Dissoluzione: in arrivo una nuova revisione del Capitolo 711 della USP

Il test di dissoluzione è usato per garantire la qualità lotto-per-lotto e per fornire informazioni di process control entro l’approccio alla convalida dei processi. Il test è utilizzato per misurare il rilascio di API dalla sua formula in condizioni standard.

Le Farmacopee Europea, Statunitense e Giapponese stanno attualmente svolgendo attività di armonizzazione su questo tema e hanno concordato di non intraprendere iniziative unilaterali a riguardo.

Intento di revisione del capitolo USP sulla dissoluzione: <711> Dissolution

In una Compendial Notice (nota informativa sui cambiamenti ai capitoli della farmacopea) pubblicata il 29 Ottobre, USP ed NF hanno dichiarato l’intenzione di rivedere il Capitolo Generale <711> Dissolution. La revisione, ad opera del Dosage Forms Experts Commitee, verrà dapprima pubblicata come annuncio di revisione (IRA – Interim Revision Announcement) nel Marzo-Aprile 2022. Il testo sarà aperto ai commenti fino al 31 Maggio dello stesso anno e potrebbe apparire in versione definitiva il 1° Settembre 2022.

La revisione si concentra su un nuovo standard di qualifica delle apparecchiature usate per i test di dissoluzione di farmaci solidi a somministrazione orale:

“Lo scopo di questa revisione è includere la possibilità di usare un nuovo Riferimento Standard USP, il Dissolution Performance Verification Standard – Prednisone, per qualificare l’Apparato di Dissoluzione 1 (basket) e l’Apparato di Dissoluzione 2 (paddle), in aggiunta al Riferimento Standard USP Prednisone Tablet, che è già incluso nel presente Capitolo.”

USP motiva l’aggiunta del nuovo standard – al momento in fase di test – indicando la sua maggior sensibilità alle variabili meccaniche e operative del setup degli strumenti, la sua minor sensibilità al degasaggio dei mezzi di dissoluzione e la sua maggior riproducibilità.

USP comunicherà appena possibile la tempistica della disponibilità effettiva del nuovo standard, e adeguerà ad essa l’ufficializzazione della revisione.


Fonte:

Sanificazione degli impianti acqua: qual è la temperatura ottimale?

La sanificazione termica è tutt’ora il metodo più usato per mantenere gli impianti per il trattamento dell’acqua sotto controllo microbiologico. In effetti, è il miglior metodo per gli stabilimenti produttivi – i quali usano scambi ionici, osmosi, elettrodeionizzazione ed ultrafiltraggio.
Molti sistemi d’immagazzinamento WFI funzionano abitualmente ad alte temperature. Gli impianti acqua farmaceutici invece sono solitamente riscaldati ad alte temperature (a scopo germicida) in maniera ciclica.

In ciascun caso sorge la domanda su quale sia la temperatura ottimale.
Se la temperatura è troppo alta può causare danni ai materiali, mentre se è troppo bassa potrebbe non avere sufficiente potere germicida.

I principali problemi di un’alta temperatura di sanificazione

Negli impianti farmaceutici, viene spesso raccomandata una temperatura di 80°C per ‘motivi storici‘. L’indicazione corrisponde alla specifica contenuta in una precedente edizione della US Pharmacopeia: “Temperatures of at least 80° are most commonly used“.

Sfortunatamente, questa temperatura può incidere negativamente sull’usura di materiali come sigilli o membrane (si pensi all’osmosi inversa).
Bisogna poi tener conto del fenomeno di rouging ad alte temperature in sistemi idraulici in acciaio inossidabile. Più è alta la temperatura, più marcato sarà il rouging. Ricoprire il serbatoio con azoto può ulteriormente incrementare la formazione di ferro o ossidi di ferro in superfici di SS316L.
Se quindi una temperatura di 80° può essere dannosa, sorge il dubbio se questa temperatura sia da considerarsi ragionevole o se debba essere prescritta in un regolamento GMP vincolante.

La temperatura non è l’unico fattore da considerare

Una recente affermazione a riguardo si può trovare nel capitolo <1231> della USP.
In aggiunta alla temperatura, un altro fattore fattore fondamentale per lo sterminio dei germi è il tempo di esposizione. Il tasso di uccisioni è una funzione della temperatura, indicata mediante il D-value. Ad esempio, per la maggior parte dei microrganismi, ad 80° il D-value è di 5 millisecondi. Ciò significa che la quantità microbica iniziale sarà ridotta a un decimo in 5 millisecondi.
Un altro aspetto della questione riguarda la distribuzione della temperatura. La soglia di 80° è pensata per assicurare il raggiungimento di una temperatura capace di uccidere i microrganismi in tutte le parti del sistema e per un tempo abbastanza lungo.
In particolare, la USP considera una temperatura di 65° sufficiente per la sanificazione. Il problema qui è assicurarsi che 65° siano ottenuti anche nei cosiddetti ‘punti freddi’ di un sistema. Ad esempio, in un tubo ad anello il ritorno nel serbatoio può essere il punto più freddo di tutto il sistema, ma può anche non esserlo. Di conseguenza, aderire alla regola delle 3D durante la progettazione del sistema può aiutare a sanificare in sicurezza con temperature inferiori ad 80°.

Una sanificazione in sicurezza a temperature più basse è possibile?

La USP attualmente afferma che “Temperature di 65°-80° sono solitamente usate per la sanificazione termica“.
Nelle FAQ sull’acqua per uso farmaceutico, la USP indica un valore di 60° da raggiungere sulle superfici del punto freddo: “…per assicurare che tutte le superfici raggiungano una temperatura di sanificazione maggiore di 60°“.
Una significativa riduzione della temperatura di sanificazione può quindi allungare la resistenza all’usura (specie delle componenti in plastica), ridurre il rouging ed abbassare i costi operativi.
Ciò è particolarmente vero per quegli impianti che mantengono il loro WFI addirittura ad 85° per poter avere un margine di sicurezza rispetto alla temperatura richiesta di 80°. In questi casi, il margine in questione è dovuto alla poca accuratezza del sensore di temperatura.

In conclusione

Ma quindi qual è la temperatura di sanificazione ottimale? Per la maggior parte degli impianti di produzione e dei sistemi di stoccaggio e distribuzione il valore ottimale è tra 65° e 80°. Una temperatura di 65° è dimostrabilmente efficace – o una temperatura di 70° con un margine di sicurezza – a patto che vi sia un’adeguata progettazione dell’impianto.


Fonte:

outsourcing

USP: nuovo capitolo sulla qualifica dei fornitori

Come annunciato ad inizio anno, la USP, U.S. Pharmacopeia, intende pubblicare un nuovo capitolo dedicato alla qualifica dei fornitori. Il nuovo testo è stato proposto dal General Chapters-Packaging and Distribution Expert Committee e avrà il numero <1083>; numero prima assegnato al capitolo sulle GDP che sarà dismesso.

Scopo del nuovo capitolo è discutere l’importanza della qualifica dei fornitori e l’applicazione di un approccio risk-based nelle attività di selezione, valutazione, approvazione e monitoraggio dei fornitori di materiali e servizi. Nel testo viene descritto un processo a sei step:

  • Preparazione
  • Identificazione e selezione
  • Valutazione e accettazione
  • Monitoraggio della performance
  • Squalifica
  • Approvazione condizionale di un fornitore esistente

Per ciascuno di questi step vengono forniti requisiti, aspettative e un razionale alla base delle attività. Viene inoltre sottolineata la necessità di implementare un approccio risk-based durante tutti gli step.

Nel testo è inserita anche una tabella con esempi da considerare come parte di un risk assessment. Anche se la USP non ha forza di legge, certamente non Europa, all’interno del nuovo capitolo si possono trovare indicazioni interessanti da utilizzare nei programmi di qualifica dei fornitori.

Anche se l’USP non ha forza di legge diretta, certamente non in Europa, qui si possono trovare indicazioni interessanti per l’uso nei programmi di qualificazione dei fornitori basati sul rischio.

La bozza è disponibile nel Pharmacopeial Forum (è necessaria la registrazione per l’accesso).

Nuovo capitolo di farmacopea per la qualifica dei fornitori di materiali di packaging

Lo USP´s Packaging and Distribution Joint Subcommittee ha avanzato la proposta di un nuovo General Chapter in farmacopea dedicato alla qualifica dei fornitori dei materiali di packaging.
La prima deadline per la proposta è il 25 aprile, la proposta finale è attesa per l’autunno 2021.

Analisi del rischio e quality agreement

I fornitori di packaging sono molteplici: esterni, locali, internazionali…I fornitori esterni forniscono di frequente anche servizi aggiuntivi quali assemblaggio, analisi, immagazzinamento, trasporto, distribuzione ecc.
Questo significa che i componenti di packaging utilizzati nel prodotto finito devono essere prodotti secondo gli standard GMP.
Allo stesso modo i processi della supply chain di un materiale o di un servizio devono essere conformi alle GDP applicabili.

Secondo la USP, i produttori farmaceutici devono avere in essere processi per valutare sistematicamente i fornitori di packaging, ovvero deve essere messa in atto una qualifica dei fornitori basata su:

  • il rischio per la qualità del materiale o del servizio fornito
  • la compliance del sistema qualità ai requisiti GMP/GDP
  • l’affidabilità del fornitore nell’evitare deviazioni e carenze di componenti o materiali
  • il contratto di fornitura o il quality agreement.

Questo nuovo capitolo proposto dalla USP fornirà un approccio risk-based per l’identificazione, la selezione, la valutazione, il monitoraggio della performance e, ove necessario, la squalifica di un fornitore di materiale di packaging e di servizi.


Fonte

USP´s announcement for the new General Chapter  <1xxx> Supplier Qualifications

USP Chapter <1220> Analytical Procedure Life Cycle: pubblicata la nuova bozza

Nel 2016 era stato annunciato un nuovo USP chapter dedicato al life cycle delle procedure analitiche.
Finalmente è stata pubblicata nel Pharmacopoeial Forum, PF 46 (5) la nuova bozza del Chapter <1220> Analytical Procedure Life Cycle.

Lo scopo del nuovo capitolo è quello di dimostrare l’adeguatezza di un metodo analitico durante l’intero ciclo di vita (dalla progettazione fino alla verifica continua).
Infatti la USP, prima di questa nuova bozza, prendeva in considerazione la convalida, la verifica e il transfer analitico solo di una parte del ciclo di vita.
Il nuovo documento invece tratta l’argomento utilizzando una visione d’insieme.

Già nel 2017, la USP aveva pubblicato un primo Stimuli article sul tema, proponendo un approccio a tre fasi:

  1. Procedure Design and Development (raccolta delle conoscenze, risk assessment, analytical control strategy, preparazione alla qualifica) 
  2. Procedure Performance Qualification 
  3. Continued Procedure Performance Verification (monitoraggi di routine, modifica della procedura analitica)

In termini di contenuto, questo approccio si basa sui concetti del Quality by Design descritti negli ICH Q8-Q12.
L’approccio a tre fasi è stato mantenuto anche nella bozza appena pubblicata, ponendo molta attenzione all’ATP (Analytical Target Profile), come parte essenziale dell’approccio life cycle.

L’ATP fornisce una descrizione prospettica delle prestazioni desiderate di un metodo analitico utilizzato per misurare una caratteristica di qualità.
Si concentra quindi sugli obiettivi di progettazione per un nuovo metodo analitico e funge da base per la convalida e il monitoraggio del metodo durante l’intero ciclo di vita.


Fonte

Stimuli to the Revision Process: Proposed New USP General Chapter: The Analytical Procedure Lifecycle <1220>

Pharmacopoeial Forum, PF 46 (5)