Serie violazioni GMP nell’area asettica

La FDA ha scoperto gravi carenze nell’area asettica durante un’ispezione di un produttore statunitense, la K.C. Pharmaceuticals Inc.. Sono state riscontrate carenze negli studi sui fumi, nei media fill, nel monitoraggio della pressione e nella convalida della pulizia.

Smoke studies

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.113 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte progettate per prevenire la contaminazione microbiologica di prodotti farmaceutici dichiarati sterili e che includono la convalida di tutti i processi asettici e di sterilizzazione.

Secondo FDA, gli studi sui fumi non sono stati condotti in condizioni che simulano adeguatamente la produzione reale. Ad esempio, lo smoke study condotto nel 2018 non rifletteva le condizioni di produzione di routine della linea di riempimento asettico. Secondo il produttore, questo è stato l’unico smoke study condotto sulla linea di riempimento in questione. Il produttore ha iniziato la produzione commerciale di medicinali su questa linea nel 2020 senza adeguati studi.
Inoltre, durante l’ispezione, l’azienda ha riconosciuto che lo studio sui fumi eseguito nel settembre 2022, era inadeguato.
Secondo FDA, senza adeguati studi sui fumi non è possibile garantire che il flusso d’aria unidirezionale secondo la norma ISO 5 protegga effettivamente il medicinale dalla contaminazione.

Media Fill

Molte osservazioni hanno riguardato i Media Fill. Dal 2020, si sono verificati diversi risultati positivi nei Media Fill che hanno interessato entrambe le linee di riempimento dell’azienda. Il produttore non ha completato le indagini su due casi del 2020 e non ha affrontato adeguatamente la causa di un altro caso nel 2021. Al contrario, il Media Fill è stato invalidato senza un’adeguata giustificazione scientifica.

Monitoraggio della pressione dei locali

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.42(c)(10):

La vostra azienda non ha eseguito operazioni all’interno di aree specificatamente definite di dimensioni adeguate e non ha avuto aree separate o definite o altri sistemi di controllo necessari per prevenire contaminazioni o confusioni nelle aree di lavorazione asettica.

Secondo la FDA, il produttore non dispone di un sistema di gestione degli edifici (BMS) adeguato per monitorare e registrare le pressioni differenziali nelle aree di produzione asettica. Il produttore registra le pressioni differenziali facendo osservare ai dipendenti dei manometri fotoelettrici con limiti superiori e inferiori e registrando le letture. Questa frequenza non è sufficiente per rilevare le deviazioni di pressione che potrebbero compromettere le condizioni asettiche e quindi mettere a rischio il prodotto.

I processi asettici dovrebbero essere progettati per ridurre al minimo l’esposizione degli articoli sterili a potenziali rischi di contaminazione, incluse variazioni delle condizioni ambientali. È fondamentale che le stanze con una pulizia dell’aria più elevata abbiano un sostanziale differenziale di pressione positivo rispetto alle stanze adiacenti con una pulizia dell’aria inferiore. Un sistema di monitoraggio della struttura adeguato è fondamentale per mantenere condizioni ambientali adeguate in tutte le camere bianche. Tutte le deviazioni dai limiti stabiliti dovrebbero essere adeguatamente indagate per rilevare rapidamente cambiamenti atipici che possono compromettere l’ambiente. Il tempestivo rilevamento di un problema è essenziale per prevenire la contaminazione delle operazioni di produzione asettica.

Cleaning validation

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.67 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte per la pulizia e la manutenzione delle attrezzature.

FDA ha duramente criticato anche la convalida della pulizia. L’autorità scrive nella Warning Letter che la convalida della pulizia per la linea di riempimento asettico dei medicinali oftalmici non è stata completata. Per il contenitore di preparazione e la linea di trasferimento utilizzata per la formulazione e il riempimento, non sono stati effettuati recovery study o limiti di rilevamento nell’analisi della convalida della pulizia. Inoltre, nel determinare le condizioni in cui eseguire la cleaning validation, è stata presa in considerazione solo la viscosità dei vari farmaci oftalmici e non sono stati presi in considerazione altri fattori che potrebbero complicare la pulizia di alcune formulazioni. L’FDA non ha prove scientifiche documentate che la viscosità sia il fattore determinante per stabilire quale superficie del prodotto sia più difficile da pulire.

Conclusioni

In conclusione, la FDA ritiene che la Quality Unit del produttore sia inadeguata. Oltre alla mancanza di un’efficace supervisione delle operazioni di produzione per garantire l’affidabilità delle strutture e delle attrezzature, l’FDA scrive che la Quality Unit non è in grado di esercitare un’autorità adeguata e le sue responsabilità sono attuate in modo inadeguato. Le operazioni di produzione globali dell’azienda devono essere valutate tempestivamente e in modo completo per garantire che i sistemi, i processi e i prodotti fabbricati soddisfino i requisiti della FDA.


Fonte:

FDA Warning Letter issued to K.C. Pharmaceuticals Inc.

Warning Letter sulla data integrity e i sistemi computerizzati

FDA ha recentemente pubblicato una Warning Letter (28 luglio 2023) riguardante un’ispezione condotta a novembre/dicembre 2022 in un’azienda indiana produttrice di farmaci.
In particolare, FDA ha segnalato diversi problemi legati alla data integrity e alla gestione dei sistemi computerizzati in laboratorio. Nella lettera si legge:

Non avete garantito l’affidabilità dei dati relativi alla qualità dei farmaci prodotti presso la vostra struttura. La nostra ispezione ha rivelato gravi deviazioni, tra cui, ma non solo, una supervisione inadeguata dei documenti CGMP originali, controlli carenti sui sistemi computerizzati, indagini di laboratorio insufficienti e sequenze cromatografiche interrotte.
Gli alti dirigenti non hanno esercitato la loro autorità e responsabilità per garantire l’affidabilità dei dati, causando gravi carenze nell’integrità dei dati nei vostri reparti di produzione e di laboratorio. Questi risultati indicano anche che la vostra funzione di assicurazione della qualità non esercita le proprie responsabilità, tra cui, ma non solo, la supervisione e il controllo dell’adeguatezza e dell’affidabilità dei dati CGMP utilizzati in tutta la vostra attività.

Le violazioni alla data integrity e ai sistemi computerizzati

In particolare si sono riscontrate gravi violazioni ai principi di data integrity, quali:

  • Gli investigatori hanno scoperto documenti originali GMP strappati e abbandonati in diverse zone, inclusa l’area di scarto del controllo qualità, una sala di scarto e un camion fuori dalla struttura. Tra i documenti c’erano liste di controllo del Sistema di Monitoraggio Ambientale, rapporti di test analitici Karl Fischer, curve di autotitolazione e schede di peso della bilancia analitica per prodotti farmaceutici finiti.
  • Un analista ha distrutto i documenti versando acido acetico in un cestino con fogli della bilancia analitica. Un dipendente ha notato lo stesso analista distruggere curve di titolazione KF e tabulati della bilancia, segnalando l’incidente alla direzione del laboratorio QC. Un’indagine sull’evento è stata avviata con ritardo.
  • Un altro analista ha pesato più volte gli stessi campioni di compresse e ha ammesso di non aver riportato tutti i risultati dei test. Alcuni tabulati delle bilance sono stati gettati via. Inoltre, le informazioni temporali delle stampe delle bilance e dei test non coincidono con i dati del laboratorio.

Per quanto riguarda i sistemi computerizzati:

  • I registri elettronici dei lotti presentano un problema di modifica delle voci manuali prima del salvataggio. Durante l’ispezione, è stato osservato un dipendente della produzione modificare manualmente l’orario di esecuzione di un’operazione. Il QA non ha esaminato gli audit trail durante la revisione dei registri dei lotti per individuare differenze, verificare le date e gli orari originali rispetto a quelli modificati.
  • Gli analisti hanno apportato manualmente modifiche non autorizzate ai cromatogrammi, aggiungendo eventi di integrazione senza l’approvazione supervisore. Inoltre, mancano procedure dettagliate che definiscano quando gli analisti possono intervenire manualmente con eventi di integrazione, come questi eventi debbano essere gestiti e sottoposti a revisione.
  • Durante l’ispezione, è stato scoperto che dati grezzi sono stati distrutti e trovati in una spazzatura insieme a prodotti farmaceutici. Nonostante lo strumento sia in grado di conservare i dati in formato elettronico, questa funzionalità non è stata utilizzata e i dati non sono stati salvati.
  • Il vostro rapporto di valutazione delle apparecchiature di processo del 2018 ha identificato numerose lacune e carenze per le apparecchiature elettroniche di produzione che necessitano di aggiornamenti per quanto riguarda i controlli di accesso, gli audit trail, il salvataggio dei dati elettronici e la prevenzione delle alterazioni dell’orologio. Non è stata documentata la chiusura di queste CAPA a supporto dell’integrità dei dati nei sistemi computerizzati. Inoltre manca una valutazione simile nei laboratori QC.

Le richieste di FDA

Ruolo del QA

All’azienda è stato richiesto di fornire:

  • Una valutazione completa e un piano di rimedio che assicurino che il reparto QA abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare in modo efficace. La valutazione deve comprendere anche, ma non solo, i seguenti aspetti:
    • Determinare se le procedure utilizzate dagli studi condotti siano solide e appropriate.
    • Disposizioni per la supervisione QA in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure.
    • Revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione del QA.
    • Supervisione e approvazione delle indagini e svolgimento di tutti gli altri compiti di QA per garantire l’identità, la resistenza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
    • Descrizione di come l’alta direzione sostiene l’assicurazione della qualità e l’affidabilità delle operazioni, compresa, ma non solo, la fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione/qualità emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.

Sistemi computerizzati e data integrity

  • Una valutazione completa e indipendente e un piano CAPA per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Includere un rapporto che identifichi le vulnerabilità di progettazione e di controllo e i rimedi appropriati per ciascuno dei sistemi informatici di laboratorio e di produzione. Tale relazione deve includere, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio e della produzione.
    • Identificazione delle vulnerabilità nell’hardware e nel software, comprendendo sia i sistemi in rete che quelli non in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (software delle apparecchiature e LIMS) e delle versioni, i dettagli di tutti i privilegi degli utenti e le responsabilità di supervisione dei sistemi informatici. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a chiunque abbia diritti amministrativi) per tutto il personale che ha accesso ai sistemi informatici di laboratorio e di produzione, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui, a titolo esemplificativo, l’utilizzo di nomi utente/password univoci e la salvaguardia della loro riservatezza.
    • Procedure dettagliate per l’uso e la revisione dei dati di audit trail e lo stato attuale dell’implementazione dell’audit trail per ciascun sistema.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio a favore della data integrity.
    • Oltre alle misure provvisorie di conservazione dei dati, fornite anche CAPA più complete e sostenibili per la conservazione di tutti i dati GMP. Ciò include disposizioni che riguardano non solo la necessità di conservare i dati relativi ai lotti per periodi adeguati, ma anche la conservazione a lungo termine di tutti i dati di origine degli studi di sviluppo che supportano la progettazione, la qualificazione, la convalida e l’applicazione.
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della formazione associata, compresi, ma non solo, i controlli di sicurezza del sistema per impedire l’accesso non autorizzato e garantire l’assegnazione di ruoli appropriati agli utenti, la revisione secondaria di tutte le analisi e altri controlli del sistema.
    • Il vostro di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e cartacei, per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei vostri registri siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager QA, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.

Fonte

Warning Letter_Intas Pharmaceuticals Limited (Luglio 2023)

Warning Letter: ramo morto nell’impianto dell’acqua

A causa delle carenze riscontrate in un’ispezione, un produttore farmaceutico statunitense ha ricevuto una Warning Letter da parte di FDA. Tra le numerose carenze GMP riscontrate, c’è anche la presenza di rami morti nel sistema idrico utilizzato per la produzione di Purified Water (PW).

Secondo FDA, l’impianto idrico non è stato progettato e mantenuto per il suo intended use. In particolare il sistema conteneva un ramo morto in cui l’acqua non circolava continuamente, favorendo lo sviluppo di biofilm. Infatti, se l’acqua non viene utilizzata, ristagna nel sistema a meno che non si aprano le valvole.

La risposta fornita dall’azienda è stata considerata inadeguata da parte di FDA poichè non è stato descritto come la manutenzione del sistema idrico, il processo di pulizia, le variazioni stagionali e le altre condizioni d’uso effettive siano state prese in considerazione durante gli sforzi di convalida e non è stata fornita una giustificazione adeguata per la frequenza di campionamento.

FDA ha richiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione del sistema idrico.
  • Rapporto di convalida del sistema idrico ottenuto dopo che tutti i problemi di progettazione del sistema identificati siano stati completamente risolti e le riparazioni di manutenzione siano state completate. Includere il protocollo di convalida del sistema, i risultati completi dei test e il rapporto di convalida finale.
  • I limiti di conta microbica totale per monitorare se il sistema sta producendo acqua adatta all’uso previsto per ciascuno dei prodotti.
  • Una valutazione dettagliata dei rischi che affronti i potenziali effetti del sistema idrico sulla qualità di tutti i lotti di prodotti farmaceutici attualmente presenti negli Stati Uniti entro la scadenza. Specificare le azioni che si intendono intraprendere in risposta alla valutazione del rischio, come le notifiche ai clienti e i richiami dei prodotti.
  • Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto di prodotti farmaceutici prodotti dalla azienda. Inoltre, la risposta deve descrivere come verrà migliorato il metodo di campionamento per garantire che la raccolta dell’acqua purificata venga effettuata in modo da essere rappresentativa delle effettive condizioni di produzione e non compromettere la rilevazione dei microbi.
  • Gli attuali limiti di azione (e di allerta, se presenti) per i conteggi totali e gli organismi nocivi utilizzati per il sistema di acqua depurata. Deve essere assicurato che i limiti di conteggio totale per l’acqua depurata siano adeguatamente severi in considerazione dell’uso previsto per ciascuno dei prodotti fabbricati.

Fonte:

Warning Letter to Profounda on the FDA website.

Warning Letter FDA: ancora problemi con gli OOS

Il 18 aprile 2023, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato una Warning Letter datata 6 aprile 2023 a un produttore di farmaci in Messico, la Zermat International S.A. de C.V.. La lettera fa riferimento ad un’ispezione dell’ottobre 2022, durante la quale sono state riscontrate significative violazioni delle norme GMP per i prodotti farmaceutici finiti.

La risposta dell’azienda al modulo FDA 483 che ha preceduto la Warning Letter non ha convinto l’FDA, “perché non ha fornito sufficienti dettagli o prove di azioni correttive per rendere le operazioni conformi alle GMP“.

OOS: cosa non andava

L’azienda non ha indagato adeguatamente sui risultati fuori specifica (OOS). In particolare, ha rilasciato e distribuito lotti di prodotti farmaceutici da banco (OTC) con risultati OOS per la viscosità senza effettuare un’indagine. La revisione FDA ha anche rilevato che un lotto era OOS per il peso specifico e non sono state effettuate ulteriori indagini.

Nella risposta, l’azienda ha ammesso di non avere una procedura per gestire i risultati OOS. Ha inoltre dichiarato che le specifiche del prodotto farmaceutico non erano corrette e i risultati erano stati confrontati con i criteri di accettazione sbagliati. Tuttavia, i certificati di analisi di questi lotti includevano una nota in cui si affermava che il prodotto era approvato con un’alta viscosità. L’azienda ha inoltre riconosciuto un risultato di basso peso specifico per il lotto indagato da FDA.

La risposta fornita dall’azienda è stata ritenuta inadeguata da FDA perchè mancava una revisione retrospettiva per garantire l’indagine approfondita di tutti i risultati e le discrepanze degli OOS. Inoltre, non è stata fornita né la procedura OOS né una data di attuazione.

Le richieste di FDA

FDA, in risposta alla Warning Letter, ha richiesto:

  • Una valutazione completa e indipendente delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, delle attrezzature, della documentazione e delle competenze degli analisti. Sulla base di questa revisione, fornire un piano dettagliato per rimediare e valutare l’efficacia del sistema di laboratorio.
  • Una revisione retrospettiva e indipendente di tutti i risultati di OOS invalidati (compresi i test in-process e di rilascio/stabilità) per i prodotti per il mercato US negli ultimi tre anni e una relazione che riassuma i risultati dell’analisi, compresi per ogni OOS:
    • Determinare se la giustificazione scientifica e le prove relative al risultato OOS invalidato dimostrano in modo conclusivo o non conclusivo l’errore causale di laboratorio.
    • Per le indagini che stabiliscono in modo definitivo la causa principale nell’errore di laboratorio, fornire le motivazioni e garantire che tutti gli altri metodi di laboratorio vulnerabili alla stessa o simile causa principale siano identificati per la correzione.
    • Per tutti i risultati di OOS che, in base all’esame retrospettivo, hanno una causa principale non conclusiva o non identificata in laboratorio, includere un esame approfondito della produzione (ad esempio, registri di produzione dei lotti, adeguatezza delle fasi di produzione, idoneità delle attrezzature/strutture, variabilità delle materie prime, capacità di processo, storia delle deviazioni, storia dei reclami, storia dei fallimenti dei lotti). Fornire un riepilogo delle potenziali cause principali della produzione per ogni indagine e qualsiasi miglioramento delle operazioni di produzione.
  • Un piano completo di revisione e rimedio per i sistemi di indagine dei risultati OOS. Il CAPA deve comprendere, ma non limitarsi a:
    • Supervisione della Quality Unit sulle indagini di laboratorio
    • Identificazione delle tendenze avverse nei controlli di laboratorio
    • Risoluzione delle cause di variazione del laboratorio
    • Avvio di indagini approfondite sulle potenziali cause di produzione ogniqualvolta non sia possibile identificare con certezza una causa di laboratorio
    • Definizione adeguata di ogni indagine e della relativa CAPA
    • Procedure di indagine OOS rivedute con queste e altre correzioni

Nel complesso, la FDA ritiene che i sistemi di qualità dell’azienda siano inadeguati e raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente qualificato.


Fonte:

Warning Letter a Zermat International S.A. de C.V.

Warning Letter: test inadeguati su materie prime e API

Lo scorso marzo, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda americana Omega Packaging Corp a seguito di un’ispezione condotta nell’ultimo trimestre 2022.

Una delle violazioni GMP contestate era la seguente:

  • “Your firm failed to test samples of each component for identity and conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality (21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)).”

Secondo la Warning Letter FDA, l’azienda, che produce conto terzi prodotti farmaceutici da banco (OTC) a base di etanolo per le mani, non ha testato adeguatamente i componenti in entrata per verificarne l’identità prima di utilizzarli per la produzione e si è affidata a certificati di analisi (COA) di fornitori non qualificati.
In particolare, non è stato testato in modo appropriato l’ingrediente farmaceutico attivo (API) in entrata per verificare la presenza di impurità come il metanolo, e le procedure in essere non prevedevano di testare la glicerina per verificare la presenza di dietilenglicole (DEG).

I test e il campionamento delle merci in entrata sono obbligatori per verificare l’identità dei materiali ricevuti ed è necessario avvalersi di fornitori qualificati GMP, soprattutto se l’azienda vuole utilizzare i loro CoA per evitare test in entrata. La linea guida “ICH Q7 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients” descrive chiaramente questi requisiti nel capitolo 7.3 “Sampling and Testing of Incoming Production Materials”.

L’azienda produce diversi farmaci che contengono etanolo. L’uso di etanolo contaminato con metanolo ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo in tutto il mondo.
Per questo FDA raccomanda all’azienda di seguire la linea guida Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19) per raggiungere la compliance GMP nella produzione di prodotti contenenti etanolo.

La stessa cosa vale per i prodotti che contengono glicerina. L’uso di glicerina contaminata da DEG ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo. Per questo FDA raccomanda di seguire la linea guida Test of Glycerin for Diethylene Glycol per soddisfare i requisiti GMP.

Inoltre l’azienda utilizza l’acqua come componente dei propri prodotti farmaceutici ma non fornisce dati a sostegno della frequenza dei test del sistema idrico per la resistività e la crescita microbiologica.
L’acqua farmaceutica deve essere adatta all’uso previsto e deve essere testata regolarmente e adeguatamente per garantire la conformità costante con gli attributi chimici e microbiologici appropriati.

Per giungere alla conclusione finale citata nella Warning Letter, la FDA statunitense raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente GMP per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi e per effettuare un “audit completo dei sistemi“. Inoltre, la FDA si riserva il diritto di rifiutare nuove richieste di inserimento dell’azienda nell’elenco dei produttori di farmaci fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.


Fonte:

Warning Letter Omega Packaging Corp.

Warning Letter a un produttore di sterili

A febbraio FDA ha ispezionato un’azienda di Baltimora, la Cangene BioPharma, e ha emesso una Warning Letter che evidenzia serie violazioni alle GMP, in particolare al 21 CFR Part 211.67(a) e (b) e 21 CFR 211.113(b).

Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and, as appropriate for the nature of the drug, sanitized and/or sterilized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.
Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.

21 CFR 211.67(a) and (b)

L’osservazione

Un’attrezzatura inadeguata nella produzione asettica ha provocato una contaminazione da particolato. I clienti lamentavano la presenza di particelle estranee (ad esempio particelle metalliche) nei medicinali.
Le indagini su questo problema hanno rivelato che la causa era da ricercare nell’unità vassoio.
Le particelle metalliche sono state attribuite al processo di produzione, ma non sono state ritenute necessarie ulteriori misure.

Dal punto di vista di FDA, la procedura di manutenzione dei vassoi era inadeguata. La SOP pertinente prevedeva l’ispezione visiva dei vassoi prima dell’uso, ma non vi era alcun requisito specifico per documentare attività quali l’ispezione / l’identificazione / la segregazione / la riparazione dei vassoi difettosi. 

La risposta dell’azienda

L’azienda ha risposto avviando un miglioramento nelle attività di ispezione di tutte le unità vassoio e riparando o sostituendo tutti i vassoi difettosi. La SOP è stata rivista di conseguenza.

Questa risposta non è stata sufficiente per FDA. All’Autorità mancava l’evidenza che i vassoi fossero fondamentalmente adatti allo scopo per cui erano stati progettati.
Mancava anche una revisione sistematica del programma di manutenzione preventiva/assistenza, in particolare per identificare e tracciare efficacemente le unità vassoio. Inoltre, l’azienda non ha affrontato in modo specifico il problema della contaminazione da particelle e le modalità per valutarlo e indagarlo adeguatamente. 

Aspettative FDA

FDA ha richiesto all’azienda:

  • un CAPA plan per implementare il monitoraggio di routine delle strutture e delle attrezzature. A questo dovrebbe seguire una gestione efficace delle riparazioni e un’adeguata manutenzione preventiva. Le strutture e le attrezzature dovranno essere adeguate agli standard attuali in modo tempestivo. 
  • un CAPA plan, basato su una valutazione retrospettiva, che includa azioni correttive per i processi di pulizia. Il programma di pulizia dovrà essere migliorato.
  • una review e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione delle attrezzature.  
  • una revisione dei processi legati ai vassoi che includa l’identificazione e la tracciabilità delle attività di manutenzione.
  • una review indipendente della valutazione e dell’investigazione della contaminazione da particolato nel prodotto.
  • una valutazione e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia l’autorità e le risorse necessarie.
  • una descrizione del modo in cui l’alta direzione sosterrà l’assicurazione qualità e di come verranno fornite tempestivamente le risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione e di qualità emergenti. Dovrebbe essere stabilito un monitoraggio continuo della qualità. 


Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of all aseptic and sterilization processes.

21 CFR 211.113(b)

L’osservazione

L’ispettore ha osservato tecniche di lavoro asettiche inadeguate da parte degli operatori mentre eseguivano interventi durante la produzione. Le osservazioni includevano quanto segue:

  • Un dipendente si è sporto nell’area di riempimento asettico, con conseguente interruzione del flusso d’aria unidirezionale sulle fiale aperte. Le fiale sulla linea che erano particolarmente a rischio di contaminazione non sono state successivamente pulite. 
  • Un dipendente ha lasciato aperta la porta dell’area di riempimento per un periodo di tempo prolungato. 
  • Pratiche inadeguate da parte dell’operatore nel maneggiare i contenitori dei vassoi di fiale

Tra le osservazioni troviamo anche:

  • pinze presumibilmente sterili sono state conservate al di fuori dell’area di riempimento. Questa posizione di stoccaggio aumenta il rischio di contaminazione.
  • La SOP “Condotta del personale nel nucleo sterile” non richiedeva specificamente al personale di non interrompere il flusso d’aria unidirezionale durante le procedure.

Nel complesso, l’azienda non disponeva di un’operatività robusta, con procedure adeguate e sufficiente addestramento del personale.

La risposta dell’azienda

La risposta dell’azienda, che affermava di aver apportato miglioramenti adeguati al programma di monitoraggio del personale nell’area asettica, non è stata reputata sufficiente per FDA. Dal punto di vista dell’Agenzia, ciò che mancava era:

  • per tutti i prodotti in commercio entro il periodo di scadenza, una valutazione del rischio relativo alle pratiche asettiche inadeguate. 
  • una dichiarazione che indicasse se i video disponibili fossero stati esaminati in relazione alle pratiche inadeguate.
  • una procedura dedicata al comportamento asettico che descrivesse come vengono documentate e valutate le osservazioni per determinare se le deviazioni rilevate influiscono sulla sterilità del prodotto farmaceutico.

Le aspettative di FDA

FDA ha richiesto:

  • un piano per assicurare adeguate pratiche in cleanroom durante la produzione. Compresi step per stabilire un controllo routinario della qualità su tutti i lotti di produzione.
  • la definizione di frequenze di monitoraggio appropriate durante la produzione asettica e le attività di supporto. 
  • un’accurata valutazione retrospettiva del rischio per determinare l’impatto che pratiche asettiche inadeguate hanno avuto e continuano ad avere sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci prodotti. 
  • un’analisi completa del rischio di tutti i pericoli di contaminazione in relazione al processo asettico, alle attrezzature e ai locali.

Si richiede inoltre una valutazione indipendente in merito a:

  • tutte le interazioni umane all’interno delle stanze ISO-5
  • il posizionamento delle attrezzature
  • la qualità dell’aria nelle stanze ISO-5 e negli spazi circostanti 
  • il layout dell’edificio 
  • il flusso del personale e dei materiali

Si prevede che a tal fine venga preparato e presentato un remediation plan dettagliato con tempistiche adeguate.

Valutazione

Nel complesso, quella inviata da FDA è una Warning Letter molto seria che mette sotto esame la capacità globale dell’azienda di produrre in conformità alle GMP. Sono state criticate le ripetute deviazioni rispetto ad un’ispezione precedente ed anche l’inefficienza del sistema qualità rispetto alle cGMP, in particolare la mancanza di un efficiente sistema di supervisione della qualità.
La “raccomandazione” di affidarsi a consulenti qualificati indica che FDA non si aspetta una soluzione interna adeguata ai problemi riscontrari.


Fonte:

FDA Warning Letter to Cangene BioPharma, LLC dba Emergent BioSolution dated10/8/2022

Warning Letter: la Top 10 delle violazioni GMP

L’analisi sistematica delle violazioni GMP registrate durante un’ispezione riflette, da un lato, ciò su cui si concentrano gli ispettori FDA e, dall’altro, fornisce indizi per prepararsi ad un’ispezione.

Nell’anno fiscale 2022 (ottobre 2021 – settembre 2022), sono state inviate in totale 42 Warning Letter ai produttori di medicinali, ognuna delle quali descriveva esplicitamente le violazioni GMP in relazione ai paragrafi del 21 CFR 211. L’analisi di queste lettere mostra che le 10 violazioni GMP più frequentemente riscontrate riguardano:

  • 211.22 – Responsabilità della Quality Unit: citata in 23 WL
  • 211.192 – Review dei record di produzione: citata in 19 WL
  • 211.165 – Test e rilascio per la distribuzione: citato in 17 WL
  • 211.100 – Procedure scritte e deviazioni: citate in 16 WL
  • 211.84 – Test e approvazione o rigetto di componenti, contenitori e chiusure: citati in 14 WL
  • 211.67 – Pulizia e manutenzione degli equipment: citate in 13 WL
  • 211.166 – Test di stabilità: citati in 11 WL
  • 211.160 – Requisiti generali per i controlli di laboratorio: citati in 10 WL
  • 211.68 – Equipment automatici, meccanici ed elettronici: citati in 8 WL
  • 211.42 – Caratteristiche di progettazione e costruzione delle strutture: citate in 4 WL
  • 211.113 – Controllo della contaminazione microbiologica: citata in 4 WL
  • 211.188 – Record di produzione e controllo dei lotti: citati in 4 WL

Il primo punto dell’elenco è il paragrafo 211.22, che stabilisce i requisiti dell’unità di assicurazione della qualità in termini di responsabilità.

(a)There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products, and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated. The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contract by another company.

(b) Adequate laboratory facilities for the testing and approval (or rejection) of components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, and drug products shall be available to the quality control unit.

(c) The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.

(d) The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit shall be in writing; such written procedures shall be followed.

Le violazioni delle GMP descritte nelle 23 Warning Letter possono essere raggruppate come segue:

Review della documentazione del lotto e rilascio da parte del QA

  • Il QA rilascia lotti che sono stati testati con metodi non validati.
  • Il QA rilascia lotti prima della revisione della documentazione di produzione.

Responsabilità della Quality Unit nei confronti dei produttori e dei laboratori a contratto

  • Mancano i quality agreement. 
  • Non esiste una procedura di rilascio degli starting materials o dei componenti per la fabbricazione del prodotto presso il produttore a contratto. 
  • Il QA non garantisce la convalida dei metodi di test del laboratorio a contratto.

Responsabilità del QA per le istruzioni operative, le SOP e i documenti GMP

Mancano le istruzioni procedurali per i seguenti processi rilevanti per le GMP:

  • rilascio del lotto
  • processi di produzione, operazioni critiche per la qualità
  • risultati OOS in laboratorio
  • test microbiologici sul prodotto finito
  • implementazione delle CAPA
  • gestione dei reclami, dei resi e dei richiami
  • valutazione dei change
  • test di ongoing stability
  • APR

Responsabilità del QA per la root cause analysis in caso di deviazioni

  • Non viene effettuata la root cause analysis, ma vengono adottate misure correttive ingiustificate e non scientificamente fondate (ad esempio, aumentando il contenuto di conservanti si garantisce che la conta microbica precedentemente troppo elevata nel prodotto sia nuovamente conforme alle specifiche).

Responsabilità del QA per il training del personale

  • Il QA non si occupa della formazione del personale nelle aree critiche per la qualità, come la gestione dei reclami, dei resi, ecc.

Questo elenco dimostra che la maggior parte delle violazioni GMP è strettamente legata alla mancata assunzione di responsabilità da parte dell’unità di qualità.

Warning Letter: carenze nella Quality Unit

Lo scorso giugno FDA ha inviato una Warning Letter alla compagnia olandese Fagron Group B.V. dopo aver ispezionato il loro sito americano nel novembre 2021.

Le significative violazioni alle GMP per gli API che sono state menzionate nella Warning Letter sono le seguenti:

  • “Violazioni nell’eseguire il repackaging degli API nel rispetto delle GMP per evitare la contaminazione incrociata”
  • “Mancanza di investigazione e documentazione adeguata dei risultati fuori specifica e assenza di appropriate azioni correttive”
  • “Quality Unit inadatta ad esercitare la responsabilità di assicurare la produzione di API in compliance con le GMP”

La considerazione più grave sollevata da FDA è sicuramente il fatto che l’azienda non sia in grado di produrre API in compliance con i requisiti GMP. Questo è da ricollegarsi alla leadership inadatta da parte della Quality Unit (QC e QA) che non ha qualificato i laboratori conto-terzi utilizzati per le analisi a supporto dei rilasci a causa della carenza di personale. Questo problema era già stato riscontrato durante un’ispezione nel 2017 e nuovamente identificato nel 2021.

FDA ha preso atto dell’impegno a qualificare i laboratori a contratto e ad assumere immediatamente altro personale per supportare la qualifica dei fornitori.

Inoltre, sono stati riscontrati problemi di data integrity:
“Per esempio, gli investigatori hanno osservato computer connessi a strumenti di laboratorio GMP che permettevano la modifica o la cancellazione di dati generati a supporto del rilascio senza restrizioni.”

Nella risposta, l’azienda ha dichiarato che valuterà e implementerà le azioni necessarie per garantire che le apparecchiature utilizzate nelle operazioni relative alle GMP siano conformi al 21 CFR parte 11.

La risposta è apparsa inadeguata perché la semplice risoluzione delle carenze delle attrezzature di laboratorio non è sufficiente per ottenere la conformità generale alle GMP. Questi passi sono efficaci solo se presenti e seguite procedure e sistemi appropriati che garantiscano che la QU esamini tutti i dati di produzione e i relativi audit trail come parte del processo di rilascio dei lotti. Inoltre, mancava una valutazione di come le carenze sopra descritte possano aver influito sulla qualità dei farmaci.

Per garantire una qualità costante dei farmaci, è necessaria una QU adeguata che sovrintenda a tutte le operazioni GMP.

Questa osservazione è risultata in una lunga lista di attività di correzione e di CAPA, tra cui:

  • Una valutazione completa e un piano di rimedio per garantire che la QU abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare efficacemente. La valutazione deve comprendere:
    • una verifica della solidità e dell’adeguatezza delle procedure utilizzate
    • disposizioni per la supervisione della QU in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure
    • una revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione della QU.
    • supervisione e approvazione delle indagini e assolvimento di tutti gli altri compiti della QU per garantire l’identità, la forza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
    • descrizione di come l’alta direzione sostiene la Quality Unit anche nella fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.
  • La decisione di accettare o meno i risultati dei certificati di analisi (COA) del fornitore invece di testare la resistenza, la qualità e la purezza, specificando come stabilire l’affidabilità dei risultati del fornitore attraverso la convalida iniziale e la riconvalida.
  • Una sintesi del programma di qualifica e supervisione delle strutture a contratto che testano i prodotti farmaceutici fabbricati dall’azienda.

Come ultimamente accade, FDA ha raccomandato di rivolgersi ad un consulente GMP per allineare l’azienda con i requisiti normativi. Le nuove applications saranno rifiutate fino a quando tutte le attività non risulteranno in compliance a seguito di ispezione.


Fonte:

Warning Letter Fagron Group B.V.

FDA: scegliere il “worst case” per la Cleaning Validation

Spesso per la convalida delle procedure di pulizia si utilizza il prodotto “worst case”. Ma come definire i worst case?

Ecco il punto di vista di FDA.

In una recente Warning Letter, FDA ha riscontrato diverse violazioni GMP relative alla cleaning validation (21 CFR 211.67).
Per quanto riguarda le linee di riempimento, FDA ha criticato l’affermazione del protocollo di convalida secondo cui una macchina di riempimento sarebbe rappresentativa di tutte le altre macchine di riempimento presenti nel sito.

Il motivo dell’osservazione è chiaro: le linee di riempimento presenti non utilizzano tutte lo stesso equipment e non vi è alcuna prova o giustificazione scientifica che la macchina di riempimento scelta per la convalida sia realmente rappresentativa.



Approfondisci il tema della Cleaning Validation nel nostro webinar
13 dicembre 2022


Anche il prodotto “worst case” che la società aveva selezionato per la convalida della pulizia non è stato accettato da FDA.
Di nuovo mancava ad FDA una giustificazione scientifica del perché il prodotto selezionato dovesse essere valutato come “worst case”.
Nel protocollo di convalida si affermava infatti che il prodotto (un solare) fosse stato scelto in base alla sua formulazione e alla quantità di attivo presente e che fosse rappresentativo di tutti i prodotti.
Tuttavia l’azienda produceva non solo altri solari con il medesimo attivo presente in maggiore quantità ma anche prodotti con attivi diversi (creme per l’acne, lozioni antidolorifiche ecc.).

Dunque secondo FDA, la scelta del “worst case” nell’ambito della convalida della pulizia deve essere supportata da una giustificazione scientifica e il “worst case” deve essere realmente rappresentativo.


Fonte

Warning Letter on the FDA website.

Amazon riceve una warning letter da FDA

Il 4 Agosto 2022, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha inviato una warning letter ad Amazon.com, Inc.

Nella lettera indirizzata al CEO di Amazon Andy Jassy, FDA scrive che sono stati venduti su Amazon prodotti per la rimozione di nei e macchie della pelle. Questi prodotti, “introdotti nel commercio interstatale attraverso il servizio Fulfillment di Amazon” non sono stati valutati idonei da FDA in termini di sicurezza, efficacia e qualità, e richiedono l’approvazione da parte di FDA.

Aggiornamento per i consumatori e annuncio stampa FDA

Nella warning letter, FDA specifica che:

Non esistono farmaci da banco (OTC) per la rimozione di nei e macchie della pelle che possono essere venduti legalmente e FDA nutre preoccupazioni sulla sicurezza dei farmaci commercializzati direttamente ai consumatori per questi usi. I nei devono essere valutati da un medico; l’auto-diagnosi e il trattamento dei nei possono portare a un ritardo nella diagnosi del cancro e persino alla sua progressione.

In un aggiornamento per i consumatori FDA continua dicendo che “sono in vendita prodotti potenzialmente pericolosi“, mentre nell’annuncio alla stampa Donald D. Ashley, J.D., direttore dell’Ufficio Compliance del Centro di Valutazione e Ricerca sui Farmaci della FDA, afferma:

La rigorosa sorveglianza dell’agenzia ha il compito di identificare le minacce alla salute pubblica […]. Ciò include il caso in cui rivenditori online come Amazon siano coinvolti nella vendita interstatale di prodotti farmaceutici non approvati.

Cosa si aspetta FDA

Sempre nella warning letter, FDA chiarisce che è responsabilità di Amazon garantire la conformità a tutti i requisiti della legge federale, incluse le normative FDA.

FDA si aspetta che Amazon non introduca, consegni o faccia introdurre o consegnare tali prodotti nel commercio interstatale.


Fonte

Warning Letter Amazon.com, Inc., August 4, 2022