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Convalida dei metodi analitici di microbiologia: metodi classici e metodi rapidi

A chi si rivolge

Il corso è pensato per tutto il personale del laboratorio QC di microbiologia.
Gli argomenti risulteranno tuttavia molto interessanti anche per il personale e responsabili della Quality Assurance e per i Manager che vogliano acquisire informazioni sui metodi rapidi di microbiologia e sulle loro potenzialità.

Programma

Quality Systems propone questo incontro per fornire ai partecipanti indicazioni e raccomandazioni pratiche indispensabili a comprendere quando e perché si rende necessaria la convalida dei metodi analitici microbiologici e per deciderne l’estensione.

Poiché le procedure analitiche microbiologiche tradizionali (metodi classici) richiedono spesso un rilevante impegno in termini di tempo, costi e risorse, la giornata è stata pensata per mettere a confronto i metodi convenzionali con i nuovi metodi di campionamento e di analisi (metodi rapidi).
I metodi rapidi sono infatti capaci di fornire in tempo reale indicazioni su eventuali difformità presenti nel prodotto e sono quindi utili per consentire una rapida attuazione di provvedimenti o azioni correttive.

Sfruttando le competenze diversificate dei due docenti, i partecipanti  potranno trarre il massimo beneficio dai temi della giornata approfondendo le proprie conoscenze sui metodi analitici microbiologici e trovando risposta ad eventuali problematiche emerse dal lavoro quotidiano.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Obiettivi

  • Mettere a confronto i metodi convenzionali con i metodi rapidi
  • Trovare risposta ai problemi emersi durante il lavoro in laboratorio
  • Acquisire informazioni sui metodi rapidi di microbiologia e sulle loro potenzialità.  

Principali argomenti in agenda

  • I principali metodi microbiologici: sterilità, LAL, carica batterica
  • I requisiti di convalida
  • Le attività di convalida nel laboratorio QC di microbiologia
  • La convalida dei metodi di farmacopea e dei metodi classici
  • I metodi microbiologici rapidi:
    – aspetti normativi e regolatori
    – approccio alla convalida
  • La documentazione GMP di convalida
  • Domande e discussione delle problematiche sollevate dai partecipanti

Annex 1: considerazioni per le QP

A febbraio è stata pubblicata la tanto attesa nuova bozza dell’Annex 1 delle EU GMP.
Il nuovo Annex 1 non sarà un documento indipendente ma si applicherà direttamente alle linee guida PIC/S. Dunque la review sostituirà la versione corrente dell’Annex 1 e il documento PIC/S PE 009 -11 “Manufacture of sterile Medicinal Products“.
Per questo la bozza non contiene alcun riferimento al termine QP ma parla di Person responsible for the quality release of sterile medicines (§3.1 vii).
Inoltre il termine batch release è stato sostituito con il termine batch certification per avvicinare il documento all’Annex 16.

Considerazioni per le QP

In generale, la nuova bozza è più estesa e contiene nuovi requisiti. Presentiamo di seguito qualche considerazione per le QP.

Non sorprende che questa persona responsabile abbia “appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile dosage forms and their critical quality attributes.”

Per quanto riguarda il processo di certificazione del lotto, nel documento si afferma quanto segue:

  • Laddove utilizzato per la produzione asettica, la conferma dell’integrità del filtro finale del gas di sterilizzazione deve essere considerata come parte del processo di certificazione.

Where used for aseptic manufacturing, confirmation of the integrity of the final sterilization gas filter should be considered as part of the batch certification process.

[§7.15]

  • I registri di sterilizzazione di ogni ciclo di sterilizzazione devono essere rivisti e approvati. [§8.35]
  • I risultati dei test di integrità del liofilizzatore devono far parte della certificazione. [§8.113]
  • Le informazioni del CCS devono essere utilizzati per la certificazione del lotto e per la valutazione periodica durante la review dei processi e le investigazioni [§9.3].
  • Al momento della revisione documentale del lotto per la certificazione, devono essere presi in considerazione i risultati del monitoraggio, compresi i trend. [§9.13, §10.10]
  • Il dosaggio del bioburden deve essere eseguito su ciascun lotto di prodotto e i risultati devono considerati come parte della revisione finale del lotto.

bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilized products and the results considered as part of the final batch review“.

[§10.3]

  • Nei casi in cui si esegue il rilascio parametrico, devono essere applicati alla convalida del lifecycle del prodotto un “robust system” e il monitoraggio routinario del processo produttivo. Questo sistema deve essere periodicamente valutato. [§8.53]

Fonte:

Revision of Annex 1 Manufacture of Sterile Products

Packaging primario sterile: i requisiti dell’Annex 1

Il 20 febbraio è stata pubblicata la seconda draft per la revisione dell’Annex 1 delle GMP. E’ quindi iniziata una fase di 3 mesi in cui si attendono i commenti delle aziende e dei portatori di interesse.
Analizziamo oggi le novità relative ai materiali di packaging primario.

La prima novità

A seguito del documento Q&A su quali dati siano necessari per i processi di sterilizzazione degli imballaggi primari, l’EMA ha pubblicato una nuova linea guida in vigore da ottobre 2019:  Guideline on the sterilization of the medicinal product, active substance, excipient and primary container.

Per i contenitori che devono essere sterili (vale a dire quelli utilizzati in un processo di fabbricazione asettico), il sito in cui avviene la sterilizzazione dei contenitori potrebbe non essere stato sottoposto a ispezione da parte di un’Autorità UE e quindi non avere un certificato GMP.
I siti situati in UE che effettuano la sterilizzazione di contenitori primari non sono tenuti a detenere una Manufacturer’s/Importer’s Authorization (MIA), mentre i siti che effettuano la sterilizzazione di medicinali devono avere un’autorizzazione per tali attività.

Tuttavia, se entrerà in vigore la nuova bozza dell’Annex 1, questo cambierà. La seconda bozza dell’Annex 1, alla voce “Campo di applicazione” afferma: “This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products (including primary packaging material) using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.

Il capitolo 8 e il packaging primario

Il capitolo 8 dell’Annex 1 “Production and specific technologies” discute gli approcci alla sterilizzazione dei prodotti, degli equipment e dei componenti del packaging primario, oltre alle differenti tecnologie (liofilizzazione, Form-Fill-Seal e Single Use Systems).

Vediamo quali sono i requisiti applicabili per il packaging:

  • Prodotti sterilizzati terminalmente: i contenitori e i componenti del packaging primario devono essere puliti utilizzando processi convalidati per garantire che la contaminazione da particolato, pirogeno e bioburden sia adeguatamente controllata.

Primary packaging containers and components should be cleaned using validated processes to ensure that particulate, pyrogen and bioburden contamination is appropriately controlled.

Annex 1, Chapter §8.2

  • Operazioni di preparazione e lavorazione asettiche: lo staging e il trasporto dei componenti sterili per l’imballaggio primario devono essere svolti in grado A (§8.11, tabella 5).
  • Sterilizzazione: Tutti i processi di sterilizzazione devono essere convalidati. Gli studi di convalida devono prendere in considerazione la composizione del materiale e le condizioni di stoccaggio.
    Prima di adottare qualsiasi processo di sterilizzazione, devono essere convalidate la sua idoneità e la sua efficacia nel raggiungere costantemente le condizioni di sterilizzazione desiderate in tutte le parti del carico mediante misurazioni fisiche e/o indicatori biologici.
    Secondo il documento, i forni a calore secco sono la soluzione più comune per sterilizzare o depirogenare i componenti di packaging primario.
    I parametri di processo critici (CPP) che dovrebbero essere considerati nella qualifica dovrebbero includere:
  • Temperatura
  • Periodo/tempo di esposizione
  • Pressione della camera
  • Velocità dell’aria
  • Qualità dell’aria nel forno
  • Penetrazione del calore
  • Distribuzione/uniformità del calore (§8.70)
  • La sterilizzazione con ossido di etilene deve essere utilizzata solo quando non è applicabile alcun altro metodo.
    Durante il processo di convalida, bisogna dimostrare che non ci siano effetti dannosi sul prodotto e che le condizioni e il tempo necessari al degasaggio portino ad una riduzione di ogni residuo di ossido di etilene e che i prodotti di reazione rientrino nei limiti definiti per il materiale (§8.75). La fase di aerazione deve essere convalidata come parte della convalida del processo di sterilizzazione con ossido di etilene (§8.80).
  • Form-Fill-Seal: Le unità Form-Fill-Seal (FFS) comprendono lo stampaggio a soffiaggio da granulato termoplastico (Blow-Fill-Seal) e la termoformatura da film termoplastico (Vertical-Form-Fill-Seal). Tutti questi contenitori sono considerati chiusi mediante sigillatura per fusione e, pertanto, si richiede di eseguire test di integrità al 100%. L’ispezione visiva da sola non è considerata un metodo di test accettabile
  • Single use systems: È necessario valutare il profilo di extractable e leachable del SUS e qualsiasi impatto sulla qualità del prodotto, in particolare laddove il sistema è realizzato con materiali a base di polimeri. È necessario effettuare una valutazione di ciascun componente per la valutazione degli extractable. Per i componenti considerati a rischio elevato di leachable, compresi quelli che possono assorbire materiali lavorati o quelli con lunghi tempi di contatto del materiale, dovrebbe essere presa in considerazione l’esecuzione di uno studio.

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Fonte

Draft Annex 1 Manufacture of Sterile Products (2020)

Cleanroom

Annex 1: nuovi requisiti per la liofilizzazione

Il 20 febbraio è stata pubblicata la seconda draft per la revisione dell’Annex 1 delle GMP. E’ quindi iniziata una fase di 3 mesi in cui si attendono i commenti delle aziende e dei portatori di interesse. Una delle novità più interessanti riguarda i nuovi requisiti per la liofilizzazione.

La novità del capitolo 8

Il capitolo 8 “Production and specific technologies” discuteva gli approcci alla sterilizzazione dei prodotti, degli equipment e delle componenti del packaging. Nella nuova bozza si includono in questo capitolo anche le differenti tecnologie quali la liofilizzazione, il Form-Fill-Seal e i Single Use Systems per i quali sono previsti requisiti specifici.

Lyophilization is a critical process step and all activities that can affect the sterility of the product or material need to be regarded as extensions of the aseptic processing of the sterilized product. The lyophilization equipment and its processes should be designed to ensure that product or material sterility is maintained during lyophilization by preventing microbial and particulate contamination between the filling of products for lyophilization, and completion of lyophilization process. All control measures in place should be determined by the site’s CCS.

Draft Annex 1 (2020), §8.110

I requisiti per la liofilizzazione

Ecco cosa si dice per la liofilizzazione:

  • Il carico del liofilizzatore deve avvenire in grado A (§8.115)
  • Tutte le misure di controllo in essere devono essere determinate da una strategia di controllo della contaminazione (CCS) (§8.110).
  • La sterilizzazione del liofilizzatore e degli strumenti associate deve essere convalidata e l’holding time tra i cicli di sterilizzazione deve essere sfidato tramite simulazione di un processo asettico (media fill) (§8.111).
  • Il liofilizzatore deve essere sterilizzato regolarmente. Occorre risterilizzare dopo le attività di manutenzione e pulizia (§8.111).
  • Dopo la sterilizzazione, il liofilizzatore e gli equipment devono essere protetti dalla contaminazione (§8.111).
  • I liofilizzatori caricati o scaricati manualmente devono essere sterilizzati prima di ogni carico. Per i liofilizzatori caricati in automatico senza l’intervento dell’operatore, la frequenza di sterilizzazione deve essere giustificata e documentata come parte della CCS (§8.112).
  • I vassoi di liofilizzazione devono essere controllati regolarmente per assicurarsi che non siano deformati o danneggiati (§8.114).
  • L’integrità del liofilizzatore deve essere mantenuta dopo la sterilizzazione e durante l’uso.
    Il filtro utilizzato per mantenere l’integrità del liofilizzatore deve essere sterilizzato prima di ogni utilizzo e i risultati dei test di integrità dovrebbero far parte della certificazione del lotto. La frequenza dei test di integrità della camera deve essere documentata e dovrebbe essere specificata e verificata all’inizio di ogni ciclo la massima perdita d’aria consentita (§8.113).
  • Devono essere raccolti campioni dei contenitori chiusi in modo diverso dalla fusione e di tali campioni deve essere valutata la container closure integrity (CCI) attraverso metodi validati. La frequenza di test deve basarsi sulla conoscenza e l’esperienza rispetto al sistema di chiusura utilizzato. Si dovrà utilizzare un piano di campionamento scientificamente valido. La dimensione del campione deve basarsi su informazioni quali: approvazione del fornitore, specifiche delle componenti del packaging, conoscenza del processo. La sola ispezione visiva non considerata un metodo accettabile per valutare l’integrità (§8.21).

Media Fill

La simulazione del processo (media fill) per i prodotti liofilizzati deve:

  • rappresentare l’intero processo incluse le attività di riempimento, trasporto, carico, riempimento della camera, scarico e sigillatura, condizioni documentate e giustificate che rappresentino il worst case dei parametri operativi (§9.35(vi)).
  • duplicare tutti gli aspetti del processo, eccetto quelli che possono influire sulla vitalità o il recovery dei contaminanti (§9.35(vii)).
  • prendere in considerazione le diverse manipolazioni asettiche e gli interventi che avvengono durante una normale produzione così come la situazione di worst case (§9.36).

Controllo Qualità

Il test di sterilità deve essere eseguito in condizioni asettiche. I campioni prelevati per i test di sterilità devono essere rappresentativi dell’intero lotto ma in particolare devono includere campioni prelevati dalle parti del lotto considerate più a rischio di contaminazione.
Per i prodotti liofilizzati, si dovranno prelevare campioni da diversi carichi di liofilizzazione (§10.6(iii)).


Abbiamo parlato dei liofilizzatori anche qui


Fonte

Revision of Annex 1 Manufacture of Sterile Products

laboratorio

Le cGMP nel laboratorio QC microbiologico – CONFERMATO

A chi si rivolge

Il seminario si rivolge agli operatori e ai responsabili del Laboratorio Controllo Qualità microbiologico, che si occupano di eseguire e supervisionare le attività di analisi e al personale di QA chiamato a eseguire gli audit e valutarne i risultati.

Programma

Il corso illustrerà le modalità di attuazione delle normative relative alle principali e quotidiane attività svolte nel Laboratorio QC microbiologico.

Durante l’incontro, dopo un richiamo ai requisiti normativi EU GMP e un aggiornamento sulle ultime novità, saranno approfonditi gli aspetti più rilevanti e critici della gestione del Laboratorio QC microbiologico, dei monitoraggi ambientali e delle WFI.
I partecipanti acquisiranno gli strumenti indispensabili  per garantire la qualità delle analisi e un’efficace applicazione delle GMP.

La docenza è affidata ad un professionista con estrazione aziendale che saprà arricchire i contenuti con utili raccomandazioni e consigli derivati dalla ventennale esperienza sul campo.

L’incontro sarà inoltre un’occasione di confronto tra i presenti oltre che di discussione delle maggiori problematiche legate alle attività proprie del Lab QC microbiologico.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Obiettivi

  • Approfondire le normative e discutere gli aspetti più rilevanti della gestione del laboratorio QC microbiologico, dei monitoraggi ambientali e della WFI.
  • Apprendere come applicare le GMP in modo conveniente risparmiando tempo e denaro, garantendo la qualità delle analisi.
  • Arricchire le proprie competenze con raccomandazioni e consigli pratici che il docente non mancherà di fornire. 

Principali argomenti in agenda

  • Requisiti GMP e aggiornamenti normativi
  • Il personale
  • I locali e le strutture del laboratorio QC micro
  • Attrezzature ed apparecchiature
  • Il monitoraggio dell’acqua WFI
  • Il monitoraggio ambientale microbiologico
  • Gestione dei ceppi nutritivi e batterici
  • Disinfettanti e sterilizzanti: la loro scelta e il corretto utilizzo
  • Test sterilità e controllo delle endotossine
  • LAL test
  • La carica batterica
  • La documentazione GMP del laboratorio
  • I metodi rapidi: quali sono e quali vantaggi portano alle analisi
  • Discussione delle principali problematiche suggerite dai partecipanti

Deviazioni e OOS nel Lab QC micro: best practice

A chi si rivolge

Il corso si rivolge alle figure del QA, ai responsabili e operatori del laboratorio QC microbiologico che vogliono approfondire le problematiche legate alla gestione delle deviazioni microbiologiche
e come affrontarle in modo pratico ed efficace.

Programma

Purtroppo la gestione imprecisa e le carenze delle indagini di risultati fuori specifica continuano ad essere un argomento critico e di verifica durante le ispezioni.
L’incontro servirà a fare il punto sulle best practice che consentono una gestione pratica delle deviazioni tipiche del laboratorio microbiologico.

I partecipanti potranno confrontarsi con il moderatore sui principali strumenti per condurre indagini idonee e costruire un piano di CAPA adeguato.
Non mancheranno discussioni ed esercitazioni per approfondire i casi tipici o le problematiche che i partecipanti vorranno suggerire.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Alla fine del corso sarai in grado di:

  • Ottimizzare la tua procedura interna di gestione deviazioni e OOS.
  • Realizzare un processo di indagine robusto per prevenire il ripetersi di risultati fuori specifica.

Parleremo di:

  • Definizioni e richiami normativi
  • Registrazione delle deviazioni
  • Gestione degli OOS più comuni secondo le “current GMP”:
    • fallimento test sterilità
    • monitoraggio ambientale fuori limite
    • analisi acque non conforme
  • Il processo di indagine:
    • metodi di indagine più comuni
    • falsi positivi e falsi negativi
    • valutazione impatto su lotto specifico o lotti correlati
  • Documenti GMP: deviation report, indagine
  • Costruire un corretto programma di CAPA
  • Problematiche sollevate dai partecipanti