A settembre, durante un evento ECA relativo alla Cleaning Validation, sono emersi numerosi quesiti che sono poi stati selezionati e pubblicati.
Di seguito tutte le domande con le relative risposte.
1. Annex 15, ispezione visiva. Per la qualifica dell’operatore è sufficiente un training sulle SOP rilevanti o deve essere effettuato un training comparabile a quello per gli operatori che svolgono l’ispezione visiva?
Il solo training teorico sulle SOP non è sufficiente. Deve essere effettuato un addestramento pratico con campioni addizionati a diverse concentrazioni di prodotto. Durante il training devono essere raccolti dati per dimostrare sotto quale livello di residuo si considera il visibilmente pulito.
2. Sono necessari metodi di campionamento diretti per parti di apparecchiature inaccessibili? Queste parti non possono essere testate né visivamente né con swab. E’ sufficiente un test rinse?
Questo dipende da fattori quali la lunghezza dei tubi, le condizioni di flusso, la percentuale di superficie non ispezionabile ecc. Servirebbe un risk assessment.
Non andrebbero escluse misurazioni aggiuntive quali l’ispezione endoscopica durante le attività di manutenzione.
Prendendo in considerazione la solubilità dei residui, potrebbe essere sufficiente un test rinse.
3. I valori PDE sono applicabili a prodotti quali i vaccini?
Si, i valori PDE derivati da HBEL sono applicabili e devono essere definiti per ogni prodotto medicinale. Solo se si potesse dimostrare l’inattivazione durante i processi di pulizia, si potrebbe sviluppare una strategia basata sul rischio senza bisogno del calcolo del PDE:
“In view of this, the determination of health-based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required.“
4. Se si introduce un nuovo prodotto in un sito multi-purpose e si identifica tale prodotto come worst case si deve riconvalidare il processo di cleaning?
Si, è necessaria la riconvalida. L’estensione della riconvalida deve essere definita con un risk assessment.
5. C’è un motivo per cui il Clean Hold Time (CHT) e lo Sterile Hold Time (SHT) non sono nello stesso protocollo di convalida?
Si, il CHT si esegue prima della sterilizzazione con dati all’interno dei limiti accettati per il bioburden. Questa è anche la carica batterica minima da inattivare con la sterilizzazione e rappresenta la base per la convalida della sterilizzazione.
L’SHT non ha nulla a che vedere con la cleaning validation.
E’ correlato alla convalida della sterilizzazione, alla produzione in asepsi e alla simulazione dei processi sterili.
Se si campiona solo dopo SHT non si avranno dati per il bioburden prima della sterilizzazione e quindi per il CHT.
L’unico scenario in cui si può ipotizzare di saltare il CHT è un processo CIP/SIP in cui la sterilizzazione comincia automaticamente alla fine del processo di pulizia.
6. Che dire della campionatura dei filtri a rete metallica e dei filtri in tessuto?
Secondo l’esperienza dello speaker, il campionamento dei filtri dovrebbe avvenire con test rinse.
7. Il prodotto worst case per la cleaning può essere determinato solo con calcoli teorici?
No, spesso i progetti che prevedono la pulibilità di un prodotto sulla base dei soli dati teorici portano ad una convalida che procede per tentativi ed errori.
8. Produzione di forme solide orali. Le Autorità insistono nella reintroduzione del criterio 10ppm anche quando il PDE è disponibile per tutti i prodotti. Perchè?
Il solo razionale alla base di questa richiesta è che spesso si riscontra, da parte delle aziende, la sostituzione dei limiti esistenti (ad es: 10ppm) con i limiti PDE in quanto più alti.
9. Se, fatti diversi swab, si ottiene un solo risultato fuori specifica, è possibile calcolare il carry-over totale da tutti gli swab e compararlo con il Maximum Available Carry-Over? In modo che non si tengano in considerazione i singoli valori ma solo il valore assoluto finale.
No, uno dei presupposti fondamentali del campionamento swab è che i residui siano distribuiti uniformemente sulla superficie campionata. Inoltre le Autorità considerano critico il calcolo di un valore medio (vedi Annex 1).
10. Se si devono fare sia lo swab che il rinse, cosa si fa prima?
Si raccomanda di eseguire il rinse prima del campionamento swab in modo che lo swab non interferisca in alcun modo con il rinse.
11. Quale metodo microbiologico si considera più rappresentativo: rinse, swab, piastre?
In base all’ esperienza dell’esperto, i tassi di residuo del rinse e del campionamento da piastra di contatto sono spesso superiori a quelli dello swab. Alcuni considerano lo swab un campionamento qualitativo.
12. Determinazione del residuo dell’agente pulente. Una misura della conducibilità del rinse è abbastanza per la cleaning validation o devono essere aggiunti un campionamento swab e l’analisi TOC per verificare i risultati della conducibilità?
Se la composizione del mezzo di pulizia è un semplice acido o una base anorganica, la sua concentrazione e il campione rinse hanno un alto fattore di correlazione con la misurazione della conducibilità.
13. Quali sono i requisiti regolatori per il recovery dei test swab durante la convalida del metodo? Esiste un limite percentuale?
Non ci sono requisiti specifici per il recovery rate degli swab. La pratica comune è presentata nel PDAs TR No. 29; Section 6.5.2 “Swab/Wipe recovery“:
“An acceptable swab recovery depends on how that swab recovery is being used. If the recovery is performed to qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result then a recovery percentage such as 70% or more is typically required. If the recovery percentage is used to correct a residue limit or an analytical result then a recovery of 50% or more is typically required. An upper limit for percent recovery should be established to deal with studies where the measured recovery is greater than 100%. Recoveries of less than 50% typically require a written rationale of why that percentage is appropriate.”
14. E’ accettabile eseguire solo una disinfezione dell’attrezzatura dopo CHT o è obbligatorio ripetere l’intero processo di pulizia?
In generale il CHT non ha nulla a che vedere con la disinfezione. Non è consigliabile disinfettare le superfici di contatto del prodotto perchè c’è il rischio potenziale di lasciare residui di disinfettante sulla superficie. Dovrebbe essere valutato, con un approccio basato sul rischio, se è sufficiente solo il risciacquo o se è necessario ripetere l’intero processo di pulizia.
