equal to or greater than 0.5 and 5 µm should be measured. For Grade A zone and Grade B at rest, classification should include measurement of particles equal to or greater than 0.5 µm; however, measurement using a second, larger particle size, e.g. 1 µm in accordance with ISO 14644 may be considered. This measurement should be performed both at rest and in operation.”
Annex 1, §4.29
E’ stata mantenuta l’attuale differenza con la ISO 14644, che si riferisce solo a una delle due dimensioni.
