In preparazione alla nuova CTR: gli ultimi aggiornamenti

Dopo l’entrata in vigore della nuova CTR (Clinical Trial Regulation), avvenuta il 31 gennaio, si sono rese necessarie alcune misure per garantirne un’implementazione fluida.
EMA ha quindi ha agito con diverse iniziative su più fronti diversi.

1. Linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP

EMA ha pubblicato una linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP.
Il documento affronta vari aspetti, dalla notifica delle ispezioni alle modalità di pagamento dei loro costi, e in particolare include una lista dettagliata delle informazioni, dei materiali e dei documenti che il Titolare AIC è tenuto a fornire agli ispettori.

Il documenta precisa che il TMF (Trial Master File), insieme di tutte le informazioni rilevanti riguardo al test clinico, dev’essere sempre disponibile per eventuali ispezioni, nonostante esso possa essere composto di documentazione proveniente da reparti o siti diversi.
Tra i documenti rilevanti si trovano anche:

  • il report completo dello studio clinico (CSR – Clinical Study Report) con ogni eventuale tabella o appendice, il protocollo di studio ed ogni strumento di raccolta dati accessorio allo studio;
  • fogli di raccolta delle informazioni relative ai partecipanti (in lingua inglese e nella lingua locale del sito ispezionato), inclusi i dati significativi allo scopo dello studio;
  • l’organigramma completo di tutto il personale coinvolto nello studio, incluso quello appartenente a terze parti (es. CRO);
  • la lista delle SOP relative allo studio clinico e al suo monitoraggio, inclusa una sintesi dei risultati delle attività di monitoraggio;
  • il piano di comunicazione;
  • la tabella dei contenuti del TMF, inclusa la lista delle procedure per il suo controllo e il suo mantenimento. La tabella deve specificare se il TMF sia cartaceo o elettronico, dove sia collocato e come sia accessibile agli ispettori;
  • un diagramma del flusso di dati legati allo studio, dalla loro generazione fino al momento di reporting. Il diagramma deve poi includere una rappresentazione di tutti i sistemi d’interfaccia usati, di tutti i sistemi computerizzati. Devono anche essere forniti i dettagli degli audit trail relativi a questi sistemi.

La linea guida contiene infine un elenco supplementare di documentazione richiesta a CRO o altre organizzazioni di terze parti.

2. CTR e armonizzazione della gestione dei dati: la linea guida sul CTIS

La nuova CTR prevede un sistema armonizzato di gestione dei dati relativi ai clinical trial.
Ciò richiede un sistema strutturato di gestione delle informazioni, chiamato CTIS (Clinical Trial Information System).

Il CTIS comprende due elementi fondamentali:

  • un Clinical Trial module, che consiste nell’EUPD (EU Clinical Trial Portal and Database), un database centralizzato dei dati relativi ai vari studi clinici (contenuti in domini sicuri e riservati), più un sito pubblico d’accesso;
  • il Safety module di Eudravigilance, un archivio dei safety report annuali, inseriti in forma anonima e aggregata.

La bozza della nova linea guida descrive in dettaglio il CTIS, la sua struttura, le sue componenti e il modo in cui la protezione dei dati sensibili è integrata nel loro inserimento nel CTIS.

3. Aggiornamento degli Annex delle GCP in seguito alla CTR

Infine, il 5 maggio EMA ha aggiornato cinque Annex delle EU GCP per tener conto dei cambiamenti apportati dalla CTR:


Fonti:

La nuova linea guida Europea sulle responsabilità dei Titolari CEP

EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & healthcare, l’organo del Consiglio Europeo deputato alla qualità dei prodotti farmaceutici), ha recentemente pubblicato una nuova linea guida che descrive in dettaglio le responsabilità verso i clienti dei Titolari CEP.

I fornitori di API sono infatti tenuti ad avere un certificato specifico (CEP – Certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopeia). Sono inoltre tenuti a comunicare le informazioni contenute nel dossier CEP (informazioni relative alle sostanze da loro prodotte) ai loro clienti.
La linea guida specifica che per «clienti» sono da intendere sia i Titolari AIC, sia i Richiedenti AIC.

Inadeguatezze dei Titolari CEP: le motivazioni per la linea guida

L’Introduzione alla nuova linea guida annota che:

«Negli ultimi anni e in particolare durante il problema relativo alla contaminazione da nitrosammine delle sostanze farmaceutiche (e dei prodotti farmaceutici), EDQM e i suoi partner internazionali hanno osservato che i Titolari dei Certificati di Idoneità (CEP) spesso possono mancare della conoscenza e della consapevolezza riguardo la portata delle proprie responsabilità verso i propri clienti. [..] Allo scopo di superare gli ostacoli menzionati, EDQM ha deciso di fare chiarezza sulla portata delle responsabilità principali dei Titolari CEP.»

EDQM: CEP holders responsibilities towards their customers, 1. Introduction

Il framework normativo

EDQM indica tre framework di riferimento per le responsabilità principali menzionate.

In primo luogo, cita i requisiti contenuti nella linea guida ICH Q7 e nella Parte II (sezione 17) delle EU GMP:

«17.60 Gli agenti, intermediari, distributori, riconfezionatori o rietichettatori devono trasferire tutte le informazioni regolatorie o di qualità da un produttore di API o di intermedi al cliente, e dal cliente al produttore di API o intermedi.»

«17.61 [..] deve fornire il nominativo del produttore originale di API o dell’intermedio e il numero del lotto fornito.»

«17.62 L’agente deve inoltre fornire l’identità del produttore originale di API o dell’intermedio su richiesta dell’Autorità. Il produttore originale può rispondere all’Autorità Regolatoria direttamente o tramite agenti autorizzati, a seconda della relazione legale tra l’agente autorizzato e il produttore originale dell’API o dell’intermedio.»

EU GMP, Parte II Sezione 17.6

Menziona inoltre la Direttiva EU 2001/83/EC – M2; assieme alla linea guida dell’Autorità Australiana TGA’s Guidance 11: Drug Master Files and Certificates of Suitability of a Monograph of the European Pharmacopoeia for drug substances section 11.7.

«I dati che evidenziano la struttura e le altre caratteristiche della(e) sostanza(e) attiva(e) devono essere forniti. Una conferma della struttura della(e) sostanza(e) attiva(e) basata su qualsiasi metodo fisico-chimico, immunochimico e/o biologico, così come le informazioni sulle impurezze, devono essere forniti.»

Direttiva EU 2001/83/EC M2, Annex 1, Parte I, §3.2.1.3 Characterization of the active substance(s)

«Gli sponsor:

– hanno l’obbligo sotto le condizioni standard di registrazione, imposto secondo la s. 28(3) dell’Atto [Therapeutic Goods Act 1989 n.d.r], di assicurare che nessun change sia fatto al prodotto, incluso la sostanza farmaceutica, senza la conoscenza dello sponsor e l’approvazione di TGA (se richiesta).

– necessitano di un accordo formale con il produttore della sostanza farmaceutica per assicurare ch’essi ricevano notifica prima che vengano effettuati change alla sostanza.

– hanno il requisito di ricercare l’approvazione per ogni change che sia fatto alla sostanza farmaceutica dopo che il CEP è stato emesso.»

TGA Guidance 11.7 Sponsor’s obligations regarding certificates of suitability

Le responsabilità principali dei Titolari CEP

EDQM elenca 6 responsabilità principali per i titolari CEP:

  1. Fornire al Titolare AIC cliente la versione più recente del CEP con tempistiche adeguate;
  2. Comunicare al cliente tutte le informazioni cardine non incluse nel CEP. Queste informazioni comprendono «ogni informazione necessaria [..] per garantire la qualità, la sicurezza e l’efficacia del farmaco.»
  3. Dare informazioni opportune al Titolare AIC cliente riguardo ad ogni change introdotto dal fabbricante di API. Ciò permette un efficace lavoro di revisione dei change da parte del cliente e si applica a qualsiasi change, «a prescindere dal fatto che comporti una revisione del CEP e un aggiornamento delle informazioni dell’AIC.»
    Il quality agreement deve specificare se un change richieda pre-approvazione da parte del Titolare AIC cliente, a seconda della sua criticità.
  4. Trasparenza in caso di mancata compliance con i requisiti per la procedura di Certificazione, diproblemi di qualità o di altre non conformità GMP.
    Il Titolare CEP deve avvisare immediatamente il Titolare AIC cliente nel caso che il proprio CEP sia sospeso, ritirato o scaduto indicando le motivazioni per il cambio di status.
  5. Mantenimento della Data Integrity per tutti i dati relativi allo sviluppo dei processi e alle attività GMP.
  6. Implementazione di strumenti di controllo in caso di attività condotte in outsourcing che possano avere impatto sulla conformità con il dossier CEP (ad es. la produzione di intermedi o l’esecuzione dei test sugli API).
    La linea guida indica il technical agreement come «strumento tipico» usato le responsabilità di ciascuna parte in caso di esternalizzazione.

Conclusione

La linea guida punta ad assicurare che i Titolari CEP diano ai Titolari AIC clienti informazioni sufficienti perché possano portare a termine le proprie responsabilità legali.

EDQM precisa che, nell’ambito delle ispezioni GMP, si verificherà che vengano osservate le responsabilità dei Titolari CEP e che, anzi, «questo aspetto verrà rafforzato.»


Fonti:

Pubblicato il Reflection Paper di EMA sulle responsabilità dei Titolari AIC

A gennaio 2020, l’EMA ha pubblicato una bozza del Reflection Paper intitolato “Good Manufacturing Practice and the Marketing Authorisation Holder“, invitando i portatori di interesse a inviare i propri commenti.
Ora, a distanza di oltre un anno, arriva la versione finale del documento che tratta le responsabilità GMP applicabili ai Titolari AIC.

Poiché non tutti i Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) sono anche produttori e dispongono di un’autorizzazione alla produzione/importazione (Titolare dell’autorizzazione alla produzione/importazione, MIAH), l’obiettivo qui è fornire chiarezza sulle diverse responsabilità e sul loro significato pratico per i Titolari AIC.

In definitiva, l’obiettivo è riassumere e, se necessario, spiegare in un documento le responsabilità descritte in vari punti nei documenti GMP pertinenti come le linee guida EU-GMP o le rispettive direttive.

Reflection Paper: cos’è?

I documenti pubblicati dall’EMA rientrano in una serie di categorie definite a seconda dello scopo previsto. Quanto segue è estratto dalla procedura per le linee guida dell’Unione europea e i documenti correlati all’interno del quadro legislativo farmaceutico, pubblicata dall’EMA il 18 marzo 2009:

A reflection paper may be developed to communicate the current status of discussions or to invite comment on a selected area of medicinal product development or a specific topic. It can provide a framework for discussion or clarification particularly in areas where scientific knowledge is fast evolving or experience is limited. A reflection paper does not provide scientific, technical or regulatory guidance, but may contribute to future development of such guidelines, or related document.”

Titolari AIC e MIAH

È importante notare che il titolo del documento è “GMP e Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio“, non “GMP per il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio“.
Nonostante la legislazione UE non richieda una competenza GMP dimostrabile, il reflection paper descrive diverse responsabilità GMP in capo al Titolare AIC.

Poiché il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha la responsabilità ultima del prodotto, dovrebbe di conseguenza essere anche responsabile della conformità alle GMP.
Il Titolare AIC è pertanto obbligato a nominare almeno un MIAH dotato di autorizzazione e competenza adeguate. Sebbene molti Titolari AIC siano anche MIAH con comprovata competenza GMP, molti MIAH sono poco più di una sede legale da qualche parte nell’UE senza alcuna attività di produzione.

MAH e compliance GMP

Sebbene la conformità alle GMP sia responsabilità del produttore, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha un ruolo chiaro nel facilitarla. Ciò si riflette nei molteplici riferimenti alle responsabilità del Titolare AIC che sono presenti nelle EU GMP. Tali responsabilità riguardano generalmente:

  • La fornitura di informazioni da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio alle Autorità competenti, ai siti di produzione e alle Persone Qualificate;
  • La raccolta di informazioni relative alla qualità provenienti da diversi attori nella produzione e nella catena di distribuzione.

Come già anticipato, ci sono vari riferimenti all’interno delle GMP alle responsabilità dei MAH.
Le attività in cui il Titolare AIC è coinvolto a vario titolo sono:

  • Outsourcing e accordi tecnici
  • Audit e attività di qualifica
  • Comunicazione con i siti di produzione
  • Product Quality Review
  • Difetti di qualità, reclami e recall
  • Mantenimento della fornitura di medicinali
  • Attività di miglioramento continuo

Tutti questi ambiti vengono dettagliatamente illustrati all’interno del Reflection Paper in paragrafi dedicati, completi di riferimenti normativi alle EU GMP e alla legislazione pertinente.

Conclusione

Sebbene sia riconosciuto che molte società Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, le GMP hanno per loro una rilevanza diretta.
Infatti, le GMP affermano quanto segue: “…the ultimate responsibility for the performance of a
medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorisation
holder
“.

Le EU GMP fanno riferimento in diversi punti ai Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alle loro responsabilità. Inoltre si trovano numerosi riferimenti anche all’interno della legislazione applicabile ai medicinali.
Sembra, tuttavia, che vi sia una mancanza di chiarezza e comprensione su ciò che queste responsabilità significano per i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, soprattutto a livello pratico.

Pertanto, si è ritenuto che sarebbe stato vantaggioso per i Titolari AIC (ma anche per i produttori, gli ispettori e le parti interessate) raccogliere in un unico documento queste considerazioni in merito alle responsabilità.

Il Reflection Paper di EMA definisce quali sono le responsabilità dei Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e cerca di spiegare le loro implicazioni pratiche, raggruppandole per tematiche e fornendo tutti i riferimenti normativi.


Fonte

EMA – Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (2021) – AGGIORNATO 10 gennaio 2022

promemoria

Le principali novità GMP 2020/2021

Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.

Certificazioni da remoto

La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.

Interessante è il documento Q&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.

Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.

Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.

Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.

Assessments a distanza

Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.

The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites

Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE

Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.

La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.

Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.

Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.

Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.

È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Brexit

Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.

Aspettative dell’Europa

La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom3.

Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo.
Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.

Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK

In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.

Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).

Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.

L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.

Guida per il Regno Unito

L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.

Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.

L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Importazione: finalmente pubblicato l’Annex 21

Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.

Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.

La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Sterili: bozza dell’Annex 1 ancora in discussione

La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.

La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.

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GMP consolidate per i titolari AIC

All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.

Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.

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Coronavirus: flessibilità nel sistema GMP/GDP

Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.

Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:

  • Manutenzione, riqualifica, riconvalida, ricalibrazione
  • Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
  • Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
  • Corsi di formazione regolari
  • Test di stabilità

Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:

  • Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
  • Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
  • Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
  • La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
  • Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.

Prodotti medicinali veterinari

La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.

Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment

A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.

Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.

WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico

Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.

Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.

Ne abbiamo parlato in questo articolo


Cosa ci aspetta

La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.

Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.

Note:
1 Notice to Stakeholders: Questions and answers on regulatory Expectations for medicinal products
for human use during the COVID-19 pandemic
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf
3https://ec.europa.eu/info/publications/getting-ready-changes-communication-readiness-end-transition-period-between-european-union-and-united-kingdom_de
4https://www.gov.uk/government/news/irelandnorthern-ireland-specialised-committee-05-november-2020
5https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-new-q-a-guide-on-brexit
6https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:52021XC0125(01)&from=EN
7https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/press-announcement/be-involved-in-annex-1-revision
8https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines-implementation-plan_en.pdf
10https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_22


Fonte:

GMP Update 2020/2021 – NEW

leachables

EMA: report di valutazione sulle nitrosammine

Il Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano (CHMP) dell’EMA ha pubblicato il report di valutazione finale sulle impurezze da nitrosammine.

Il report invita i produttori farmaceutici coinvolti a ridurre la presenza di nitrosammine nei prodotti medicinali quanto più possibile e a rispettare i limiti definiti.

Ecco una sintesi dei punti principali del documento:

  • La presenza di nitrosammine nei prodotti medicinali ad uso umano deve essere ridotta il più possibile, sulla base dei limiti presenti nell’ICH M7 (R1) e calcolati considerando l’esposizione giornaliera a vita.
     
  • Il rischio di presenza di nitrosammine deve essere valutato dai titolari AIC richiedenti l’autorizzazione. Se c’è un rischio, devono essere fatti ulteriori test. Per i nuovi richiedenti deve essere inviato un risk assessment sulla presenza di nitrosammine unitamente alla domanda di autorizzazione.
     
  • Il risk assessment deve includere i processi produttivi delle sostanze attive e dei prodotti finiti, tenendo in considerazione le root cause e i successivi test sul prodotto finito in caso di rischio esistente.
     
  • Per i medicinali biologici, il rischio di formazione di nitrosammine è generalmente molto basso. Tuttavia bisogna considerare i seguenti casi: medicinali biologici contenenti frammenti sintetizzati chimicamente dove esiste un rischio simile agli API di sintesi chimica, prodotti a cui vengono aggiunti reagenti nitrosanti durante il processo produttivo, prodotti che utilizzano un packaging primario in nitrocellulosa.
  • Se viene ritrovata più di una nitrosammina in un prodotto finito o in una sostanza attiva, bisogna assicurarsi che il rischio totale della somma non superi 1:100,000 del rischio a vita. In alternativa, la somma delle nitrosammine trovate non deve eccedere il limite della nitrosammina più potente.
     
  • Se il valore limite per una singola nitrosammina non è compatibile con quanto presente nell’ICH M7 (R1), il titolare AIC deve immediatamente inviare un report di investigazione che includa le cause ipotetiche/identificate, le misure correttive/preventive e una discussione dell’impatto sul bilancio rischio/beneficio. Le Autorità decideranno cosa fare caso per caso.
     
  • Eccezioni ai valori limite si applicano ai prodotti finiti per il trattamento degli stadi avanzati del cancro o nei casi in cui la stessa sostanza attiva sia genotossica.
     
  • Se ci sono dati sufficienti sulla cancerogenicità provenienti da studi animali per un valore TD50 affidabile, da questi deve essere derivato un limite specifico per la sostanza.
     
  • Se si trovano nitrosammine per le quali non ci sono dati disponibili, deve essere utilizzato il TTC di 18ng/d presente nel database Lhasa.

I titolari AIC sono obbligati a eseguire i risk assessment per gli API così come per i prodotti finiti al fine di assicurare che i medicinali siano prodotti in accordo ai più recenti standard scientifico-tecnici come previsto dall’articolo 23 e dall’Annex I della Direttiva 2001/83/EC e dall’articolo 16 della Direttiva (EC) 726/2004.

Deve inoltre essere assicurato che tutte le sostanze e gli eccipienti siano prodotti in accordo ai principi GMP elencati nell’Articolo 46(f) della Direttiva 2001/83/EC.


Source: 

EMA: sito web sulle nitrosammine

promemoria

EMA: Q&A sui requisiti flessibili per le aziende durante la pandemia

La Commissione Europea, l’EMA e l’European Medicines Regulatory Network hanno sviluppato un documento Q&A per aiutare le aziende farmaceutiche ad apportare modifiche flessibili al quadro regolatorio durante la pandemia di COVID-19. A tale scopo l’EMA ha istituito una task force per intraprendere un’azione normativa rapida e coordinata.

Il documento fornisce una guida ai titolari AIC sulle aspettative normative e sulla flessibilità durante l’emergenza sanitaria.

Si compone di 5 capitoli inerenti:

  • Problemi legati alle autorizzazioni e alle procedure di autorizzazione
  • Produzione e importazione di prodotti finiti e API e problemi GMP e GDP
  • Variazioni della qualità
  • Farmacovigilanza
  • Informazioni sul prodotto ed etichettatura

Il documento sarà aggiornato per rispondere a nuove domande e per adeguare il contenuto all’evoluzione della pandemia e rimarrà valido fino a nuova comunicazione.
Per domande relative a prodotti specifici che non sono oggetto del documento, i titolari AIC sono invitati a rivolgersi all’EMA o alle Autorità nazionali competenti.


Fonte

EMA: Q&A on flexible regulatory requirements – AGGIORNATO: Guidance for medicine developers and other stakeholders on COVID-19
EMA sul COVID-19

Novità GMP: le più rilevanti

Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.

Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.

Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.

Detailed Guidelines on GMP for IMPs

Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.

Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.

Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:

  1. la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
  2. il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.

Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.

EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)

Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione.
Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:

  • Ispezione visiva
  • LD50 per la determinazione del PDE
  • Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
  • Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti

Data integrity and compliance with drug cGMP, Q&A

Il documento Data Integrity and Compliance With Drug, Questions and Answers chiarisce il ruolo del data integrity nelle cGMP e sottolinea i concetti di:

  • meta dato
  • sistema
  • credenziali condivise
  • review dell’audit trail
  • dato e record GMP

Guideline on the sterilisation of the medicinal product,
active substance, excipient and primary container (01/10/2019)

Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.

Sono descritti:

  • Steam Sterilization
  • Dry heat sterilization
  • Ionization radiation sterilization
  • Gas sterilization
  • Sterilizing filtration
  • Aseptic processing

La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.

Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)

Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.

“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”

Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.

Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Safety features for medicinal products for human use Q&A – version 17 (09/03/2020)

Il documento elenca domande e risposte relative alle safety features, ovvero i due elementi da posizionare sul packaging del prodotto:

  • identificativo univoco
  • anti-tempering device

Abbiamo trattato l’argomento in questo post

Le novità sugli EU GMP Annex

Annex 1

Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.

La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.

L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.

Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.

EU GMP Annex 1

Ne abbiamo parlato qui:

Annex 2

L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.

Annex 13

Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.

Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.

Perchè così tardi?

Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea.
Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.

Annex 21

Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.

Fornisce informazioni su:

  • trasferimento fisico da Paese terzo verso l’UE
  • certificazione della QP
  • requisiti per attrezzature e impianti
  • documentazione
  • requisiti GMP per produttori e esportatori
  • qualifica e audit
  • test di importazione
  • regolamentazione contrattuale

Puoi approfondire l’argomento nel nostro post

E in Italia?

Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.

Questi documenti più rilevanti:

  • Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria

L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.

Di notevole importanza lo spostamento al 1 ottobre 2020 della deadline per completare lo step 1 di valutazione del rischio nitrosammine.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Situazione Brexit

In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020.
Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE.
Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.

L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.

Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.

Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito.
Ecco il dettaglio:

COVID-19: gli audit da remoto sono un’opzione valida?

Uno dei compiti richiesti dalle GMP è qualificare i fornitori e i contract acceptor.
Parte fondamentale di tale processo di qualifica è l’esecuzione di audit in loco.
A causa dell’emergenza legata al COVID-19, l’audit presenta un rischio potenziale per tutte le persone coinvolte e non è consentita a causa delle restrizioni sugli spostamenti.

Se non è possibile svolgere un audit on site, il processo di qualifica di un fornitore può avvenire con un audit da remoto basato sul rischio.
Tale audit può essere condotto attraverso mail, videochiamate o altri strumenti permettendo all’auditor di condurre l’ispezione senza spostarsi da casa o dall’ufficio.

Sicuramente il vantaggio degli audit on site è rappresentato dal giro nelle aree produttive, nei magazzini e nei laboratori. Tuttavia si perde molto tempo a parlare con il personale, ad ascoltare spiegazioni e a controllore documenti: tutte cose che si possono fare anche da remoto.

Cosa ne pensano le Autorità?

Quando sono state scritte linee guida e regolamenti, nessuno ha pensato a una situazione come una pandemia.
Tuttavia alcune regole sul processo di auditing sono abbastanza chiare, ad esempio:

Article 8 of EU-Directive 2001/83/EC
La domanda di un titolare AIC deve essere accompagnata da una “written confirmation that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of the active substance with principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits.”

EU-GMP Guidelines Annex 16
1.7.3 “All audits of sites involved in the manufacture and the testing of the medicinal products and in the manufacture of the active substance have been carried out and that the audit reports are available to the QP performing the certification.”

2.2 (vi) “Repeated audits should be performed in accordance with the principles of Quality Risk Management.”

MHRA ha recentemente affermato che si concentrerà sulla continuità del servizio utilizzando approcci alternativi quali l’audit da remoto e la condivisione di informazioni con il network regolatorio internazionale.

MHRA riconosce che le “organisations working in the manufacturing and supply of medicines may also need to adapt their procedures to maintain supply chain vigilance and supplier oversight as audits become difficult to schedule“.

Prima della crisi, anche la PIC/S aveva iniziato a sviluppare un documento orientativo sull’affidabilità delle ispezioni GMP. Lo scopo è aiutare le Autorità competenti a dare priorità alle risorse per le ispezioni.
Il documento introduce un processo per le valutazioni da remoto dei siti in Paesi Terzi. Si tratta di una guida non vincolante per le Autorità partecipanti a ICMRA e PIC/S.
Tuttavia il processo serve anche da modello per una qualifica dei fornitori basata sul rischio e per le attività di audit.

Conclusione

Si raccomanda a tutte le aziende di documentare la valutazione del rischio intrapresa e il risultato ottenuto con un approccio di audit da remoto.
Nella valutazione si dovranno includere anche le attività in programma una volta che le attuali restrizioni saranno rimosse per garantire la ripresa tempestiva degli audit in loco.


Fonte

EU-Directive 2001/83/EC

EU GMP Annex 16

ICH Q9

leachables

Nuovo aggiornamento sulle nitrosammine: Q&A

Dopo il posticipo della deadline per completare la valutazione del rischio nitrosammine al 1 ottobre 2020, la scorsa settimana è stato aggiornato anche il Q&A Document “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” .

Le seguenti domande e risposte sono state aggiornate per fornire assistenza procedurale e pratica ai titolari AIC per i test analitici e le relazioni alle Autorità.

4. Come devono essere condotti i test da parte dei titolari AIC e dei produttori?

L’aggiornamento riguarda lo sviluppo di metodi analitici e gli aspetti che richiedono particolare attenzione.
Si chiede di concentrarsi su:

  • Interferenze causate da tracce di nitrosammine nei materiali utilizzati per i test
  • Formazione in situ di nitrosammine
  • Uso di tecniche accurate per ridurre le interferenza nell’identificazione di un picco specifico di una nitrosammina

5. Quando i titolari AIC dovrebbero riferire alle Autorità Competenti?

Sono stati aggiornati i dettagli del processo di comunicazione delle fasi 1 e 2 alle Autorità.
Se si identifica un rischio per un’API (step 1), si consiglia di eseguire test di conferma diretti sul prodotto finito (step 2).
Diversamente dallo step 1, non è possibile raggruppare i risultati del test di conferma dello step 2 (è necessario presentare un modello individuale per prodotto).

6. Quali limiti si applicano alle nitrosammine rilevate in qualsiasi prodotto?

In caso di identificazione di nuove nitrosammine, il limite intermedio deve essere calcolato secondo quanto previsto dal capitolo 7.5 dell’ICH M7 utilizzando un approccio “caso per caso” basato sui dati di genotossicità e cancerogenicità animale.

13. Qual è l’approccio da utilizzare per le domande di autorizzazione nuove e in corso?

In caso di domande nuove/in corso, è necessario applicare la procedura di valutazione del rischio prevista dallo step 1.
La documentazione di valutazione del rischio deve essere presentata come parte della domanda di autorizzazione.
Tuttavia, l’EMA ha ribadito che il titolare AIC deve informare quanto prima le Autorità competenti se i test confermano la presenza di nitrosammine, indipendentemente dalla quantità rilevata.
Si deve inoltre valutare il rischio immediato per i pazienti e adottare le misure appropriate per evitare o ridurre al minimo l’esposizione dei pazienti alle nitrosammine.


Fonte

27/03/2020_Q&A Document on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Le responsabilità GMP del titolare AIC (parte 2)

Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e le responsabilità del titolare AIC (EMA/457570/2019).

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.

Nella prima parte del nostro articolo abbiamo esaminato alcune delle responsabilità dei titolari AIC indicate nel reflection paper di EMA. Di seguito il resto del nostro approfondimento.

PQR

Il PQR è di grande rilevanza per i titolari AIC. Su questo argomento le GMP sono abbastanza prescrittive su quanto ci si aspetta dal titolare AIC. Il capitolo 1 affronta questo argomento e afferma quanto segue:

“The manufacturer and, where different, marketing authorisation holder should evaluate the results of the review and an assessment made as to whether corrective and preventive action or any revalidation should be undertaken, under the Pharmaceutical Quality System. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, sterile products, etc. where scientifically justified.”

GMP Parte I, Chapter §1.10

Le GMP si spingono oltre e affermano che qualora il titolare AIC sia diverso dal produttore, deve esserci un technical agreement tra le parti che definisca le responsabilità riguardo al PQR (GMP, Chapter §1.11).

Quindi:

  • C’è un chiaro obbligo per il titolare AIC (quando diverso dal produttore) di valutare i risultati del PQR, la necessità di CAPA e la riconvalida delle attività.
  • Le GMP sottolineano che la valutazione e l’assessment sul PQR devono essere svolti sia dal titolare AIC che dal produttore. Ciò è evidente dal requisito di cui al capitolo 1 di applicare la supervisione a tali attività tramite autoispezione e ongoing management review.
  • Infine, si evince dal riferimento al technical agreement che ciascuna parte ha responsabilità in relazione alle attività legate al PQR.

Data l’importanza che le GMP attribuiscono al coinvolgimento di entrambe le parti in tale lavoro, non è ritenuto appropriato per il titolare AIC delegare le proprie attività di valutazione al produttore. Soprattutto perchè la doppia valutazione aiuta a mitigare due rischi:

  1. avere PQR incompleti o in cui mancano importanti informazioni
  2. rilasciare sul mercato lotti non in compliance con i requisiti dell’autorizzazione.

Gestione dei difetti di qualità

Il capitolo 8 delle GMP impone al titolare AIC, al produttore e alle altre parti di definire e concordare i rispettivi ruoli e responsabilità per quanto riguarda i prodotti con difetti di qualità.
Afferma inoltre che “in case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder and/or sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product.”

All’interno del contratto con il fornitore è necessario includere anche le informazioni di contatto del responsabile di ciascuna parte interessata allo scopo di segnalare i difetti.

Nel capitolo 8 è previsto l’obbligo di notifica all’Autorità competente di potenziali restrizioni alla fornitura e/o richiamo del prodotto a seguito di un difetto di qualità.

“Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.”

GMP Chapter §8.15

La direttiva sui medicinali falsificati 2011/62/UE, discussa in dettaglio nella sezione 6 del documento, specifica obblighi di segnalazione ai produttori in relazione a prodotti sospettati di essere falsificati. Questo è attinente al tema dei difetti di qualità, reclami e richiami, in quanto i medicinali falsificati sono considerati prodotti difettosi che possono portare a recall.

Le responsabilità di cui sopra implicano che il titolare AIC disponga di un sistema per ricevere le segnalazioni di difetti e di falsificazione del prodotto da parte dei produttori e dovrebbe essere in grado di rispondere in modo appropriato. Questo argomento è direttamente collegato ai requisiti sulla legislazione per la farmacovigilanza in base alla quale il titolare è tenuto a disporre di sistemi per gestire le segnalazioni di reazioni avverse.

Gestione dei recall

La gestione di un recall richiede che il titolare AIC abbia in essere robuste procedure. Questo perchè il titolare è solitamente coinvolto nel processo decisionale e nel coordinamento del richiamo di un prodotto dal mercato. Il capitolo 8 delle GMP afferma che “effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use.” Tale valutazione deve essere documentata e giustificata (GMP, Chapter §8.30).

Obbligazioni per il servizio pubblico

La legislazione Europea in materia di medicinali, così come le GMP, impongono al titolare AIC obblighi relativi alla fornitura dei medicinali e il mantenimento di tale fornitura.

“The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered.”

Directive 2001/83/EC, Article 81

Dunque il titolare AIC ha la responsabilità di segnalare eventuali restrizioni della fornitura di medicinali alle Autorità competenti.

“The manufacturer should report to the marketing authorisation holder (MAH) any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the MAH, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations.” (Ref. Chapter 5, Paragraph 5.71)

È pertanto importante che i titolari AIC siano proattivi nel loro approccio alla gestione della catena di approvvigionamento al fine di cercare di prevenire la carenza di prodotti e di soddisfare gli obblighi di servizio pubblico stabiliti nell’Articolo 81 della direttiva 2001/83/CE.
A questo proposito, si raccomanda che i titolari eseguano proattive e dettagliate valutazioni del rischio dei loro processi produttivi, regolatori e della supply chain, e lavorino per ovviare a eventuali carenze individuate in tali settori (vedi linee guida ISPE o PDA sul drug shortage).

Miglioramento continuo

Nel 2013, quando il capitolo 1 delle GMP è stato rivisto per allinearlo ai concetti dell’ICH Q10, è stata introdotta la necessità di attività di miglioramento continuo.

Il capitolo 1 afferma che un sistema di qualità farmaceutico adeguato deve assicurare che il “continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge” (GMP, Chapter §1.4(xi)).

Il concetto di miglioramento continuo è strettamente legato alle migliorie tecnologico-scientifiche. Gli Articoli 23 e 27 della Direttiva 2001/83/EC e della Direttiva 2001/82/EC chiedono al titolare AIC di mantenere l’autorizzazione in linea con l’avanzamento scientifico. Dopo il rilascio di un’autorizzazione “the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the marketing authorisation application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods”.

Ma si parla di miglioramento continuo anche in riferimento all’outsourcing. Il capitolo 7 delle GMP infatti afferma che il contract giver deve monitorare e valutare la performance del contract acceptor e identificare e implementare ogni miglioramento necessario (GMP, Chapter §7.7).

Infine, il titolare AIC ha la responsabilità di assicurare che ogni aggiornamento delle GMP sia recepito all’interno dei siti produttivi allo scopo di mantenere la compliance.


Fonte:

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders, Draft (2020)