Gap di data integrity in laboratorio: la Warning Letter FDA

Evitare dei gap di data integrity può avere un impatto immediato sulle attività produttive e di laboratorio, come mostra un peculiare episodio documentato in una Warning Letter di FDA.
In questo caso, un’ispezione rilevò una gestione inadeguata di esiti OOS di test di laboratorio. Ulteriori indagini misero in luce come dei grossi gap di data integrity avessero influito sulle attività di testing.

La punta dell’iceberg: i risultati OOS

L’azienda protagonista di questa Warning Letter ottenne risultati OOS dopo i test su un lotto del proprio prodotto.
Procedette quindi ad un re-testing dello stesso campione, ottenendo di nuovo risultanti insoddisfacenti.

Seguendo le procedure stabilite dal proprio cliente, l’azienda preparò dei nuovi campioni dal medesimo lotto ed eseguì nuovamente dei test. Questa volta l’esito fu considerato adeguato.
L’azienda considerò quindi risolto il problema e chiuse la procedura investigativa senza identificare una root cause.
FDA rilevò questo fatto e lo notificò come osservazione, sollecitando una risposta da parte dell’azienda.

L’azienda rispose con report investigativi aggiornati che attribuivano i risultati OOS a “noti errori di laboratorio, come inadeguate preparazioni dei campioni“.
Ciò non bastò a soddisfare le aspettative di FDA, la quale sottolineò che questa valutazione era “contradittoria rispetto alle conclusioni della [..] investigazione iniziale“.
Di conseguenza, FDA richiese prove scientifiche a supporto di questa nuova conclusione – prove che l’azienda non aveva saputo fornire.

Gap di data integrity?

L’investigazione portò tuttavia a galla un altro problema: nel periodo di tempo esaminato era stato annotato nel logbook un ciclo operativo che non era usato nella preparazione del lotto in questione.
FDA annotò questa discrepanza come intenzionale, con ciò implicando che non era possibile pensare ad un inserimento di dati accidentale a meno che si supponessero delle violazioni dei requisiti di data integrity.

Nella risposta alle osservazioni dell’Autorità, l’azienda affermò di aver aperto una deviazione per revisionare i record generati durante quel periodo.
Questa reazione fu comunque considerata inadeguata: FDA attendeva infatti una valutazione comprensiva che descrivesse con precisione la portata di questo gap di data integrity.

Il complesso di cause

Tutto ciò fece sì che l’attenzione dell’Autorità si concentrasse sulla compliance con i requisiti di data integrity, facendo così emergere altre non-conformità.

Innanzitutto, l’azienda non disponeva di un sistema di sicurezza e di controllo degli accessi adeguato.
I singoli utenti non avevano account unici e non avevano privilegi di accesso loro assegnati, né per determinati software né per il sistema operativo Windows.
Gli esecutori delle analisi avevano perfino la possibilità di cancellare o sovrascrivere i dati – e gli ispettori trovarono effettivamente diversi oggetti cancellati (tra file e cartelle) nel cestino del sistema.

Inoltre, i fogli di calcolo usati per calcolare i saggi, le impurezze, l’uniformità del contenuto e gli esiti dei test di dissoluzione non erano uniformati ad uno standard e non erano convalidati.

L’azienda si giustificò dichiarando che stava pianificando un upgrade dell’intero sistema. Affermò anche che, in ogni caso, i file cancellati erano working copies e che gli originali erano tuttora conservati nel database.

FDA ritenne inadeguata la risposta dell’azienda, richiedendo un piano di CAPA che introducesse immediatamente dei controlli ad interim per prevenire la modifica o la cancellazione di dati.
Richiese inoltre una review retrospettiva che stabilisse l’impatto potenziale del problema rilevato, in modo da assicurare il mantenimento della data integrity.

Il Remedial Plan – indagine sui gap di data integrity

In risposta alla Warning Letter FDA chiese diverse misure, tra cui un’indagine della portata di tutte le inaccuratezze nei record e nel report di dati. L’indagine avrebbe dovuto includere:

  • protocolli e metodologie d’indagine dettagliati, un riassunto di tutti i sistemi interessati dalla valutazione e giustificazioni esplicite per ogni parte dell’operazione esclusa da quest’indagine;
  • colloqui con i dipendenti, sia attuali sia precedenti, per identificare la natura, le dimensioni e la root cause delle inaccuratezze nei dati. FDA non richiese che tali colloqui fossero condotti da una terza parte indipendente, ma lo consigliò caldamente;
  • una valutazione della portata dei difetti di data integrity in tutto lo stabilimento. Tale valutazione avrebbe inoltre dovuto descrivere in dettaglio tutte le aree operative in cui fossero stati trovati dei gap di data integrity;
  • una valutazione retrospettiva della natura dei difetti di integrity dei dati relativi ai test.
    Anche in questo caso FDA consigliò vivamente di far condurre la valutazione ad una terza parte indipendente con specifiche competenze nelle aree interessate dai problemi di data integrity.

Il Remedial Plan – le altre richieste

L’Autorità richiese anche altre misure in risposta alla propria Warning Letter per valutare gli effetti dei problemi rilevati e per evitare che si ripetessero in futuro. In particolare richiese:

  • un risk assessment degli effetti potenziali di tutti i difetti rilevati sulla qualità dei farmaci testati, inclusi i rischi potenziali per la salute dei pazienti;
  • una strategia di management dell’azienda che descrivesse tutto il piano CAPA adottato.
    Tale piano avrebbe dovuto includere non solo le misure necessarie per assicurare in futuro la completezza e l’affidabilità dei dati, ma anche:
    • le misure ad interim prese per assicurare la qualità del farmaco, inclusi test addizionali, notifiche ai clienti ed eventuali richiami del prodotto;
    • una descrizione delle root causes dei gap di data integrity. Le cause individuate avrebbero dovuto essere compatibili con gli esiti del risk assessment.
      A tal scopo, l’azienda avrebbe anche dovuto indicare esplicitamente se gli individui responsabili dei gap di data integrity fossero ancora nella posizione di poter influenzare o alterare dati cGMP rilevanti.

Soluzioni contro i gap di data integrity

L’episodio qui citato illustra molto bene le conseguenze, effettive e potenziali, di una gestione inadeguata di dati GMP critici nelle attività di laboratorio.
Allo stesso tempo, la compliance con i requisiti di data integrity richiede un notevole – seppur necessario – sforzo.
Non sorprende quindi che molte aziende ricorrano a sistemi per automatizzare e digitalizzare la gestione dei dati di laboratorio.

Tra le varie soluzioni disponibili sul mercato, una da segnalare per la sua semplicità d’uso e installazione è Ioi – Integration of instruments.
Ioi incarna un approccio agile alla transizione digitale, consentendo di integrare in un unica piattaforma strumenti di qualsiasi tipo o marca (inclusi legacy instruments) ed eventualmente di comunicare con sistemi di terze parti (come MES, EBR, LIMS, ELN…).
Qui è possibile vedere una video demo del software.


Fonte:


Immagine di copertina: Dati vettore creata da stories – it.freepik.com

CMO: focus su Contract Manufacturing in una Warning Letter FDA

Gli argomenti di qualifica fornitori, contract manufacturing e Sorveglianza Qualità non sono di certo nuovi. Sono importanti componenti del Sistema Qualità farmaceutico, e sono parti indispensabili della cooperazione e della gestione fornitori anche in altri settori.
Nonostante ciò, le ispezioni GMP portano ancora a numerose osservazioni in queste aree.
Uno degli ultimi caso riguarda un’azienda statunitense ispezionata da FDA e raggiunta da una Warning Letter.

Come molte altre imprese del settore, anche quest’azienda lavorava con delle CMO (Contract Manufacturing Organization). Tuttavia, secondo FDA l’azienda mancava delle necessarie procedure e supervisione per affidarsi ad una CMO.
In particolare, FDA criticava l’azienda per non aver seguito “procedure di quality unit (QU) prestabilite” e nemmeno “impegni documentati in quality agreements (QAs)“.

Inadeguata supervisione della qualità

Le CMO non erano adeguatamente sorvegliate e controllate, tanto da ricevere il lapidario commento “uso di CMO sub-standard” dagli ispettori.
Una di queste, citata come esempio nella lettera, aveva ricevuto a sua volta una Warning Letter per aver fallito “nello stabilire limiti di tempo appropriati per ciascuna fase di produzione” e “nell’investigare i risultati OOS“.

Il problema di sorveglianza delle CMO era già stato avvisato da FDA e notificato all’azienda, la quale aveva risposto avviando la stesura di procedure per il processo di approvazione delle CMO.
Tuttavia, FDA ritenne questa risposta insufficiente.
In questi casi, infatti, FDA non richiede soltanto delle procedure d’approvazione, ma anche una review retrospettiva della manchevole supervisione da parte della QU sulle CMO e sui prodotti distribuiti.

FDA ha quindi richiesto un piano di assessment comprensivo per assicurare che “i fornitori siano opportunamente qualificati e che sia mantenuta una sorveglianza appropriata“.
L’assessment avrebbe dovuto comprendere almeno questi due elementi:

  • delle procedure di selezione, qualifica e gestione dei fornitori che abbracciassero tutte le funzioni cGMP svolte dalle CMO;
  • una valutazione dell’adeguatezza dei fornitori e l’indicazione degli elementi chiave del programma di riqualifica.

Review della produzione delle CMO

Un altra grave criticità riguardava la mancanza di adeguate responsabilità e procedure scritte per la review dei lotti prodotti dalle CMO.
L’azienda poi non effettuava review dei loro record di produzione attraverso la propria QA – nonostante fosse tenuta a farlo.
Inoltre non aveva definito come dovesse essere compiuto il rilascio dei farmaci prodotti dalle CMO.

In risposta alle osservazioni di FDA, l’azienda aveva ammesso di non avere procedure scritte per il rilascio dei prodotti delle CMO, dichiarando che tali procedure erano ancora in fase di sviluppo.
FDA ritenne inadeguata tale risposta perché non conteneva dettagli sul contenuto di tali procedure o sulla loro modalità di applicazione.

Uso delle CMO

Un particolare elemento d’interesse di questa Warning Letter riguarda la scelta di dedicare un intero paragrafo ad una precisazione sull’uso di Contract Manufacturers.

In esso, FDA ribadisce ogni organizzazione a contratto è vista, in contesto regolatorio, come una estensione dell’azienda produttrice del farmaco.Di conseguenza, l’azienda è da considerarsi responsabile per la qualità dei propri farmaci indipendentemente dagli accordi presi con i propri contractor.


Fonti:

Warning Letter FDA: assenza di dati di stabilità e specifiche per gli API

Una recente Warning Letter descrive lacune fondamentali rispetto alle GMP nell’area di quality control di uno stabilimento produttivo di analgesici topici.
Tra i punti dolenti rilevati, alcuni sono di particolare interesse sia per le precisazioni indicate da FDA sia per le azioni che essa richiese in risposta alla lettera.

Assenza di specifiche per i test degli API

La documentazione richiesta dall’Autorità statunitense al produttore era priva sia delle specifiche degli API utilizzati, sia delle prove che i test all’arrivo di questi API fossero stati eseguiti. Solo i test del prodotto finito avevano record inseriti nella documentazione.
FDA dovette concludere che il produttore adoperava abitualmente API non testati nella produzione dell’analgesico.

Le richieste della Warning Letter

FDA ha richiesto un piano CAPA accompagnato ad un assessment indipendente della qualità del prodotto, insieme ad un impegno esplicito ad utilizzare le specifiche descritte nello USP Monograph di compendio.
In aggiunta, ha richiesto anche una lista di tutte le specifiche (chimiche e microbiologiche) usate per analizzare ciascun lotto, inclusi i metodi di test.

Per quanto riguarda i prodotti già distribuiti, la Warning Letter ha imposto anche un action plan per il test dei campioni conservati e un riassunto dei risultati ottenuti. Ha chiesto anche una rapida azione correttiva (notifiche o richiami del prodotto) per i lotti sub-standard.

Infine, FDA ha indicato come necessario anche un assessment indipendente per le attività di laboratorio: practices, procedure, metodi, strumenti, documentazione e competenza del personale.

Mancanza di documentazione sui test di stabilità

FDA si diceva anche estremamente preoccupata dai dati di stabilità sui quali si basava la shelf life di tre anni dichiarata sulla confezione del prodotto. Il produttore non era stato in grado di fornire alcuna documentazione a riguardo.
FDA quindi concluse che non esisteva alcun programma per i test di stabilità da cui ottenere dati per sostenere la dichiarazione della shelf life del prodotto.

L’azienda mancava di un programma di test di stabilità non solo per l’analgesico, ma anche per un disinfettante per mani. In particolar modo, la Warning Letter menzionava come i lotti valutati non fossero stati soggetti a saggi quantitativi per sostenere le affermazioni contenute nell’etichetta.

In risposta alla Warning Letter…

L’Autorità statunitense ha quindi richiesto un assessment indipendente ed un piano CAPA per il programma di stabilità.
Le CAPA dovevano necessariamente includere:

  • metodi di test, sia analitici sia microbiologici, che indicassero la stabilità del prodotto;
  • studi di stabilità per ciascun prodotto basati su analisi quantitative;
  • un programma continuativo in cui lotti d’ogni prodotto venissero aggiunti di anno in anno per determinare se le affermazioni sulla shelf life restassero valide;
  • una definizione dettagliata di tutte le caratteristiche specifiche da testare ad ogni stazione (ad ogni checkpoint temporale)

FDA ha poi richiesto che il produttore fornisse tutte le procedure del programma di stabilità emendato, nonché un action plan per la gestione dei rischi di qualità o di salute dei pazienti.

Produzione di beta-lattamici

Il sito protagonista della Warning Letter produceva anche beta-lattamici, che sono classificati come API ad alta potenza.
A causa del forte potenziale allergenico dei beta-lattamici, FDA attualmente ne richiede la produzione in un’area chiusa (di contenimento). Richiede inoltre speciali misure protettive, così come indicato nella guida “Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross Contamination“.
FDA, poi, è molto critica nei confronti della produzione di beta-lattamici insieme con altri farmaci all’interno dello stesso stabilimento, a causa del rischio di contaminazione incrociata.

In questo particolare caso, FDA non ha trovato all’interno della documentazione dell’azienda alcuna garanzia che assicurasse una completa segregazione e un adeguata prevenzione della contaminazione incrociata.
Ad esempio, il produttore non aveva implementato controlli per il monitoraggio e il flusso del personale. Mancavano infatti dati di monitoraggio ambientale che confermassero l’efficacia delle misure di contenimento, così come limitazioni al flusso del personale in aree condivise come aree ristoro o palestre.

È da notare come, per quest’ultimo punto, la Warning Letter non richiedesse azioni specifiche, limitandosi ad affermare che:

A causa del bassissimo dosaggio al quale può seguire una reazione allergica, gli stabilimenti di beta-lattamici devono essere completamente e del tutto separati dagli stabilimenti non di beta lattamici.


Fonte:

Warning Letter to Laboratorio Pharma International, September 15, 2021

Cleaning validation: quali sono le aspettative di FDA?

Dal momento che le GMP non sono sempre specifiche, spesso è utile avere una guida concreta alla loro applicazione. In una recente Warning Letter, l’FDA ha specificato i propri requisiti per la cleaning validation. Che cosa richiedono esattamente?

Nella lettera, l’FDA ha mosso critiche ad un produttore di API perché mancava di adeguate procedure scritte per la pulizia dei macchinari di produzione oltre che delle prove documentate dell’esecuzione delle procedure di pulizia. Inoltre il produttore utilizzava detergenti non adatti per la pulizia di cappe, strumenti e bilance e non aveva condotto alcuno studio a verifica dell’efficacia della pulizia.
L’agenzia ha richiesto un risk assessment riguardo le attività di pulizia condotte in passato e i loro effetti sulla qualità del prodotto. In aggiunta a ciò, ha richiesto un piano completo di cleaning validation che comprenda:

  • la strategia
  • i protocolli
  • le procedure
  • la cronologia delle attività

Tutto questo è sufficiente?

In realtà no: l’FDA richiede comunque un programma di cleaning validation con un’enfasi particolare sui worst case. Secondo la Warning Letter, come minimo dovrebbero essere prese in considerazione le seguenti situazioni:

  • Prodotti farmaceutici di tossicità superiore
  • Prodotti farmaceutici di potenza superiore
  • Prodotti farmaceutici con minore solubilità nei solventi usati come detergenti
  • Prodotti farmaceutici difficilmente pulibili
  • Campionamento nelle aree più difficili da pulire
  • Massimo holding time prima della pulizia

Infine, l’FDA richiede un elenco di tutte le SOP – aggiornate – che garantiscano l’esistenza di un programma di verifica e di convalida delle procedure di pulizia per i prodotti, i processi e la strumentazione usata.


Fonte:

Warning Letter di FDA a Syntec Pharma Corp – 6 Luglio 2021

La posizione di FDA sulla convalida concorrente

La FDA Guidance for Industry on process validation include un breve paragrafo riguardante la convalida concorrente. Nel testo si afferma che questo tipo di approccio alla convalida debba essere utilizzato solo in casi rari, se per esempio i prodotti sono fabbricati di rado o se è necessaria una fornitura rapida sul mercato.
La posizione dell’Annex 15 delle EU GMP è allineata a quella di FDA: la convalida concorrente è da utilizzarsi solo in circostanze eccezionali qualora il rapporto rischio- beneficio per il paziente sia così alto da rendere accettabile di non completare il programma di convalida prima dell’inizio della produzione. La decisione di utilizzare questo approccio alla convalida non solo deve essere giustificato e documentato, ma anche approvato da personale autorizzato.

Una recente Warning Letter a un produttore americano di compresse sottolinea la posizione di FDA sulla convalida concorrente.

La Warning Letter e la convalida concorrente

A seguito di un’ispezione FDA, un produttore americano di compresse, la Allay Pharmaceuticals, ha ricevuto una Warning Letter da cui si evince che il processo di miscelazione non era stato convalidato adeguatamente e mancavano dati a dimostrazione dell’omogeneità del prodotto durante la produzione.
Inoltre durante l’ispezione erano stati raccolti 3 campioni di compresse, due dei quali dai lotti di convalida. Tutti i campioni sono risultati sottodosati e uno di essi non uniforme.

Controlli appropriati e una buona conoscenza dei propri processi sono fattori essenziali per assicurare la sicurezza e l’efficacia del prodotto. Il processo di miscelazione è uno step critico nella produzione di forme solide orali: una gestione inadeguata delle miscele può portare a segregazione, aumentare i livelli di umidità, causare aggregazione di particolato ecc. Nel caso specifico, l’uniformità del contenuto del prodotto rappresentava un elemento critico, importante per prevenire il rischio che i pazienti assumessero una dose eccessiva o insufficiente di principio attivo.

In risposta alla lettera, l’azienda ha annunciato la sua intenzione di condurre una convalida concorrente per ottenere dati sufficienti a valutare il comportamento del prodotto.

La risposta è stata ritenuta inadeguata perchè non ha fornito dati sufficienti a mostrare dove si verificava la variabilità all’interno del processo e come questa variabilità fosse stata controllata prima di rieseguire la convalida. Inoltre l’azienda non ha fornito il protocollo di convalida revisionato.
L’utilizzo della convalida concorrente è risultato inappropriato perchè l’azienda non sembrava avere un grado di conoscenza sufficiente della variabilità di processo; senza considerare che si tratta di un approccio riservato a casi eccezionali.

Questi errori indicano la mancanza di un programma adeguato per il controllo di processo al fine di garantire operazioni di produzione robuste e qualità costante del farmaco.

Le richieste di FDA

L’azienda dovrà quindi fornire ad FDA:

  • Un’analisi basata sui dati e scientificamente valida che identifichi tutte le fonti di variabilità comprese, ma non limitate a, materie prime e passaggi manuali. La valutazione della capacità di ogni fase del processo di produzione e le CAPA necessarie a ridurre la variabilità di processo.
  • Un riepilogo dettagliato del programma di convalida per garantire il controllo durante il ciclo di vita del prodotto, insieme alle procedure associate. L’azienda dovrà descrivere il programma per la qualifica delle performance di processo e il monitoraggio continuo delle variazioni intra-batch e inter-batch per garantire uno stato di controllo continuo.
  • Una timeline per l’esecuzione della PQ.
  • I protocolli di convalida e le procedure per la qualifica di macchinari e strutture.

Come accade sempre più di frequente, FDA ha inoltre consigliato all’azienda di assumere un consulente specializzato per correggere le violazioni e riacquisire la compliance GMP. Consiglia inoltre di rivedere la Guidance for Industry sulla convalida di processo come punto di partenza per risolvere i problemi sopradescritti.


Fonti

FDA Guidance for Industry on process validation

Annex 15 EU GMP

Warning Letter to Allay Pharmaceuticals.

Warning Letter: i compiti della Quality Unit

In una Warning Letter del 22 gennaio 2021, l’FDA ha criticato i deficit della Quality Unit di un’azienda cinese produttrice di prodotti medicinali over the counter (OTC, o farmaci da banco).

In particolare, l’FDA ha sottolineato la mancanza di procedure scritte riguardanti le responsabilità della Quality Unit rispetto a:

  • Batch Record Review  
  • Qualifica dei fornitori
  • Qualifica degli Equipment
  • Taratura
  • Convalida di processo
  • Cleaning Validation
  • Review di prodotto annuale

Le informazioni inviate ad FDA dimostrano infatti che all’azienda manca un’adeguata Quality Unit.
Il produttore dovrà dunque fornire:

  • una valutazione complessiva e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia l’autorità e le risorse per lavorare bene. In particolare servirà:
    • dimostrare che le procedure in uso sono robuste
    • prova della supervisione della QU sulle operazioni
    • review di ogni lotto prima di prendere una decisione sul lotto
    • supervisione e approvazione delle investigazioni per assicurare identità, qualità e purezza di tutti i prodotti.

Oltre a quanto sopra riportato, durante l’ispezione sono emerse altre non conformità quali:

  • assenza di test adeguati sul prodotto finito;
  • assenza di test di identificazione sulle materie prime in ingresso;
  • mancanza di dati di stabilità a dimostrazione che le proprietà chimiche dei prodotti rimangono inalterati fino alla scadenza.

Il riferimento è alla linea guida FDA “Quality System Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations.”

L’FDA, inoltre, raccomanda di assumere un consulente (tenendo conto dei requisiti del 21 CFR 211.34) che, prima di tutto, conduca un audit di tutte le attività che impattano le GMP e che controlli l’implementazione e l’efficacia delle CAPA relative alla Warning Letter.  
Come evidenziato anche dalla Warning Letter il Senior Management è responsabile delle azioni di rimedio alle non conformità rilevate.

In conclusione, in questo documento l’FDA fornisce informazioni chiare sui compiti della Quality Unit, inclusa la “supervisione della qualità”, in accordo con le GMP americane.

Fonti:

FDA Warning Letter to Yuyao YiJia Daily Chemical Co. 

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Warning Letter: l’importanza delle CAPA e di una corretta investigazione degli OOS

Alcune aziende ritengono erroneamente che le CAPA (corrective action and preventive action) siano la conseguenza solo di deviazioni.

Una recente Warning Letter FDA fa invece il punto proprio su questo argomento.

Un’azienda farmaceutica indiana produttrice di farmaci iniettabili sterili e di medicinali solidi ha infatti condotto le investigazioni per OOS e reclami senza prevedere un CAPA plan. Comportamento prontamente evidenziato da FDA.

Questo quanto accaduto.

Caso 1

Il 29 giugno 2019, il test di un lotto di compresse ha ottenuto risultati OOS. L’indagine di Fase I ha confermato il risultato OOS iniziale senza identificare alcuna root cause.
Inoltre, non è stata eseguita un’analisi approfondita di un picco cromatografico sconosciuto osservato accanto al picco dell’impurezza nell’esame HPLC.

Il picco cromatografico è stato attribuito alla contaminazione del campione o ad un problema del carico della colonna HPLC, senza documentazione a supporto.
Nessuno sforzo è stato fatto per determinare se il campione era effettivamente contaminato e non è stato segnalato alcun malfunzionamento della macchina.
L’analista ha anche riferito che la colonna era stata lavata correttamente. Sulla base dell’indagine, il picco non si è ripresentato durante le analisi di prova.

Durante l’indagine di Fase II, la colonna HPLC è stata ricondizionata.
Senza alcuna spiegazione del razionale, il 9 luglio 2019 il lotto è stato ritestato utilizzando la colonna ricondizionata. §
I tre lotti rispettavano le specifiche ma il lotto che aveva dato il risultato OOS iniziale non è stato ritestato.
Successivamente, il lotto incriminato è stato nuovamente testato utilizzando una nuova preparazione del campione con la colonna ricondizionata. Tuttavia, quest’ultima analisi cromatografica è stata interrotta: secondo quanto riferito, si è verificato un errore di comunicazione del sistema.
L’azienda ha nuovamente ricondizionato la colonna HPLC lavandola.
Il lotto è stato rianalizzato dopo che la colonna HPLC è stata ricondizionata più volte.
Il campione rientrava nelle specifiche dunque il prodotto è stato rilasciato.

Non è stata fornita una giustificazione scientifica sufficiente a dimostrare che la colonna HPLC era la causa principale dell’OOS originale.
Mancava inoltre la spiegazione del picco cromatografico.
L’indagine non è chiarisce il motivo per cui il campione originale non è stato rianalizzato utilizzando una nuova colonna HPLC per escludere la contaminazione del campione come causa principale. Mancavano anche informazioni sulla cronologia e sull’utilizzo della colonna HPLC e una valutazione del metodo analitico e delle prestazioni della colonna dell’apparecchiatura.

Caso 2

L’azienda ha ottenuto risultati OOS in tre diversi lotti attribuendone la causa a errori analitici o di preparazione della soluzione e rilasciando poi i lotti.

In tutte e tre le indagini, l’azienda ha attribuito la causa dell’OOS senza una giustificazione scientifica. Gli analisti hanno ripetuto il training per evitare il ripetersi di errori.

Tuttavia mancavano i dettagli del CAPA plan e la misurazione dell’efficacia delle azioni implementate.

Caso 3

Il 2 ottobre 2019, un reclamo ha riferito un problema con delle fiale di vetro.
Durante la produzione di questo lotto è stata avviata una deviazione non pianificata a causa di diverse fiale che mostravano difetti di tenuta.
Circa un’ora dopo l’inizio dell’operazione di riempimento sono stati osservati problemi con la chiusura delle fiale.
Secondo l’indagine svolta a seguito del reclamo, si è verificato un guasto della macchina sigillatrice durante la fabbricazione del prodotto e “potrebbe esserci la probabilità che alcune fiale con sigillatura allentata siano passate inosservate durante l’ispezione visiva“.
Nonostante questo il lotto è stato rilasciato.

Nonostante l’indagine sia stata condotta, la risposta resta comunque inadeguata perchè il rilascio del lotto non è giustificato e non si fa alcun riferimento alle fiale riempite prima di notare il guasto.

Caso 4

L’azienda ha ricevuto diversi reclami da parte dei consumatori legati alla presenza di particelle estranee nel prodotto.
L’indagine ha concluso, senza prove scientifiche, che la causa principale era correlata al cattivo uso del prodotto da parte dell’utente finale.
L’azienda ha esaminato il farmaco senza riscontrare problemi, tuttavia ha utilizzato un lotto diverso da quello segnalato dai consumatori.

Richieste FDA

A seguito di quanto riscontrato, FDA ha chiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa del sistema di indagine di deviazioni, discrepanze, reclami, risultati OOS con un piano d’azione dettagliato per ottimizzare questo sistema.
  • Un piano di azione per i lotti indicati nella Warning Letter con valutazione retrospettiva.
  • Una valutazione e un piano di miglioramento per la gestione delle CAPA.
  • Una strategia manageriale per proteggere i pazienti e garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione retrospettiva di tutti i risultati OOS.
  • Un remediation plan per la gestione e l’investigazione degli OOS.

Come accade sempre più spesso, FDA suggerisce all’azienda di avvalersi di un consulente esperto per raggiungere la compliance GMP.


Fonte:

FDA’s Warning Letter to Shilpa Medicare Limited

Warning Letter: Process Validation

Con l’entrata in vigore della linea guida FDA sulla process validation nel 2011 e con la revisione dell’Annex 15 nel 2015, il process lifecycle è diventato lo stato dell’arte quando di parla di convalida.

FDA torna a parlarne in una recente Warning Letter.

In fase di ispezione infatti, l’azienda non ha fornito i dati a dimostrazione della convalida dei processi di produzione richiesti. Inoltre la strumentazione critica utilizzata per la produzione non era qualificata.

Come risposta l’azienda ha proposto di riavviare la convalida ma non ha fornito le misurazioni necessarie ad assicurare che i processi produttivi fossero sotto controllo.
Per quanto riguarda la qualifica delle apparecchiature, l’azienda ha affermato di aver iniziato le attività di qualifica su alcuni macchinari e che avrebbe corretto le qualifiche errate di tutti i macchinari di produzione. Tuttavia non ha fornito un Master Validation Plan, protocolli di qualifica/convalida e una timeline per il completamento delle attività.

La convalida valuta la solidità del processo e il suo stato di controllo durante tutto il ciclo di vita. Ogni step del processo produttivo deve essere progettato in modo robusto, controllato adeguatamente e deve assicurare la qualità continua delle materie prime, dei materiali in lavorazione e del prodotto finito.

Non implementare correttamente la convalida di processo può condurre a una scarsa conoscenza delle variabili di processo o al mancato rilevamento di un problema, con aumento del rischio di difetti qualitativi del prodotto.

Ed è proprio ciò che è accaduto in questa azienda. FDA ha infatti raccolto 10 campioni durante l’ispezione. Sei di questi hanno mostrato problemi nella formulazione.
Controlli adeguati e conoscenza del processo produttivo sono essenziali per assicurare farmaci sicuri ed efficaci.

FDA ha suggerito di leggere la linea guida Process Validation: General Principles and Practices for general principles and approaches.
Inoltre ha richiesto:

  • un riassunto dettagliato del programma di convalida con le relative procedure che descrivesse la qualifica della performance di processo e il monitoraggio ongoing.
  • una timeline per l’esecuzione della PPQ (process performance qualification) per ciascun prodotto.
  • protocolli per la qualifica della performance di processo e per la qualifica dei macchinari e relative procedure.
  • un programma dettagliato per la progettazione, la convalida, la manutenzione, il controllo e il monitoraggio di ciascun processo produttivo al fine di assicurare il controllo ongoing.
  • una valutazione del processo di ciascun prodotto per garantire la presenza di un programma basato sui dati e scientificamente valido che identificasse e controllasse tutte le fonti di variabilità, in modo tale che i processi di produzione possano soddisfare costantemente le specifiche e gli standard di produzione appropriati (valutazione dell’idoneità delle apparecchiature per l’uso previsto, sufficienza della rilevabilità nei sistemi di monitoraggio e verifica, qualità dei materiali di input, l’affidabilità di ogni fase e controllo del processo di produzione…).

Fonte

FDA Warning Letter to RLC Labs Inc.

Warning Letter: line clearance e cleaning validation nel mirino FDA

Un’azienda farmaceutica Americana ha ricevuto una Warning Letter da FDA a causa delle non-conformità riscontrare sulle linee di packaging e in Quality Assurance.

Durante l’ispezione, FDA ha evidenziato una line clearance inadeguata. Il produttore, che si occupa di repackaging, aveva segnalato la line clearance come effettuata sul batch record e sulle checklist di pulizia.
Tuttavia l’ispettore ha notato numerose capsule e compresse sia sopra e che sotto la linea di confezionamento.
Inoltre mancava completamente una procedura per la line clearance e la procedura di pulizia delle aree era lacunosa.

Anche la pulizia delle attrezzature non è stata ritenuta adeguata da parte dell’ispettore FDA. Mancavano infatti evidenze della completa rimozione dei residui di prodotto dalle attrezzature multipurpose.
Durante la cleaning validation, il produttore aveva utilizzato il prodotto più polveroso e considerandolo come worst-case.
FDA non ha ritenuto sufficiente questo metodo di convalida e ha richiesto all’azienda un programma di cleaning validation che tenesse in considerazione:

  • la tossicità dei prodotti
  • la solubilità in un detergente medio
  • prodotti difficili da pulire
  • test point nelle zone dell’attrezzatura più difficili da pulire
  • massimo holding time tra una pulizia e la successiva

In ultimo l’ispettore ha anche riscontrato alcuni punti deboli nella Quality Unit. In particolare nelle procedure di investigazione delle deviazioni in produzione.
FDA ha infatti trovato 11 deviazioni non adeguatamente investigate e i batch record corrispondenti erano stati archiviati in una cartella “DEVIAZIONI” senza che all’interno vi fosse alcun riferimento a investigazioni o fosse stato valutato l’impatto sul prodotto.
Inoltre la Qualità non verificava l’effettivo stato di qualifica delle apparecchiature in uso.


Fonte

FDA Warning Letter to Coupler Enterprises

Warning Letter: cosa succede se un prodotto esce dall’azienda prima del rilascio

Un’azienda farmaceutica americana, la Kalchem International, Inc., ha fatto uscire dall’azienda un prodotto farmaceutico da banco tre giorni prima di ricevere il certificato di analisi contenente i test sull’API da parte del laboratorio terzista.

Il prodotto risultava inoltre rilasciato il 17 dicembre mentre il batch record era stato rivisto solo il 23 dicembre.

Questo è ciò che è emerso durante l’ispezione FDA.

In risposta, l’azienda si è impegnata a eseguire una revisione completa e tempestiva del lotto prima del rilascio del prodotto e della spedizione ai clienti.
Questa risposta è apparsa però inadeguata perchè mancante delle CAPA che assicurano che tutti i lotti siano rivisti prima del rilascio.

FDA, nella Warning Letter inviata, ha quindi richiesto:

  • Una lista delle specifiche utilizzate per analizzare ogni lotto prima della decisione sul lotto: action plan e timeline, test sui retain samples, elenco dei risultati ottenuti dai test…
  • Una valutazione delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, della strumentazione, della documentazione e delle competenze del personale.
  • Una valutazione e un remediation plan per assicurare l’efficace funzionamento della Quality Unit: SOP robuste, batch record review, investigazioni, ecc.

Queste violazioni sono considerate gravi anche alla luce del fatto che un’ispezione del 2017 aveva già sottolineato carenze procedurali e operative.

FDA ha raccomandato all’azienda di avvalersi dell’aiuto di un consulente GMP per raggiungere la compliance e rimediare alle carenze riscontrate in fase ispettiva.


Fonte

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