Misure della Commissione Europea per prevenire le carenze di farmaci critici nell’UE

La Commissione ha adottato oggi una serie di azioni per prevenire e mitigare meglio le carenze di medicinali critici nell’UE, quest’inverno, il prossimo e oltre. Le recenti carenze critiche, tra cui quella di alcuni antibiotici lo scorso inverno, dimostrano che è necessaria un’azione continua e coordinata per affrontare le sfide dell’approvvigionamento e rendere le catene di approvvigionamento dei farmaci in Europa più resistenti nel lungo periodo. Gli obiettivi principali della comunicazione odierna sono prevenire e mitigare le carenze critiche a livello dell’UE. La comunicazione si concentra in particolare sui farmaci più critici, per i quali la sicurezza dell’approvvigionamento nell’UE deve essere garantita in ogni momento.

La comunicazione si basa sul lavoro svolto nell’ambito dell’European Health Union, in particolare sul mandato rafforzato dell’EMA e sulla riforma farmaceutica recentemente pubblicata. Essa fa seguito a un forte appello degli Stati membri al Consiglio europeo di giugno 2023, confermato a Granada nell’ottobre 2023, e del Parlamento europeo.

Mitigare le carenze critiche invernali

Per prepararsi al meglio a questo inverno, sono già state adottate molte misure. Ad esempio, l’European Health Emergency Preparedness and Response Authority(HERA) e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) hanno identificato gli antibiotici chiave (comprese le formulazioni pediatriche specifiche) per i quali prevedono il rischio di carenze critiche prima dell’inverno. Sono state messe in atto misure per assicurare la disponibilità di questi antibiotici.

Tuttavia, è necessario fare di più. Ecco perché la Commissione Europea sta intensificando gli sforzi attraverso:

  • L’avvio di un meccanismo europeo di solidarietà volontaria per i farmaci, European Voluntary Solidarity Mechanism for medicines, (ottobre 2023): il meccanismo segnala il fabbisogno di un determinato farmaco da parte di uno Stato membro ad altri Stati membri, che possono rispondere ridistribuendo i farmaci dalle loro scorte.
  • Un elenco dell’Unione di farmaci critici (disponibile entro la fine del 2023): una volta redatto, questo elenco sarà il primo passo per analizzare la catena di approvvigionamento di determinati farmaci entro aprile 2024. Questa analisi mostrerà dove sono necessarie ulteriori misure.
  • Flessibilità normativa: gli Stati membri possono ricorrere a esenzioni normative per consentire ai farmaci di raggiungere i pazienti in modo tempestivo, tra cui l’estensione della durata di conservazione o la rapida autorizzazione di alternative. Nel 2024 è prevista un’azione comune specifica per promuovere l’uso efficace di queste flessibilità.
  • La Commissione pubblicherà entro l’inizio del 2024 una guida dell’UE sull’approvvigionamento di farmaci per rafforzare la sicurezza delle forniture.
  • Appalti congiunti UE per il prossimo inverno per antibiotici e trattamenti per i virus respiratori.

Gli Stati membri, l’EMA e la Commissione hanno già avviato azioni che vanno nella direzione della riforma farmaceutica proposta per prevenire e mitigare i rischi di carenza critici. La Commissione continuerà a collaborare con gli Stati membri per accelerare gli elementi della riforma farmaceutica per migliorare la sicurezza degli approvvigionamenti, ove possibile.

Misure strutturali per sostenere la sicurezza dell’approvvigionamento a lungo termine

Per diversificare l’approvvigionamento e stimolare e modernizzare la produzione di farmaci critici con tutte le parti interessate, la Commissione intende istituire un’Alleanza per i farmaci critici che sarà operativa all’inizio del 2024. Ciò consentirà alle autorità nazionali, all’industria, ai rappresentanti della società civile, alla Commissione e alle agenzie dell’UE di coordinare l’azione a livello europeo contro la carenza di farmaci e per affrontare le vulnerabilità della catena di approvvigionamento.

Il lavoro dell’Alleanza si concentrerà su un numero mirato di farmaci critici con il più alto rischio di carenza e impatto sui sistemi sanitari. Attingerà a una serie di misure per mitigare i rischi di carenza e aumentare l’offerta, tra cui:

  • Coordinare le pratiche di appalto pubblico a livello UE;
  • Esplorare le modalità di diversificazione delle catene di approvvigionamento globali attraverso partenariati strategici;
  • Rafforzare la capacità dell’Europa di produrre e innovare nella produzione di farmaci e ingredienti critici in modo coordinato;
  • Sviluppare un approccio strategico comune alle scorte di medicinali nell’UE;
  • Contribuire a far leva e ad allineare i finanziamenti nazionali e dell’UE.

Ciò potrebbe aprire la strada a una possibile “legge sui farmaci critici” in futuro. A tal fine, la Commissione avvierà uno studio preparatorio specifico entro la fine del 2023, aprendo la strada a una valutazione d’impatto.

Partenariati internazionali per l’approvvigionamento

La cooperazione internazionale e la reale integrazione dell’industria farmaceutica mondiale sono fondamentali per garantire la disponibilità di farmaci nell’UE e nel mondo.

La Commissione istituirà una rete di partner internazionali per affrontare la resilienza della catena di approvvigionamento. Verranno inoltre istituiti partenariati strategici con Paesi terzi per la produzione di farmaci essenziali, che riflettano sia le richieste locali che le esigenze a livello europeo e mondiale.

In sintesi

La Commissione Europea ha adottato misure per affrontare le carenze di medicinali critici nell’Unione Europea. Queste azioni mirano a prevenire e mitigare le carenze di farmaci, in particolare durante l’inverno. Le iniziative includono un meccanismo di solidarietà volontaria per i farmaci, la creazione di un elenco di farmaci critici, flessibilità normativa per garantire l’approvvigionamento tempestivo, appalti congiunti per antibiotici e trattamenti contro i virus respiratori.

Inoltre, la Commissione istituirà un’Alleanza per i farmaci critici che coinvolgerà vari attori, concentrandosi sui farmaci più a rischio di carenze. La Commissione cercherà anche partenariati internazionali per garantire la disponibilità di farmaci nell’UE e si apre la strada alla possibilità di una “legge sui farmaci critici”.


Fonte:

EC: Press release

MRA tra FDA e UE: il punto di vista dell’esperto

L’obiettivo principale dell’MRA (Mutual Recognition Agreement) tra l’UE e la FDA, istituito nel 2019, è quello di riconoscere reciprocamente i sistemi di ispezione GMP e ridurre il numero di ispezioni. Tuttavia, ciò non significa che non ci siano più ispezioni reciproche. Ciò è dovuto non solo alle eccezioni previste dal documento originale (sangue, plasma, tessuti e organi e medicinali veterinari immunologici), ma anche a un certo grado di discrezionalità.
Ad esempio, il Capitolo 3, Art. 8, par. 2, afferma che: “In circostanze specifiche, una Parte può scegliere di non accettare un documento ufficiale sulle GMP rilasciato da un’autorità riconosciuta dell’altra Parte per le strutture di produzione situate nel territorio dell’autorità che lo ha rilasciato“.
Alcuni esempi sono:

  • Indicazioni di incongruenze o carenze materiali nel rapporto di ispezione.
  • Carenze qualitative identificate durante la sorveglianza post-vendita
  • Indicazioni specifiche di gravi preoccupazioni sulla qualità del prodotto o sulla sicurezza dei consumatori.

Il documento di domande e risposte dell’EMA afferma che ci si aspetta solo che la FDA non duplichi le ispezioni. Sia l’UE che l’FDA hanno ancora eccezionalmente “il diritto di effettuare ispezioni nel territorio dell’altra parte in qualsiasi momento“.

A che punto siamo con le ispezioni di pre-approvazione?

Questo aspetto non è definito in modo chiaro. Le ispezioni di pre-approvazione non sono né chiaramente incluse né escluse dal MRA. Secondo l’articolo 4, l’Accordo si applica principalmente ai “prodotti farmaceutici finiti commercializzati per uso umano o animale” e, secondo l’articolo 3 alle “ispezioni post-approvazione“; con la possibilità di “richieste di ispezioni pre-approvazione“, come specificato all’articolo 11.

In questo caso, sono utili i documenti Q&A e un working report.
Il documento Q&A della FDA afferma che “A partire da luglio 2019, sia la FDA che l’Unione Europea sono state attivamente impegnate nella valutazione del modo migliore per attuare l’MRA USA-UE per quanto riguarda le ispezioni pre-approvazione (PAI). Questa valutazione è in corso e nel dicembre 2019 sia la FDA che l’Unione Europea hanno concordato e si sono impegnate nello sviluppo congiunto di un piano di lavoro per la valutazione della PAI capability al fine del riconoscimento reciproco delle competenze e la copertura delle PAI degli impianti di produzione (…). Tuttavia, il lavoro sta incontrando inevitabili ritardi a causa dell’aumento del carico di lavoro dei regolatori e delle restrizioni alle attività del personale dell’UE e della FDA (…)“.

E la relazione annuale del Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021 afferma succintamente: “Il lavoro sull’inclusione delle ispezioni di pre-approvazione è stato sospeso“.

Da allora, non è successo molto.


Il punto di vista dell’esperto

A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

Introduzione

Già da Luglio 2019, con il riconoscimento da parte dell’FDA della Slovacchia, quale ultimo stato membro dell’EU, è pienamente attivo l’accordo di mutuo riconoscimento tra EMA ed FDA sulle ispezioni regolatorie delle Officine Farmaceutiche, nei rispettivi territori.

Il relativo campo di applicazione riguarda principalmente  le ispezioni regolatorie di sorveglianza  quindi di prodotti già immessi sul mercato (denominate “Post approval inspection”) e non esclude chiaramente quelle relative ai medicinali non ancora immessi sul mercato (denominate “Pre approval inspection”).

Per quanto riguarda la tipologia di prodotti a cui sui applica, l’accordo riguarda prodotti medicinali immessi nel mercato ad uso umano e veterinario, materiali in process  (secondo la denominazione prevista dalla legislazione americana), intermedi (secondo la denominazione prevista dalla legislazione europea) alcuni medicinali biologici ad uso umano e gli API; l’elenco dei prodotti coinvolti nel campo di applicazione è indicato in modo più dettagliato nell’allegato 3 dell’accordo.

Successivamente il campo di applicazione è stato ampliato anche ai prodotti veterinari per i quali però l’FDA non ha ancora terminato il riconoscimento per tutti gli stati membri dell’EU. Su questo aspetto e sull’applicazione dell’accordo alle “PAI inspections” si vedano gli approfondimenti al paragrafo “Q&A”.

Conseguenze dell’accordo per le Autorità e per la pubblica salute

L’accordo è stato voluto in considerazione del fatto che Europa e USA detengono l’80% del mercato globale di nuovi medicinali e consolidato dal fatto che le due Autorità presentano procedure nell’esecuzione di ispezioni regolatorie, sovrapponibili.

Questo accordo ha un’importanza strategica in quanto

  1. rende ancora più efficace la collaborazione ed il passaggio di documenti ed informazioni tra le due Autorità, con il fine ultimo di tutelare maggiormente la salute pubblica, garantendo medicinali sempre più sicuri, efficaci e di qualità.
  2. libera gli ispettori FDA ed EMA dalle ispezioni nei reciproci territori e consente così ad entrambe le Autorità di aumentare le proprie risorse ed il proprio expertise e di renderle disponibili per ispezioni in altre aree esterne ad entrambi i territori, che costituiscono comunque una fetta importante del mercato globale, ma che possono presentare maggiori rischi dal punto di vista della qualità.

Conseguenze per le aziende

Anche per le società farmaceutiche l’accordo ha comportato dei vantaggi:

  • uno sgravio nell’impegno che esse dovevano accollarsi per affrontare ispezioni regolatorie che precedentemente risultavano duplicate
  • uno sgravio anche nelle attività di routine: le QP europee adesso sono esentate dal ripetere i controlli di qualità sui prodotti importati dagli USA, se sono stati già effettuati in territorio americano.

Di contro eventuali problematiche di qualità hanno sicuramente una maggior diffusione a livello extraeuropeo.

Ulteriori chiarimenti dai Q&A di EMA ed FDA

Con l’implementazione dell’accordo, sia FDA che EMA hanno chiarito alcuni punti con dei Q&A (Rispettivamente “Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021” e “Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023”) che vale la pena approfondire; in particolare le domande e risposte che trovo più interessanti sono le seguenti:

Q2 da Q&A EMA e Q8 da Q&A FDA sulla possibilità che entrambe le autorità continuino ad eseguire ispezioni nei reciproci territori: sia FDA che EMA chiariscono che poiché l’intento dell’accordo era quello di non duplicare le ispezioni nei relativi territori, le stesse  saranno un’eccezione; resta comunque valido il diritto di EMA ed FDA di svolgere audit in ogni momento ed in ogni Stato.

Q5 da Q&A EMA: sui prodotti attualmente inclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA chiarisce che l’accordo è attualmente valido per i prodotti medicinali e per i prodotti biologici ad uso umano, non è ancora del tutto effettivo il mutuo riconoscimento per i medicinali ad uso veterinario; per questi ultimi sono stati riconosciuti al momento 16 Stati membri. Viene specificato inoltre che la lista degli Stati membri via via riconosciuti, sarà aggiornata ogni volta che sarà inserito un nuovo Stato.

Ulteriore approfondimento: gli Stati membri per i quali a Maggio 2023 era già attivo l’MRA erano Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Estonia, Finlandia, Francia, Grecia, Ungheria, Irlanda, Lussemburgo, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Slovenia e Spagna; a settembre 2023, si è aggiunta anche la Svezia e si presume che il riconoscimento di tutti gli Stati membri sarà completato entro metà anno 2024.

Q6 da Q&A EMA sui prodotti attualmente esclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA ribadisce che i prodotti attualmente esclusi sono i vaccini ad uso umano e i derivati del plasma per i quali, una decisione sulla relativa inclusione sarà presa più avanti.

Anche i prodotti derivati dal sangue umano, da tessuti ed organi umani e animali così come i medicinali in fase di sperimentazione ed i prodotti immunologici veterinari sono esclusi dall’accordo.

Q10 e Q11 da Q&A EMA sulla possibilità di non ripetere i test sui prodotti importati dagli Stati Uniti: l’EMA chiarisce che dal 11 luglio 2019, le persone qualificate negli Stati membri dell’UE sono sollevate dalla responsabilità di effettuare i controlli sui medicinali per uso umano di cui all’articolo 51, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE, purché abbiano verificato che il prodotto è fabbricato negli Stati Uniti e che i controlli sono stati effettuati negli USA.

Discorso diverso vale invece per i medicinali ad uso veterinario per i quali tale eventualità sarà possibile solo quando FDA avrà riconosciuto tutti gli Stati membri dell’EU.

Q10 da Q&A FDA: eventualità nel caso in cui EMA, a seguito di un’ispezione, prenda provvedimenti nei confronti di un’Officina farmaceutica per la quale anche FDA debba prendere gli stessi provvedimenti e viceversa: FDA chiarisce che in questi casi entrambe le Autorità opereranno in modo indipendente; per quanto si possa presumere che gli impatti dei provvedimenti saranno simili, viene fatto tuttavia presente che i sistemi legali delle due Autorità sono differenti e pertanto potranno essere presi provvedimenti diversi.

Q13 da Q&A FDA: sull’inclusione delle ispezioni PAI (pre approval inspection) nel campo di applicazione dell’MRA: FDA chiarisce che a partire da Luglio 2019, sta valutando insieme ad EMA come implementare l’accordo in merito alle ispezioni PAI e a Dicembre 2019 entrambe si sono impegnate per sviluppare un piano di lavoro congiunto per la valutazione della relative capacità “Capability*” in caso di ispezioni PAI.  

Tale valutazione comprende, tra le altre cose, i seguenti aspetti:

  • il livello di valutazione delle capacità
  • il criteri di inclusione ed esclusione per le tipologie di applicazioni (es. NDA originali, ANDA, BLA e supplementi)
  • rischi specifici legati a prodotti e a processi produttivi
  • rischi specifici legati agli impianti
  • ambito di copertura

FDA ammette inoltre che si sta lavorando per completare e finalizzare il piano di lavoro congiunto, ma che si sono verificati inevitabilmente ritardi dovuti alla pandemia.

Q14 Q&A FDA sul mutuo riconoscimento delle ispezioni solo all’interno dei rispettivi territori o anche all’esterno degli stessi: l’FDA menziona quanto specificato all’articolo 8.3 dell’MRA, che prevede che FDA ed EMA abbiano la possibilità di fare affidamento sui rapporti di ispezione rilasciati da un’Autorità riconosciuta, per officine farmaceutiche situate al di fuori dei rispettivi territori.

Tuttavia, poiché la valutazione sull’approccio adottato da entrambe le Autorità si focalizzava sulle ispezioni nazionali e non su quelle relative a Paesi terzi, sono in corso scambi per verificare che non ci siano sostanziali differenze nell’approccio adottato in caso di ispezioni a Paesi terzi.

*Il termine “capable” riferito alle autorità, ricorre spesso nel MRA e nei Q&A; alla domanda Q4 del Q&A FDA  viene contestualizzato precisamente il relativo significato: un’Autorità  per essere “capable” deve presentare i seguenti requisiti:
ha l’autorità legale e di regolamentazione per condurre ispezioni rispetto a standard GMP
gestisce conflitti d’interesse in modo etico
valuta i rischi e li mitiga
mantiene un’adeguata sorveglianza degli stabilimenti di produzione nel proprio territorio
ha a disposizione adeguate risorse
impiega ispettori formati e qualificati
possiede gli strumenti necessari per prendere provvedimenti al fine di proteggere la popolazione da danni dovuti a farmaci o attivi di scarsa qualità.

In conclusione i Q&A chiariscono meglio alcuni aspetti non sufficientemente approfonditi nell’MRA e ci danno una panoramica di quelle che sono le intenzioni di FDA ed EMA e le tempistiche almeno indicative delle prossime fasi del processo.  A questo proposito, per avere un’analisi ancora più completa, è senz’altro interessante ed utile  esaminare periodicamente l’FDA Data Dashboard che offre dettagli sulle ispezioni effettuate da FDA in territorio nazionale ed europeo.


Fonti:

DECISION No 1/2017 of 1 March 2017 of the Joint Committee established under Article 14 of the Agreement on Mutual Recognition between the European Community and the United States of America, amending the Sectoral Annex for Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs) [2017/382]

Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023

FDA Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021

Annual report of the Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021

FDA Data Dashboard

Svizzera: la situazione dei dispositivi medici dopo l’implementazione del MDR

Le conseguenze di essere uno Stato extra-UE

Finora i dispositivi medici potevano muoversi liberamente tra la Svizzera e i mercati Europei. Tuttavia dalla data di implementazione del nuovo Regolamento UE il 26 maggio 2021, questo non è più possibile.
La Svizzera è diventata a tutti gli effetti un Paese terzo e i produttori svizzeri saranno trattati come ogni altro produttore extra-UE. Dunque i produttori non svizzeri dovranno nominare Rappresentanti Autorizzati Svizzeri e importatori con sede in Svizzera.
Questo cambiamento riguarda tutti i dispositivi medici, inclusi i legacy device che si affidano alla MDD per mantenere la validità della certificazione più a lungo.

Dopo anni di movimenti di merci senza attriti tra questi mercati, questo sviluppo potrebbe sorprendere. Eppure il problema si pone già da tempo.

Per comprendere appieno il nuovo quadro, sono necessarie alcune informazioni: la Svizzera è un Paese europeo, ma non fa parte dell’Unione Europea (UE). Fa parte dell’Associazione Europea di Libero Scambio (EFTA), insieme ai tre Paesi che compongono lo Spazio Economico Europeo (EEA). Laddove la EEA segue automaticamente tutta la legislazione UE sui prodotti, l’EFTA non è vincolata a tale requisito. Il commercio con la Svizzera è inoltre stabilito da più accordi di mutuo riconoscimento.

Esiste un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) tra la Svizzera e l’UE per AIMDD e MDD. Questo MRA termina nel momento in cui le Direttive non sono più applicabili. Ad oggi esiste un accordo di mutuo riconoscimento che copre l’MDR pronto per essere firmato. Tuttavia, il nuovo accordo è strettamente collegato ad un altro accordo di portata più ampia, l’Institutional Framework Agreement (“InstA”) che è stato bocciato in uno dei referendum svizzeri e quindi non permette all’accordo di mutuo riconoscimento di entrare in vigore.

In breve, senza la piena adesione all’EEA o all’UE, l’InstA diventa necessario; senza un sostegno sufficiente da parte degli elettori svizzeri, non può entrare in vigore l’InstA; senza InstA non c’è accordo di mutuo riconoscimento tra Svizzera e UE; senza mutuo riconoscimento, la Svizzera è un Paese terzo a tutti gli effetti.

Le prospettive Europee

Per i produttori svizzeri che si affidano a un AR svizzero o a un importatore, il significato dello status della nazione come Paese terzo è chiaro. Questi produttori devono assicurarsi di nominare un AR e/o un importatore con sede nell’UE in linea con l’articolo 11 e l’articolo 13 dell’MDR.
Sebbene il ruolo della Svizzera nell’EFTA non sia cambiato e la circolazione degli scambi rimanga relativamente priva di attriti, è importante assicurarsi che gli operatori economici rispettino i requisiti dell’MDR.
Ciò è ovviamente necessario per la conformità legale, ma la mancata compliance può avere effetti anche sulla copertura assicurativa di responsabilità.

Le prospettive Svizzere

Senza l’accordo di riconoscimento delle Direttive, i dispositivi immessi sul mercato UE non possono più circolare liberamente sul mercato svizzero. Devono essere formalmente immessi sul mercato in Svizzera, nel rispetto della legge. Nel 2020 la Svizzera ha introdotto la nuova legge sui dispositivi medici, l’Ordinanza sui dispositivi medici o MedDO, modificata nel maggio 2021.

La MedDO introduce i requisiti del MDR in Svizzera, ma copre esclusivamente la Svizzera. Parallelamente all’MDR, richiede ai produttori non svizzeri di conferire mandato a un AR (cfr. articolo 51) e di far immettere sul mercato i propri dispositivi da un importatore svizzero (cfr. articolo 53). La modifica all’articolo 51 consente al produttore e all’AR svizzero di concordare chi dovrà inviare copia del documento tecnico in caso di richiesta da parte di Swissmedic.

I produttori svizzeri (o i loro AR e importatori) devono registrarsi presso Swissmedic entro tre mesi dall’immissione sul mercato di un dispositivo (cfr. articolo 55). L’articolo 104 bis prevede un tempo supplementare per designare l’AR in caso di produttori con sede in UE o EEA, o che si affidano a un AR con sede in UE o EEA:

  • Classe III, dispositivi impiantabili in classe llb e impiantabili attivi, l’AR deve essere nominato entro il 31 dicembre 2021.
  • Dispositivi non impiantabili in classe llb e dispositivi in classe IIa, l’AR deve essere designato entro il 31 marzo 2022.
  • Per i dispositivi in classe I c’è tempo fino al 31 luglio 2022.

Questa deroga non si applica agli importatori.

Sebbene non sia esplicitamente menzionato, sembra che i produttori di dispositivi medici possano continuare a fare affidamento sulla marcatura CE e non è stato annunciato alcun marchio di approvazione univoco per la Svizzera. Inoltre pare che si potrà fare affidamento sui certificati di conformità emessi dagli Organismi Notificati UE ancora per qualche tempo.

Esiste anche un Organismo Notificato svizzero, Schweizerische Vereinigung für Qualitäts- und Managementsysteme (SQS) – NB 1250. La Commissione Europea ha proposto che per i dispositivi medici con certificati emessi da questo Organismo, possano essere utilizzati gli stessi periodi di grazia attualmente utilizzati per i dispositivi medici coperti da Organismi UE. Tale accordo permetterebbe ai dispositivi di rimanere sul mercato UE intanto che il produttore cerca un altro Organismo Notificato per la certificazione.

Cosa devono fare gli operatori economici

I produttori, i distributori con sede in UE che ricevono dispositivi medici da un produttore o importatore svizzero, gli AR o gli importatori con sede in Svizzera devono valutare questa nuova situazione e intraprendere azioni appropriate. Come accennato, esiste un periodo di grazia per i dispositivi immessi sul mercato svizzero da produttori che si affidano a un AR con sede in UE. La tabella seguente riassume le fasi più rilevanti per gli operatori economici.

SedeSvizzeraUE / EEAResto del mondo
ProduttoriRegistrazione entro 3 mesi. Usare AR e importatori per l’UE.Usare AR e importatore per il mercato svizzero. Si applicano periodi di grazia per la registrazione.Usare AR e importatore per i mercati UE e svizzero. Se si sta già utilizzando EU AR, si applicano i periodi di grazia per la registrazione.
Authorized Representative (AR)Registrazione entro 3 mesi. Il servizio AR è limitato alla Svizzera.Al termine dei periodi di grazia, il servizio AR non coprirà più la Svizzera.N/A
ImportatoriRegistrazione entro 3 mesi. Questo solo per immettere dispositivi sul mercato svizzero per conto di un produttore non svizzero.Il servizio di importazione non copre la Svizzera. Non c’è periodo di grazia.N/A
DistributoriSe i dispositivi sono forniti da un produttore, importatore o distributore non svizzero, il distributore svizzero può essere considerato l’importatore svizzero.Se i dispositivi sono forniti da un produttore, importatore o distributore svizzero, il distributore UE può essere considerato l’importatore UE.N/A

Fonte:

Placing medical devices on the Swiss market after the EU MDR Date of Application

Commissione Europea: nuovo Q&A document sulle indagini cliniche dei dispositivi medici

L’European Commission’s Medical Device Coordination Group (MDCG) ha pubblicato un Q&A document che copre i requisiti delle indagini cliniche secondo il nuovo Regolamento Medical Device (MDR).

Il nuovo documento include 28 domande e risposte che chiariscono diversi punti riguardanti i requisiti per le indagini cliniche. I produttori che si stanno preparando all’entrata in vigore del MDR il 26 maggio 2021 troveranno nel Q&A informazioni utili alla compliance.

Prendiamo in esami alcuni punti del documento.

Differenze tra Direttive (93/42/CEE-90/385/CEE) e MDR rispetto alle indagini cliniche

  • Le Direttive consentono ai singoli Stati membri dell’Unione Europea di determinare come raggiungere gli obiettivi fissati dalle Direttive, mentre i Regolamenti sono applicati uniformemente in tutti gli Stati Membri dell’UE. Pertanto, ogni Stato membro dovrà stabilire e applicare le stesse regole e requisiti per quanto riguarda le indagini cliniche sui dispositivi medici ai sensi dell’MDR.
  • Le regole sulle indagini cliniche presenti nell’MDR incorporano le Good Clinical Practice, dunque i requisiti sono più dettagliati.
  • Secondo l’MDCG, l’armonizzazione a livello UE dei requisiti delle indagini cliniche ha lo scopo di aumentare la prevedibilità, la sicurezza del paziente e la trasparenza degli studi.

Performance, clinical performance e beneficio clinico

Una delle domande incluse nel documento riguarda la differenza tra i termini “performance,” “clinical performance” e “beneficio clinico” nel contesto delle indagini cliniche.

  • Performance: abilità del dispositivo medico di raggiungere il suo scopo previsto.
  • Clinical performance: abilità del dispositivo di raggiungere lo scopo previsto, e quindi un beneficio clinico.
  • Beneficio clinico: impatto positivo del dispositivo sulla salute del paziente (con un risultato clinico significativo e misurabile).

Indagini cliniche pilota

Il documento del MDCG tratta il tema delle indagini pilota e delle situazioni appropriate alla conduzione di tali studi. Le indagini pilota si dividono in:

  • first-in-human
  • a fattibilità precoce
  • a fattibilità tradizionale.

La ISO 14155: 2020 per le indagini cliniche sui dispositivi medici approfondisce gli studi clinici pilota e la loro progettazione. Sebbene i dati risultanti da un’indagine clinica pilota possano essere utilizzati per raccogliere dati preliminari sulla sicurezza e sulle prestazioni e/o istruire modifiche del dispositivo, non possono supportare completamente la marcatura CE.

Requisiti per il safety reporting

Riguardo le regole per il safety reporting il documento sottolinea che queste regole dipendono dal fatto che il dispositivo sia utilizzato all’interno del suo scopo previsto.

  • Per i dispositivi già marcati CE e utilizzati secondo il loro scopo previsto, gli sponsor devono rispettare le disposizioni di vigilanza indicate dell’MDR (Articolo 80(6), 87-90), nonchè i requisiti del post-market clinical follow-up (PMCF) prevista dall’Articolo 91 del Regolamento.
  • Per i dispositivi che non hanno il marchio CE e o non sono utilizzati secondo il loro scopo previsto, gli sponsor devono rispettare le indicazioni dell’Articolo 80 dell’MDR.

Contenuto del report

Una volta conclusa l’indagine clinica, gli sponsor devono fornire un report alle Autorità degli Stati membri in cui ha avuto luogo l’indagine. Secondo l’MDR Annex XV, Capitolo III punto 7, i requisiti minimi di un report di indagine clinica sono:

  • Background dell’indagine (contesto e motivi)
  • Misura dei risultati (descrizione delle misure e loro rilevanza per la valutazione della sicurezza e delle prestazioni di un dispositivo)
  • Condotta dello studio (descrizione dei periodi di tempo rilevanti e interventi per gruppi di soggetti)
  • Soggetti dell’indagine (dati demografici e caratteristiche cliniche dei partecipanti)
  • Deviazioni e modifiche (ogni deviazione dai piani iniziali dello sponsor, descrizione e giustificazione di ogni modifica all’indagine)

Fonte

Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation (April 2021)

L’UE riconosce le ispezioni MHRA

Nel corso delle negoziazioni della Brexit, l’Irlanda del Nord ha sempre avuto un ruolo centrale. Lo scopo dell’UE era quello di evitare problemi alle frontiere dell’isola.

Il risultato è stato il Protocollo sull’Irlanda e l’Irlanda del Nord che “avoids a hard border between Ireland and Northern Ireland, thereby enabling the smooth functioning of the all-island economy and safeguarding the Good Friday (Belfast) Agreement in all its dimensions, ensures the integrity of the EU’s Single Market for goods, along with all the guarantees it offers in terms of consumer protection, public and animal health protection, and combatting fraud and trafficking“.

Nonostante ciò, la situazione è complessa e sono stati redatti molti documenti di follow-up.

Alla fine di gennaio, la Commissione UE ha pubblicato un nuovo documento intitolato “Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period“.
In questo documento si fa un riassunto della situazione:

  • I prodotti farmaceutici commercializzati in Irlanda del Nord devono essere in compliance con i requisiti regolatori stabiliti dal diritto dell’Unione;
  • I medicinali devono avere un’autorizzazione all’immissione in commercio valida in UE o in Irlanda del Nord;
  • Il commercio di prodotti medicinali dalla Gran Bretagna all’Irlanda del Nord o all’UE è da considerarsi importazione ai sensi della legge UE;
  • Il commercio di farmaci dall’UE o dall’Irlanda del Nord verso la Gran Bretagna o un Paese terzo è da considerarsi esportazione;
  • Le autorizzazioni emesse dalle Autorità UK non sono valide per la legislazione UE, ma possono essere riconosciute in Irlanda del Nord se adottate in accordo alle leggi dell’Unione;
  • Ogni step della fornitura di farmaci deve essere svolto nell’Unione (ad esempio il rilascio del lotto) per permettere di commercializzare il prodotto in accordo alle leggi UE e all’interno dell’area geografica di competenza. In Gran Bretagna si possono svolgere solo attività che possono essere delegate a Paesi Terzi.

Il riconoscimento delle ispezioni

L’EMA ha ora aggiornato anche il Question and Answer document sull’implementazione del protocollo. Di particolare interesse è la risposta alla domanda 14.3.

Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti in Irlanda del Nord? Si applicherà lo stesso criterio per i certificati GMP emessi dalle Autorità britanniche per i siti in altre località?

Nella risposta si afferma che secondo le disposizioni del precedente accordo tra l’UE e il Regno Unito, entrambe le parti riconoscono mutualmente i risultati delle rispettive ispezioni GMP.
I documenti dell’Autorità britannica come i certificati GMP e i report di ispezione per le località nel Regno Unito continueranno ad essere accettati in UE come conferma della conformità GMP.Lo stesso vale per le ispezioni nei Paesi Terzi.


Fonti

Question and Answer document 

Commission Notice – Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically
dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period
(2021/C 27/08)

Brexit: cosa prevede l’accordo UE-UK

Dopo lunghi negoziati, l’UE e la Gran Bretagna sono finalmente giunte ad un accordo il 24 dicembre scorso. Entro la fine dell’anno, tutti gli stati membri hanno dato il loro consenso all’accordo post Brexit e alla sua provvisoria applicazione. Affinchè l’accordo entri ufficialmente in vigore, è infatti necessaria l’approvazione del Parlamento Europeo.

Cosa prevede l’accordo?

In primis, il documento riguarda la partnership economica e gli accordi commerciali.
Prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine pertinenti.
Inoltre, si occupa di temi come servizi, qualifiche professionali, questioni ambientali ed energetiche, trasporto merci nonché normative in materia di sicurezza sociale o ricerca e sviluppo.

Solo alcuni dei regolamenti si riferiscono direttamente ai medicinali.
Esiste un allegato dedicato (TBT-2: Medicinal Products), ma si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro – ma nulla che possa cambiare la situazione comunicata dalla Commissione UE già lo scorso anno.

L’accordo non è un Mutual Recognition Agreement (MRA) come molti speravano. Non sono coperti né il riconoscimento reciproco dei test sui lotti né la certificazione dei lotti e il rilascio dei medicinali.
Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una persona qualificata (QP) con sede nell’UE in accordo alle GMP.

Non è stato inoltre concordato un possibile riconoscimento reciproco delle decisioni di autorizzazione all’immissione in commercio, né un periodo di transizione.

Il documento dice che, in circostanze specifiche, un’Autorità può decidere di non accettare un documento GMP ufficiale fornito dall’Autorità della controparte per gli impianti produttivi situati nel territoro dell’Autorità emittente.
Le Autorità si scambiano così tutte le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, ogni Autorità ha il diritto di condurre la propria ispezione al sito produttivo certificato come conforme dall’altra Parte.

L’allegato afferma inoltre che dopo la Brexit, l’UE e il Regno Unito “si sforzano di consultarsi a vicenda” nello sviluppo, nell’adozione e nell’attuazione di orientamenti scientifici o tecnici concordati a livello internazionale.
Lo scopo è prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP.
In caso di modifiche pianificate alle disposizioni legislative, regolamentari e amministrative, il contraente deve essere informato almeno 60 giorni “prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle Buone Pratiche di Fabbricazione“.


Fonti

ANNEX TBT-2: MEDICINAL PRODUCTS

MHRA: New guidance and information for industry from the MHRA

NIBSC: Guidance for manufacturers of biological medicines – independent batch release in the United Kingdom

Nuovo Q&A sulla posizione dell’Irlanda del Nord post Brexit

Mancano pochi giorni all’uscita ufficiale del Regno Unito dall’UE. A partire dal 1 gennaio 2021, il Regno Unito sarà considerato un Paese Terzo con enormi conseguenze per i prodotti medicinali e gli API.

Attualmente non esistono accordi o MRA che regolino le relazioni future tra UK e UE.
Al momento in cui scriviamo è stata fissata una nuova scadenza. Ursula von der Leyen e Boris Johnson cercheranno un compromesso sul nuovo accordo commerciale entro domenica 13 dicembre.

Nel frattempo l’EMA ha pubblicato un nuovo documento Q&A che chiarisce diverse questioni emerse durante le negoziazioni per la Brexit riguardanti la posizione dell’Irlanda del Nord.
Nel protocollo per l’Irlanda del Nord si legge:

Northern Ireland will continue to enforce the EU’s customs rules and follow its rules on product standards. And this will make checks on goods travelling from Northern Ireland (a non-EU country) into the Republic of Ireland (an EU country) unnecessary.


Quindi l’Irlanda del Nord continuerà a far rispettare le norme doganali UE rendendo superfluo il controllo sul passaggio di merci dall’Irlanda del Nord (non UE) alla Repubblica d’Irlanda (UE).

Q&A sulle GMP

Nel documento EMA appena pubblicato sono stati inoltre chiariti alcuni punti riguardanti la certificazione e il rilascio del lotto da parte di un produttore sito in Irlanda del Nord:

Based on the provisions of Protocol on Ireland/Northern Ireland, the batch release by an importer/manufacturer established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA also after 31 December 2020.
Similarly, quality control testing for the purpose of release to the market conducted by testing sites established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA.
Conversely, medicinal products shipped from Great Britain to Northern Ireland after 31 December 2020 will be considered imports and will be subject to the above requirements concerning importation, quality control testing and batch release.

Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland
EMA/520875/202, §14.1

Tra le domande presenti nel capitolo 14 del documento, sono di particolare rilevanza GMP le seguenti:

Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti dell’Irlanda del Nord?

Le Autorizzazioni, i certificati GMP e rapporti di non conformità emessi dalle Autorità britanniche dopo la fine del periodo di transizione per i produttori situati in Irlanda del Nord continueranno ad essere disponibili nel database EudraGMDP.

Quali requisiti si applicano all’approvvigionamento di sostanze attive dall’Irlanda del Nord?

Le sostanze attive per medicinali ad uso umano possono essere importate nell’UE solo se accompagnate da written confirmation dell’Autorità competente del Paese terzo esportatore.
Dopo il 31 dicembre 2020 le spedizioni di sostanze attive prodotte in Irlanda del Nord non dovranno essere accompagnate da written confirmation rilasciata dalle Autorità britanniche.
Questa sarà invece necessaria per le sostanze attive prodotte in Gran Bretagna e spedite dopo il 31 dicembre 2020 in Irlanda del Nord o in UE.


Fonte

“Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland

Track and Trace: cosa succede in caso di recall?

Nella compliance ai requisiti della Direttiva EU Anti-Contraffazione 2016/161, il recall di un lotto dal mercato è di estrema rilevanza per l’intera supply chain.

In vigore da febbraio in tutti gli Stati UE, l’Italia ha potuto chiedere e usufruire di una deroga di 6 anni (fino al 2025) per l’implementazione della Direttiva. Questo perchè già dispone di un sistema di tracciatura dei farmaci più avanzato di quelli degli altri Paesi Europei.

Il Regolamento prevede che i titolari AIC assicurino la disattivazione dell’identificativo unico (UI) di un prodotto in caso di recall in ogni archivio nazionale o sovranazionale dello Stato o degli Stati Membri in cui si effettua il richiamo.

Inoltre, gli archivi devono indicare che il prodotto è stato richiamato. Questo significa che le aziende, in accordo ai requisiti GMP/GDP e del Regolamento, devono effettuare la disattivazione dell’UI prima di eseguire il recall.
Il prodotto deve essere chiaramente identificabile come non vendibile e richiamato dall’intera supply chain.
A questo proposito, i lotti coinvolti devono essere messi in stato di recall nell’hub EMVS (European medicines verification system).

La direttiva 2011/62/UE,  prevede l’uso di identificativi univoci (UI) e di sistemi antimanomissione (ADT) per tutti i farmaci ritenuti a rischio contraffazione. UI e ADT sono chiamate safety features.

Altre informazioni sull’implementazione della Direttiva e del Regolamento sono disponibili nel Q&A paper della Commissione Europea “Questions & Answers regarding the implementation of the rule on safety features for medicinal products for human use“.

Drug Shortages: al vaglio nuove soluzioni

L’ European Parliament’s Committee on the Environment, Public Health and Food Safety ha preparato un report per affrontare il problema della carenza di medicinali. Il report, che ha lo scopo di garantire all’Unione Europea l’indipendenza nella fornitura di farmaci, è stato adottato dal Parlamento Europeo.

Con questo documento si chiede alla Commissione Europea di assicurare in modo rapido ed efficiente la fornitura di medicinali, attrezzature mediche, dispositivi medici, API, strumenti diagnostici e vaccini, e di prevenire situazioni di carenza.
Il report propone diverse soluzioni, tra cui:

  • Incoraggiare il ritorno della produzione farmaceutica in Europa grazie ad incentivi finanziari.
  • Salvaguardare la produzione farmaceutica Europea, incoraggiando gli investimenti nella qualità e nella sicurezza.
  • Tenere conto degli investimenti nella produzione di API, prodotto finito e R&D, e del numero di siti produttivi nelle gare di appalto.
  • Utilizzare diversi fornitori, preferibilmente con strutture produttive in UE.
  • Prevedere una direttiva che definisca gli standard minimi per i sistemi sanitari negli Stati Membri.
  • Applicare regole più flessibili sul formato del packaging.
  • Pensare a date di scadenza più lunghe.
  • Introdurre una farmacia Europea per le emergenze.

Sebbene il report non sia vincolante, sarà certamente preso in considerazione nello sviluppo della strategia farmaceutica da parte della Commissione Europea.


Fonti

EU Commission’s pharmaceutical strategy

Report on the shortage of medicines – how to address an emerging problem
(2020/2071(INI))

MHRA: arrivano le linee guida per il post-brexit

Il 1 settembre 2020 MHRA ha pubblicato diverse linee guida che spiegano come devono essere regolati i prodotti medicinali, gli API, i dispositivi medici o i clinical trial a partire dal 1 gennaio 2021.

L’MHRA fungerà da Autorità regolatoria autonoma per il Regno Unito per i medicinali e i dispositivi medici. Questo permetterà di prendere decisioni indipendenti dall’UE, sia a livello nazionale che internazionale.

Le linee guida di interesse GMP pubblicate sul sito MHRA sono le seguenti:

  • 2 documenti sui clinical trials che contengono informazioni sulla registrazione dei clinical trial e su come gestire le modifiche ad una sperimentazione clinica.
  • 1 documento sui dispositivi medici che descrive cosa fare per mettere un dispositivo medico sui mercati di UK, Irlanda del nord e UE.
  • 12 documenti sulle licenze che mostrano come funzionerà l’approvazione dei farmaci e dei prodotti biologici dal 1 gennaio 2021.
  • 6 documenti sull’import/export per i medicinali, gli API e gli IMPs.
    Nei documenti sono inclusi anche una lista dei Paesi autorizzati per importazione e una linea guida per l’importazione di prodotti certificati dalle QP dell’Area Economica Europea sotto la supervisione di una Persona Responsabile (RPi)
  • 2 documenti generali sui sistemi informatici che trattano la registrazione per la presentazione dei documenti di autorizzazione all’immissione in commercio a MHRA.

Fonte:

MHRA: Post transition period information; Guidance for industry and organisations to follow from 1 January 2021