Programmi di stabilità: nel 2022 ancora troppi findings

Le osservazioni fatte durante un’ispezione FDA vengono elencate nel modulo 483. I fogli di calcolo che riassumono le aree di regolamentazione citate nei 483 sono disponibili per la consultazione e mostrano il numero di volte in cui ogni area è comparsa come osservazione durante l’anno fiscale.

Gli studi di stabilità dei farmaci sono una disciplina consolidata e, ovviamente, un importante requisito normativo. Tuttavia, dal 2019 al 2021, le carenze nei programmi di stabilità sono state citate moltissime volte nei 483.
E l’anno fiscale 2022 non fa differenze: sono stati emessi 466 FDA 483 nell’area “Farmaci” e le carenze nel programma di stabilità sono menzionate 92 volte.

Requisiti regolatori

I requisiti per gli studi di stabilità sono definiti nel 21 CFR 211.166:

Sec. 211.166 Stability testing
(a) There shall be a written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products. The results of such stability testing shall be used in determining appropriate storage conditions and expiration dates. The written program shall be followed and shall include:
(1) Sample size and test intervals based on statistical criteria for each attribute examined to assure valid estimates of stability;
(2) Storage conditions for samples retained for testing;
(3) Reliable, meaningful, and specific test methods;
(4) Testing of the drug product in the same container-closure system as that in which the drug product is marketed;
(5) Testing of drug products for reconstitution at the time of dispensing (as directed in the labeling) as well as after they are reconstituted.

(b) An adequate number of batches of each drug product shall be tested to determine an appropriate expiration date and a record of such data shall be maintained. Accelerated studies, combined with basic stability information on the components, drug products, and container-closure system, may be used to support tentative expiration dates provided full shelf life studies are not available and are being conducted. Where data from accelerated studies are used to project a tentative expiration date that is beyond a date supported by actual shelf life studies, there must be stability studies conducted, including drug product testing at appropriate intervals, until the tentative expiration date is verified or the appropriate expiration date determined.

(c) For homeopathic drug products, the requirements of this section are as follows:
(1) There shall be a written assessment of stability based at least on testing or examination of the drug product for compatibility of the ingredients, and based on marketing experience with the drug product to indicate that there is no degradation of the product for the normal or expected period of use.
(2) Evaluation of stability shall be based on the same container-closure system in which the drug product is being marketed.

(d) Allergenic extracts that are labeled “No U.S. Standard of Potency” are exempt from the requirements of this section.

II test di stabilità vengono menzionati anche nel 21 CFR Part 211.194:

Sec. 211.194 Laboratory records
[…]
(e) Complete records shall be maintained of all stability testing performed in accordance with § 211.166.

Valutazione

Ecco i dati degli scorsi anni per l’area “Farmaci”:

  • 2019: 779 FDA 483 forms
  • 2020: 349 FDA 483 forms
  • 2021: 215 FDA 483 forms
  • 2022: 466 FDA 483 forms

Nonostante si noti una riduzione significativa dei findings complessivi dal 2019, è evidente un incremento notevole di osservazioni rispetto all’anno fiscale 2021. E’ però possibile ipotizzare che il numero “ridotto” di 483 negli anni della pandemia sia dovuto alla riduzione del numero di ispezioni on-site.

La tabella seguente fornisce una panoramica delle carenze tipiche relative ai programmi di stabilità. Si può notare che nelle ispezioni degli ultimi anni fiscali sono state riscontrate carenze per quasi tutti i sottoparagrafi della parte 211.166 del 21 CFR.

Per l’anno fiscale 2022, in particolare, si nota una mancanza di programmi di stabilità scritti e in alcuni casi, nonostante la presenza di un programma di stabilità, questo non è stato seguito. Altri problemi rilevati di frequente riguardano l’assenza di metodi validi per i test di stabilità e il numero inadeguato di lotti in stabilità.
In alcuni casi, i dati ottenuti dai test non sono stati utilizzati per prendere decisioni sul lotto.


Per approfondire

FDA Inspection Observations

Warning Letter FDA: assenza di dati di stabilità e specifiche per gli API

Una recente Warning Letter descrive lacune fondamentali rispetto alle GMP nell’area di quality control di uno stabilimento produttivo di analgesici topici.
Tra i punti dolenti rilevati, alcuni sono di particolare interesse sia per le precisazioni indicate da FDA sia per le azioni che essa richiese in risposta alla lettera.

Assenza di specifiche per i test degli API

La documentazione richiesta dall’Autorità statunitense al produttore era priva sia delle specifiche degli API utilizzati, sia delle prove che i test all’arrivo di questi API fossero stati eseguiti. Solo i test del prodotto finito avevano record inseriti nella documentazione.
FDA dovette concludere che il produttore adoperava abitualmente API non testati nella produzione dell’analgesico.

Le richieste della Warning Letter

FDA ha richiesto un piano CAPA accompagnato ad un assessment indipendente della qualità del prodotto, insieme ad un impegno esplicito ad utilizzare le specifiche descritte nello USP Monograph di compendio.
In aggiunta, ha richiesto anche una lista di tutte le specifiche (chimiche e microbiologiche) usate per analizzare ciascun lotto, inclusi i metodi di test.

Per quanto riguarda i prodotti già distribuiti, la Warning Letter ha imposto anche un action plan per il test dei campioni conservati e un riassunto dei risultati ottenuti. Ha chiesto anche una rapida azione correttiva (notifiche o richiami del prodotto) per i lotti sub-standard.

Infine, FDA ha indicato come necessario anche un assessment indipendente per le attività di laboratorio: practices, procedure, metodi, strumenti, documentazione e competenza del personale.

Mancanza di documentazione sui test di stabilità

FDA si diceva anche estremamente preoccupata dai dati di stabilità sui quali si basava la shelf life di tre anni dichiarata sulla confezione del prodotto. Il produttore non era stato in grado di fornire alcuna documentazione a riguardo.
FDA quindi concluse che non esisteva alcun programma per i test di stabilità da cui ottenere dati per sostenere la dichiarazione della shelf life del prodotto.

L’azienda mancava di un programma di test di stabilità non solo per l’analgesico, ma anche per un disinfettante per mani. In particolar modo, la Warning Letter menzionava come i lotti valutati non fossero stati soggetti a saggi quantitativi per sostenere le affermazioni contenute nell’etichetta.

In risposta alla Warning Letter…

L’Autorità statunitense ha quindi richiesto un assessment indipendente ed un piano CAPA per il programma di stabilità.
Le CAPA dovevano necessariamente includere:

  • metodi di test, sia analitici sia microbiologici, che indicassero la stabilità del prodotto;
  • studi di stabilità per ciascun prodotto basati su analisi quantitative;
  • un programma continuativo in cui lotti d’ogni prodotto venissero aggiunti di anno in anno per determinare se le affermazioni sulla shelf life restassero valide;
  • una definizione dettagliata di tutte le caratteristiche specifiche da testare ad ogni stazione (ad ogni checkpoint temporale)

FDA ha poi richiesto che il produttore fornisse tutte le procedure del programma di stabilità emendato, nonché un action plan per la gestione dei rischi di qualità o di salute dei pazienti.

Produzione di beta-lattamici

Il sito protagonista della Warning Letter produceva anche beta-lattamici, che sono classificati come API ad alta potenza.
A causa del forte potenziale allergenico dei beta-lattamici, FDA attualmente ne richiede la produzione in un’area chiusa (di contenimento). Richiede inoltre speciali misure protettive, così come indicato nella guida “Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross Contamination“.
FDA, poi, è molto critica nei confronti della produzione di beta-lattamici insieme con altri farmaci all’interno dello stesso stabilimento, a causa del rischio di contaminazione incrociata.

In questo particolare caso, FDA non ha trovato all’interno della documentazione dell’azienda alcuna garanzia che assicurasse una completa segregazione e un adeguata prevenzione della contaminazione incrociata.
Ad esempio, il produttore non aveva implementato controlli per il monitoraggio e il flusso del personale. Mancavano infatti dati di monitoraggio ambientale che confermassero l’efficacia delle misure di contenimento, così come limitazioni al flusso del personale in aree condivise come aree ristoro o palestre.

È da notare come, per quest’ultimo punto, la Warning Letter non richiedesse azioni specifiche, limitandosi ad affermare che:

A causa del bassissimo dosaggio al quale può seguire una reazione allergica, gli stabilimenti di beta-lattamici devono essere completamente e del tutto separati dagli stabilimenti non di beta lattamici.


Fonte:

Warning Letter to Laboratorio Pharma International, September 15, 2021

Programmi di stabilità: numerose carenze rilevate nelle 483

Gli ispettori FDA elencano tutte le osservazioni compiute durante un’ispezione nell’FDA Form 483.
Gli spreadsheets che raccolgono le 483 per area normativa sono disponibili – di anno fiscale in anno fiscale – sul sito internet di FDA, e l’Autorità statunitense ha da poco pubblicato quelli relativi agli ultimi anni.

Questi file indicano un’area normativa e il numero di volte ch’essa è stata citata come osservazione all’interno di una 483. Sono uno strumento estremamente utile per individuare le aree normative più critiche – e dagli ultimi dati raccolti una di queste sembra essere quella dei programmi di stabilità.

Programmi di stabilità: requisiti regolatori

Gli studi di stabilità sono una disciplina ben consolidata e rappresentano un importante requisito regolatorio. Nonostante ciò, una panoramica degli ultimi due anni fiscali rivela che i difetti nei programmi di stabilità sono menzionati da FDA in moltissime 483.

Il Code of Federal Regulation definisce in dettaglio i requisiti per gli studi di stabilità (21 CFR Part 211.166 – che qui citiamo in traduzione):

a) Dev’esserci un programma scritto di test pensato per valutare le caratteristiche di stabilità dei prodotti farmaceutici. Il risultato di questi test dovrà essere usato per determinare le appropriate condizioni di stoccaggio e le date di scadenza. Il programma scritto dovrà essere seguito e dovrà includere:

(b) Si dovrà testare un adeguato numero di lotti di ogni farmaco per determinare un’appropriata data di scadenza e si dovrà mantenere un record di questi dati. Si potranno utilizzare studi accelerati in combinazione con informazioni basilari sulla stabilità delle componenti, dei prodotti farmaceutici e dei sistemi di chiusura-contenitore, allo scopo di sostenere date di scadenza provvisorie a patto che non siano disponibili studi completi sulla shelf-life, e a patto che tali studi siano già in esecuzione. Laddove i dati provenienti da studi accelerati siano usati per fare una proiezione d’una data di scadenza ipotetica che vada oltre a quella supportata da studi di stabilità completi, si devono condurre test di stabilità, inclusi test del farmaco ad intervalli appropriati, fino a che sia verificata la data provvisoria o determinata quella appropriata.

Le carenze più comuni

Negli ultimi tre anni fiscali FDA ha emesso 1343 Form 483, di cui 236 relative all’area di stabilità dei farmaci.
In particolare, la seguente tabella dà un’idea di quali siano le carenze più comuni, tra cui spiccano la mancanza dei programmi di stabilità e programmi di stabilità non seguiti.

La tabella delle osservazioni nelle 483 degli ultimi tre anni per l’area di stabilità.
È interessante notare come gli ispettori abbiano fatto delle osservazioni per quasi tutte le voci del 21 CFR Part 211.166.

Per maggiori approfondimenti, FDA mette a disposizione alcune 483 (a propria discrezione oppure dietro “frequenti richieste”) all’interno di una reading room nel proprio sito.


Fonte: