Il 25 ottobre, l’MHRA ha annunciato che l’introduzione del Regolamento UK per i dispositivi medici (UK Medical Device Regulation) sarà posticipata di 12 mesi. La nuova data è stata stabilita a luglio 2024.
Poiché la nuova normativa sui dispositivi medici comporta un profondo cambiamento della legge precedente, la transizione dovrebbe poter essere effettuata senza interrompere l’assistenza ai pazienti del Regno Unito. Secondo l’MHRA, questo obiettivo non potrà essere raggiunto entro il 20 giugno 2023.
Alla fine di giugno 2022, l’MHRA ha pubblicato una dichiarazione governativa sulla futura regolamentazione dei dispositivi medici. Il documento illustra i cambiamenti previsti, comprese le disposizioni transitorie per i dispositivi con marchio CE e UKCA immessi sul mercato nel Regno Unito. A questo proposito, i produttori potranno ancora immettere sul mercato dispositivi medici con marchio CE dopo il 1° luglio 2023. Le disposizioni transitorie per i dispositivi con marchio CE e UKCA si applicheranno nel Regno Unito a partire dal luglio 2024.
Il 17 Gennaio, MHRA ha pubblicato un insieme di proposte per una nuova legislazione sui test clinici. Le proposte sono al momento aperte per pubblica consultazione, con una scadenza per l’invio di commenti fissata al 14 di Marzo.
In seguito al “Medicine and Medical Devices Act” del 2021, esistono ora i presupposti per una ristrutturazione della normativa nazionale britannica. L’Autorità UK considera questa come un’opportunità «per rispondere alle esigenze del settore di provvedere un regime regolatorio più snello e flessibile, proteggendo allo stesso tempo gli interessi dei pazienti e dei partecipanti ai test.»
La normativa per i test clinici
Prima di presentare le proposte vere e proprie, il testo descrive la normativa attuale e i suoi obiettivi.
La normativa UK prevede che i requisiti per i test clinici siano dettati da MHRA e da HRA (Health Research Authority – l’Autorità per la ricerca clinica). Prima che i test clinici comincino, un apposito comitato (REC – Research Ethics Committee) deve dare parere favorevole, seguito dall’autorizzazione di MHRA. Mentre il REC valuta gli aspetti etici della ricerca – con particolare attenzione ai partecipanti ai test – MHRA si concentra sull’affidabilità del test e sulla qualità del prodotto testato. A tal scopo, MHRA esegue anche ispezioni nei confronti dei loro esecutori, per assicurare che essi operino in compliance con i requisiti normativi.
L’Autorità britannica, tuttavia, lamenta la crescente inadeguatezza dell’approccio «one-size-fits-all» (ovvero un metodo unico “buono per ogni occasione”). Allo scopo di garantire «flessibilità e proporzionalità», e soprattutto di fronte alla continua evoluzione delle tecnologie e dei trattamenti testati, introduce quindi le nuove proposte.
Le nuove proposte legislative
La bozza contiene dieci diverse proposte e tocca molteplici aspetti di una nuova normativa per i test clinici.
1) Coinvolgimento dei pazienti e del pubblico: è proposto un maggior coinvolgimento nel design dei test di persone con una «rilevante esperienza vissuta». Ciò può migliorare la qualità degli stessi test ed assicurare una maggiore inclusività dei partecipanti. Questa proposta richiede lo sviluppo di nuove linee guida per i partecipanti ai test e un’attività di monitoraggio costante da parte di REC ed MHRA.
2) Trasparenza nella ricerca: il testo riconosce l’esistenza di buone norme sulla trasparenza, ma propone di introdurre dei requisiti normativi su questo argomento.
3) Procedimento di approvazione dei test clinici: questa proposta si articola in una serie di cambiamenti, per «rispecchiare l’uscita dall’UE, supportare requisiti più proporzionati e semplificare e snellire i procedimenti.»
I tre cambiamenti al procedimento d’approvazione dei test clinici
Per prima cosa, il testo propone un approccio combinato etico-regolatorio al posto dei due iter separati. La seconda novità proposta è l’introduzione di una RFI (Request For Information) come alternativa alla bocciatura di una richiesta di test. In sostanza, qualora i dati ricevuti fossero considerati insufficienti, REC o MHRA avrebbero la possibilità di chiedere nuove informazioni, anziché respingere la richiesta e costringere lo sponsor a sottoporne una ex-novo. Infine, il documento propone un inserimento nella normativa di uno schema di notifica: una possibilità già presente nelle linee guida MHRA seppure – a giudizio dell’Autorità britannica – poco usata. Lo schema di notifica consentirebbe ad uno sponsor di ottenere l’approvazione senza una revisione regolatoria nel caso in cui un test clinico presenti un rischio simile a quello di una terapia standard.
Le altre proposte
Il testo prosegue con le altre proposte per la nuova legislazione:
4) Revisione dell’etica di ricerca: proposta di efficientamento dei procedimenti di selezione del REC.
5) Consenso informato per i cluster trials: ovvero test su larga scala condotti con farmaci già approvati assegnati in maniera casuale. Il testo propone di snellire la raccolta del consenso dei pazienti introducendo procedure semplificate.
6) Report di sicurezza: questa proposta introdurrebbe aggiornamenti agli strumenti usati per notificare all’Autorità i rischi per la salute dei pazienti emersi durante il test. L’obiettivo è quello di eliminare i requisiti più gravosi per gli ispettori.
7) Good Clinical Practice: il documento propone di mantenere dei requisiti di compliance con «i principi generali delle GCP». Non propone invece di adottare le ICH GCP nella loro interezza o altri set specifici di GCP.
8) Sanzioni e misure correttive: vengono proposti anche cambiamenti alle misure di risposta ai casi di non compliance. Si introdurrebbe la possibilità di rifiutare le autorizzazioni a nuovi test clinici richieste da sponsor al responsabili di gravi non compliance ancora in corso. Inoltre, si consentirebbe – in caso di non compliance e/o rischio per i pazienti – di applicare la sospensione anche a parti del test (e non più necessariamente al test nella sua interezza). Ad esempio, si potrebbero sospendere le attività di un solo sito o di un solo “ramo” del test.
9) Produzione e assemblaggio: il documento propone di aggiornare le norme relative alla produzione, importazione ed etichettatura dei farmaci usati nei test clinici (IMP – Investigational Medicinal Product). Specificamente, la proposta introdurrebbe la categoria di «non-investigational medicinal product» (affine alla categoria di auxiliary medicinal product presente nelle GCP Europee). Istituirebbe poi un sistema di etichettatura basato sul rischio per gli IMP. Infine consentirebbe di preparare radiofarmaci usati come IMP diagnostici senza bisogno di un’AIC per IMP, a patto che la preparazione di tali farmaci avvenga in ospedali, cliniche o centri per la salute.
10) Definizioni: l’ultima proposta riguarda degli aggiornamenti terminologici, incluse le definizioni di test clinico e studio clinico.
Nel Gennaio 2021 la Commissione Europea aveva già stabilito una deroga all’obbligo di disattivazione dei UIs per i farmaci esportati nel Regno Unito. Il 17 Dicembre la Commissione ha prolungato tale deroga per le misure di sicurezza.
Il contesto
I farmaci prodotti nell’Area Economica Europea (EEA – rappresentata dagli Stati Membri UE più Norvegia, Liechtenstein e Islanda) destinati all’esportazione sono normalmente soggetti alla disattivazione dei propri identificativi unici (UIs – Unique Identifiers). Questa misura fa sì che, in caso di esportazione e successiva reimportazione in Paesi EEA, essi possano ricevere un nuovo contrassegno che li identifichi come prodotti d’importazione. Tale requisito ha la funzione di misura di sicurezza (safety feature) contro eventuali manomissioni/adulterazioni del farmaco.
Il 1° Febbraio 2021, il Regno Unito ha reso effettiva la propria uscita dall’Unione Europea. Di conseguenza, questo requisito si sarebbe applicato anche ai prodotti farmaceutici esportati nel Regno Unito. Sfortunatamente, la fornitura di farmaci nei mercati di Irlanda, Malta, Cipro e Irlanda del Nord (tutti paesi EEA) dipende soprattutto dal Regno Unito. Ciò avrebbe significato che molti farmaci, prodotti in Europa, sarebbero poi tornati in Europa dopo il passaggio in un Paese terzo, e sarebbero quindi stati costretti ad avere un nuovo identificativo unico, rilasciato dal distributore.
La deroga per le misure di sicurezza
I distributori britannici, tuttavia, si trovavano al momento privi delle autorizzazioni AIC necessarie a rilasciare tali identificativi – richieste della direttiva 2001/83/EC. Per assicurare una transizione fluida e prevenire il blocco delle forniture di medicinali nei Paesi precedentemente menzionati, la Commissione aveva quindi approvato una deroga, la quale consentiva di non disattivare gli identificativi unici dei farmaci esportati in UK. Ciò permise ai distributori localizzati nel Regno Unito di mantenere quei UIs al momento di reimportare i farmaci in Europa.
La deroga aveva scadenza prevista per il 31 Dicembre 2021. Tuttavia, lo scorso 17 Dicembre la Commissione Europea ha deciso di aggiornare tale deroga per le misure di sicurezza, posponendola di altri tre anni, cioè fino al 31 Dicembre 2024.
Gli altri aggiornamenti
Le misure approvate a Dicembre non sono una semplice proroga delle scadenze stabilite in precedenza, ma contengono altre variazioni rispetto alla versione precedente.
Per quanto riguarda il mercato europeo, i distributori UK possono di fatto mantenere l’UI originario solamente per esportare farmaci di produzione Europea nei Paesi di Irlanda, Liechtenstein, Islanda e Irlanda del Nord. mantenendo l’UI originario. La rilevazione di UI non disattivati in Paesi EEA diversi da questi quattro ora genererà import alerts. I farmaci esportati nel Regno Unito a scopo di distribuzione al di fuori dell’EEA invece sono esenti dalla disattivazione obbligatoria dei UI fino al 31 Dicembre 2024.
Ai distributori all’ingrosso è ora richiesto di verificare la presenza di misure di sicurezza nei prodotti ricevuti dal produttore o dai distributori autorizzati. I grossisti ora non possono più delegare quest’obbligo.
All’Autorità UK si riconosce facoltà di sospendere la disattivazione dei UI di farmaci distribuiti nei quattro Stati menzionati per un periodo massimo di tre anni.
Le repositories usate da enti esterni all’EEA non saranno connesse alla repository Europea.
L’emendamento è entrato in vigore a partire dal 1° Gennaio 2022.
Il Q&A in proposito alla deroga per le misure di sicurezza
La Commissione ha anche aggiornamento il documento esplicativo del provvedimento – scritto in forma di Q&A. Le domande aggiornate sono quattro, e forniscono utili dettagli:
1.29 – precisa che i lotti destinati all’uso come campioni rimangono soggetti all’obbligo di disattivazione dell’UI. In tal caso, occorre etichettarli come “campioni“. 1.22 – precisa che per il commercio in parallelo i distributori possono coprire o rimuovere le misure di sicurezza originali, a patto di sostituirle con misure equivalenti. 5.8 – precisa che i distributori che ricevono spedizioni allo scopo di distribuirle al di fuori dell’EEA non possono delegare l’obbligo di verificare la disattivazione dell’UI. 7.19 – precisa che un titolare AIC può delegare l’upload nella repository dedicata delle informazioni richieste dalla normativa (dati dell’UI, schema del codice del prodotto, nome e caratteristiche del farmaco, Stato a cui è destinata la spedizione, identità del distributore che ha applicato le misure di sicurezza). In tal caso, la delega può avvenire solo in presenza di un accordo scritto tra le parti.
Il 13 Ottobre, la Commissione Europea ha proposto ulteriori accordi per rispondere alle possibili difficoltà di transito delle merci tra Irlanda del Nord e Gran Bretagna. Nel documento, la Commissione continua ad esprimere la propria volontà di dialogare senza sosta con il governo britannico per trovare una soluzione condivisa al più presto possibile.
L’ultimo pacchetto di proposte (“Balanced package“) consentirebbe una maggior flessibilità nelle aree di cibo, salute umana e veterinaria, prodotti farmaceutici e cooperazione con le parti interessate nord-irlandesi. In campo farmaceutico, per esempio, verrebbe garantito quanto segue.
Testing, compliance e autorizzazioni per l’Irlanda del Nord
I produttori situati nello UK (Inghilterra, Scozia, Galles) che forniscono farmaci in Irlanda del Nord potranno mantenere in UK le proprie funzioni di regulatory compliance e i propri stabilimenti di testing, senza essere costretti a trasferirli in Irlanda del Nord o in paesi UE. Questo punto rappresenta un’importante differenza tra l’ultima versione del documento e quella del Luglio 2021. La versione precedente infatti consentiva la permanenza in UK delle funzioni di compliance solo in casi eccezionali. Unico prerequisito richiesto sarà che questi farmaci abbiano un’AIC nazionale per lo UK. Non sarà invece possibile una rivendita in Europa di prodotti approvati esclusivamente per il mercato UK.
Lo scopo di questa misura è quello di garantire la fornitura a lungo termine di farmaci alla popolazione nord-irlandese. In cambio, la Commissione Europea richiede la garanzia dell’applicazione permanente della legislazione EU in ambito farmaceutico. In particolare, la richiesta interessa importanti aree come il controllo qualità e la farmacovigilanza.
Il Non-Paper
Tutto ciò è stato delineato in un documento dalla denominazione curiosa. Non-Paper è infatti l’espressione scelta per designare un testo che raccoglie proposte per la gestione pratica di questioni legate al Protocollo dell’Irlanda del Nord. L’attuale versione, pubblicata il 13 Ottobre, sostituisce il documento del 26 Luglio di quest’anno.
Resta del tutto da vedere se il governo britannico accetterà le soluzioni proposte.
L’Autorità inglese ha pubblicato una nuova consultazione pubblica sulla struttura normativa post-Brexit per i dispositivi medici. L’entrata in vigore è pianificata per il 2023. La nuova consultazione di MHRA intende raccogliere feedback da tutte le parti interessate, soprattutto riguardo ai cambiamenti programmati rispetto alla precedente regolamentazione.
A partire dal Luglio 2023, infatti, MHRA non accetterà più le marcature CE per i dispositivi medici. Richiederà invece ai produttori di ottenere una marcatura UKCA (UK Conformity Assessment) perché possano vendere legalmente i propri dispositivi in Inghilterra, Scozia, Galles e (con dei distinguo) in Irlanda del Nord.
Le nuove normative di MHRA quanto si avvicineranno al Regolamento Europeo?
A primo impatto, i cambiamenti in preparazione alle normative UK non dovrebbero deviare di molto dal nuovo Regolamento (MDR) attualmente in vigore in UE, sebbene analisi più approfondite siano comunque necessarie.
Alcuni elementi chiave dei mutamenti normativi previsti per il 2023 includono:
nuove vie d’accesso al mercato UK per rendere rapidamente disponibili ai pazienti i dispositivi medici più recenti e all’avanguardia;
una “struttura innovativa, ambiziosa ed unica” per supervisionare i software as medical device e le AI (intelligenze artificiali) applicate ai dispositivi medici;
correzioni alle normative IVD, inclusi schemi aggiornati di classificazione dei dispositivi e dei processi di risk review;
miglioramenti ai processi di sostenibilità per il riutilizzo e il processamento di MD per ridurre i dispositivi monouso in UK.
MHRA fa notare che i cambiamenti all’apparato normativo inglese per i dispositivi medici probabilmente comprenderanno una maggior sinergia tra i Regolamenti e le linee guida, così da supportare sia l’innovazione dei dispositivi sia la sicurezza dei pazienti.
Sarà possibile inviare commenti fino al 25 Novembre 2021.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
La Commissione Europea ha recentemente pubblicato una comunicazione intitolata Applicazione dell’acquis dell’Unione nel settore farmaceutico nei mercati tradizionalmente dipendenti per l’approvvigionamento di medicinali da forniture in provenienza dalla Gran Bretagna o attraverso la Gran Bretagna, dopo la fine del periodo di transizione (2021/C 27/08).
Dal 2017 la Commissione e l’EMA sono attivamente impegnate nella diffusione di tutte le informazioni necessarie a richiamare l’attenzione di tutti i portatori di interessi sull’impatto della Brexit e di avvertirli della necessità di adeguarsi prima della fine del periodo di transizione.
Nonostante questo, alcuni mercati (Cipro, Irlanda, Malta e Irlanda del Nord) che tradizionalmente fanno affidamento sulla fornitura di medicinali dalla Gran Bretagna potrebbero aver bisogno di più tempo per adeguare le supply chain.
Le principali criticità che questi mercati dovranno affrontare sono:
mancanza di operatori in possesso di un’autorizzazione di fabbricazione necessaria per le importazioni di medicinali da Paesi terzi;
difficoltà a eseguire prove di controllo qualità sui lotti;
difficoltà a rispettare le disposizioni della Direttiva 2001/83/CE e del Regolamento delegato (UE) 2016/161 per quanto riguarda l’apposizione e la verifica dell’identificativo univoco.
Cosa ha previsto la Commissione UE
Mancanza di operatori in possesso di un’autorizzazione di fabbricazione necessaria per le importazioni di medicinali da Paesi terzi
Le Autorità competenti consentirebbero l’importazione di medicinali dalla Gran Bretagna da parte di grossisti che non sono in possesso di un’autorizzazione di fabbricazione come richiesto dall’articolo 40 della Direttiva 2001/83/CE e dall’articolo 44 della Direttiva 2001/82/CE e non sospenderebbero o revocherebbero le autorizzazioni all’immissione in commercio, purché siano soddisfatte le seguenti condizioni:
i medicinali importati siano sottoposti a prove di controllo qualità nell’Unione, oppure in Gran Bretagna;
tali medicinali siano stati rilasciati da una persona qualificata nell’Unione o nel Regno Unito che applichi norme di qualità equivalenti a quelle previste dal diritto dell’Unione;
l’operatore che immette in commercio tali medicinali sia in possesso di un’autorizzazione di distribuzione rilasciata prima della fine del periodo di transizione;
l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale in questione sia stata rilasciata dall’Autorità competente di uno Stato membro dell’UE o dalla Commissione o, per quanto riguarda i medicinali immessi in commercio nell’Irlanda del Nord, dall’Autorità competente del Regno Unito;
i medicinali siano messi a disposizione del consumatore finale nello stesso mercato in cui sono importati.
Difficoltà a eseguire prove di controllo qualità sui lotti
A norma dell’articolo 51 della Direttiva 2001/83/CE e dell’articolo 55 della Direttiva 2001/82/CE, i medicinali importati nell’UE devono essere sottoposti a prove di controllo qualità in UE. L’obbligo di un sito di rilascio stabilito nell’Unione è un pilastro fondamentale per garantire la qualità dei medicinali immessi in commercio.
E’ però possibile far eseguire determinati controlli in Gran Bretagna in casi giustificati a patto che:
ogni lotto sia rilasciato da una persona qualificata in un sito dell’UE o del Regno Unito che applica norme di qualità equivalenti a quelle stabilite dal diritto dell’Unione;
lo stabilimento che esegue le prove di controllo qualità sia soggetto alla supervisione di un’Autorità competente, compresi i controlli in loco.
Prescrizioni relative all’apposizione dell’identificativo univoco per i medicinali per uso umano
Per quanto riguarda il problema dell’identificativo univoco, la Commissione intende modificare l’articolo 22 del Regolamento delegato (UE) 2016/161.
Le Autorità competenti di Irlanda, Malta, Cipro e Irlanda del Nord consentirebbero l’importazione di medicinali dalla Gran Bretagna recanti identificativi univoci non disattivati, purché:
il distributore all’ingrosso o il titolare AIC stabilito nell’Unione e responsabile dell’esportazione del medicinale nel Regno Unito verifichi l’identificativo univoco nell’archivio europeo o nel sistema di archivio nazionale;
il distributore che importa il medicinale nell’Irlanda del Nord, in Irlanda, a Cipro o a Malta verifichi l’identificativo univoco nell’archivio europeo o nel sistema di archivio nazionale.
Dopo lunghi negoziati, l’UE e la Gran Bretagna sono finalmente giunte ad un accordo il 24 dicembre scorso. Entro la fine dell’anno, tutti gli stati membri hanno dato il loro consenso all’accordo post Brexit e alla sua provvisoria applicazione. Affinchè l’accordo entri ufficialmente in vigore, è infatti necessaria l’approvazione del Parlamento Europeo.
Cosa prevede l’accordo?
In primis, il documento riguarda la partnership economica e gli accordi commerciali. Prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine pertinenti. Inoltre, si occupa di temi come servizi, qualifiche professionali, questioni ambientali ed energetiche, trasporto merci nonché normative in materia di sicurezza sociale o ricerca e sviluppo.
Solo alcuni dei regolamenti si riferiscono direttamente ai medicinali. Esiste un allegato dedicato (TBT-2: Medicinal Products), ma si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro – ma nulla che possa cambiare la situazione comunicata dalla Commissione UE già lo scorso anno.
L’accordo non è un Mutual Recognition Agreement (MRA) come molti speravano. Non sono coperti né il riconoscimento reciproco dei test sui lotti né la certificazione dei lotti e il rilascio dei medicinali. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una persona qualificata (QP) con sede nell’UE in accordo alle GMP.
Non è stato inoltre concordato un possibile riconoscimento reciproco delle decisioni di autorizzazione all’immissione in commercio, né un periodo di transizione.
Il documento dice che, in circostanze specifiche, un’Autorità può decidere di non accettare un documento GMP ufficiale fornito dall’Autorità della controparte per gli impianti produttivi situati nel territoro dell’Autorità emittente. Le Autorità si scambiano così tutte le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, ogni Autorità ha il diritto di condurre la propria ispezione al sito produttivo certificato come conforme dall’altra Parte.
L’allegato afferma inoltre che dopo la Brexit, l’UE e il Regno Unito “si sforzano di consultarsi a vicenda” nello sviluppo, nell’adozione e nell’attuazione di orientamenti scientifici o tecnici concordati a livello internazionale. Lo scopo è prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP. In caso di modifiche pianificate alle disposizioni legislative, regolamentari e amministrative, il contraente deve essere informato almeno 60 giorni “prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle Buone Pratiche di Fabbricazione“.
MHRA ha pubblicato una nuova linea guida sui requisiti di registrazione e le deadlines per i dispositivi medici e gli IVD che sarà in vigore da gennaio 2021.
Chi è coinvolto?
I produttori di dispositivi medici in Classe I, IVD e dispositivi custom-made con sede nel Regno Unito o i cui Rappresentanti hanno sede in Irlanda del Nord dovranno registrarsi presso MHRA a partire dal 1 gennaio 2021. Tutte le altre tipologie di dispositivo dovranno essere registrati entro la fine del periodo di grazia previsto sulla base della classe del dispositivo.
Validità delle Direttive e dei Regolamenti EU
In Gran Bretagna i dispositivi devono essere conformi alla Medical Devices Regulations 2002 (UK MDR 2002) e registrati presso MHRA.
Fino a giugno 2023, MHRA continuerà a riconoscere la marcatura CE così come la compliance alle Direttive EU e al MDR/IVDR. Da quel momento in poi, i produttori dovranno ottenere il marchio di conformità del Regno Unito (UKCA) per poter vendere sul mercato inglese, scozzese e gallese. In Irlanda del Nord saranno invece applicati requisiti dedicati per quanto riguarda la marcatura CE e lo UKNI.
Deadline per la registrazione
MHRA ha stabilito le seguenti deadline per la registrazione:
1Maggio 2021: dispositivi impiantabili attivi, MD di Classe III, impiantabili di Classe IIb, IVD Lista A.
1 Settembre 2021: dispositivi non-impiantabili di Classe IIb, MD di Classe IIa, IVD Lista B, self-test IVD.
1 Gennaio 2022: MD di Classe I, IVD da produttori o Rappresentanti Autorizzati extra-UK.
Il mancato rispetto di queste deadline comporterà il divieto di vendere il dispositivo sul mercato inglese.
La registrazione nel DORS
Entro i termini di registrazione applicabili, i produttori di dispositivi medici devono inviare informazioni sulla società, sul dispositivo e sulla persona responsabile per il Regno Unito (UKRP) a MHRA tramite il sistema di registrazione online dei dispositivi (MHRA DORS). Le aziende dovranno creare l’account sul sistema prima di inserire i dati di registrazione.
Le informazioni richieste per i produttori sono:
sede legale
nome dell’azienda
tipologia di azienda
contatto amministrativo
copia dell’evidenza scritta che dimostri la nomina di Persone Responsabili
Le informazioni necessarie per i dispositivi sono:
Regolamenti applicati
classe del dispositivo
codice Global Medical Devices Nomenclature (GMDN) e termine per descrivere il dispositivo
nome del dispositivo
dettaglio del modello o della versione del dispositivo
numero di catalogo/riferimento
UDI-DI
UK Approved Body o EU Notified Body
attributi quali sterilità, presenza di lattice, compatibilità con la risonanza magnetica ecc.
E’ inoltre necessario fornire copia dei certificati di conformità.
Le informazioni dovranno essere accurate ed aggiornate. MHRA si riserva il diritto di richiedere ulteriore documentazione tecnica a dimostrazione della conformità del prodotto.
MHRA accetterà solo le registrazioni di dispositivi effettuate da aziende o Persone Responsabili con sede in UK o Nord Irlanda.
Una volta effettuata la registrazione, il nome dell’azienda e l’indirizzo saranno aggiunti al Public Access Database for Medical Device Registration. I produttori di IVD non compaiono all’interno del database per questioni di riservatezza.
Costi
Per ciascuna domanda di registrazione è richiesto il pagamento di £100. E’ possibile registrare fino a 100 dispositivi (GMDN) con un massimo di 20,000 prodotti per ogni domanda.
Mancano pochi giorni all’uscita ufficiale del Regno Unito dall’UE. A partire dal 1 gennaio 2021, il Regno Unito sarà considerato un Paese Terzo con enormi conseguenze per i prodotti medicinali e gli API.
Attualmente non esistono accordi o MRA che regolino le relazioni future tra UK e UE. Al momento in cui scriviamo è stata fissata una nuova scadenza. Ursula von der Leyen e Boris Johnson cercheranno un compromesso sul nuovo accordo commerciale entro domenica 13 dicembre.
Nel frattempo l’EMA ha pubblicato un nuovo documento Q&A che chiarisce diverse questioni emerse durante le negoziazioni per la Brexit riguardanti la posizione dell’Irlanda del Nord. Nel protocollo per l’Irlanda del Nord si legge:
Northern Ireland will continue to enforce the EU’s customs rules and follow its rules on product standards. And this will make checks on goods travelling from Northern Ireland (a non-EU country) into the Republic of Ireland (an EU country) unnecessary.
Quindi l’Irlanda del Nord continuerà a far rispettare le norme doganali UE rendendo superfluo il controllo sul passaggio di merci dall’Irlanda del Nord (non UE) alla Repubblica d’Irlanda (UE).
Q&A sulle GMP
Nel documento EMA appena pubblicato sono stati inoltre chiariti alcuni punti riguardanti la certificazione e il rilascio del lotto da parte di un produttore sito in Irlanda del Nord:
Based on the provisions of Protocol on Ireland/Northern Ireland, the batch release by an importer/manufacturer established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA also after 31 December 2020. Similarly, quality control testing for the purpose of release to the market conducted by testing sites established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA. Conversely,medicinal products shipped from Great Britain to Northern Ireland after 31 December 2020 will be considered imports and will be subject to the above requirements concerning importation, quality control testing and batch release.
Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland EMA/520875/202, §14.1
Tra le domande presenti nel capitolo 14 del documento, sono di particolare rilevanza GMP le seguenti:
Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti dell’Irlanda del Nord?
Le Autorizzazioni, i certificati GMP e rapporti di non conformità emessi dalle Autorità britanniche dopo la fine del periodo di transizione per i produttori situati in Irlanda del Nord continueranno ad essere disponibili nel database EudraGMDP.
Quali requisiti si applicano all’approvvigionamento di sostanze attive dall’Irlanda del Nord?
Le sostanze attive per medicinali ad uso umano possono essere importate nell’UE solo se accompagnate da written confirmation dell’Autorità competente del Paese terzo esportatore. Dopo il 31 dicembre 2020 le spedizioni di sostanze attive prodotte in Irlanda del Nord non dovranno essere accompagnate da written confirmation rilasciata dalle Autorità britanniche. Questa sarà invece necessaria per le sostanze attive prodotte in Gran Bretagna e spedite dopo il 31 dicembre 2020 in Irlanda del Nord o in UE.
