La posizione di FDA sulla convalida concorrente

La FDA Guidance for Industry on process validation include un breve paragrafo riguardante la convalida concorrente. Nel testo si afferma che questo tipo di approccio alla convalida debba essere utilizzato solo in casi rari, se per esempio i prodotti sono fabbricati di rado o se è necessaria una fornitura rapida sul mercato.
La posizione dell’Annex 15 delle EU GMP è allineata a quella di FDA: la convalida concorrente è da utilizzarsi solo in circostanze eccezionali qualora il rapporto rischio- beneficio per il paziente sia così alto da rendere accettabile di non completare il programma di convalida prima dell’inizio della produzione. La decisione di utilizzare questo approccio alla convalida non solo deve essere giustificato e documentato, ma anche approvato da personale autorizzato.

Una recente Warning Letter a un produttore americano di compresse sottolinea la posizione di FDA sulla convalida concorrente.

La Warning Letter e la convalida concorrente

A seguito di un’ispezione FDA, un produttore americano di compresse, la Allay Pharmaceuticals, ha ricevuto una Warning Letter da cui si evince che il processo di miscelazione non era stato convalidato adeguatamente e mancavano dati a dimostrazione dell’omogeneità del prodotto durante la produzione.
Inoltre durante l’ispezione erano stati raccolti 3 campioni di compresse, due dei quali dai lotti di convalida. Tutti i campioni sono risultati sottodosati e uno di essi non uniforme.

Controlli appropriati e una buona conoscenza dei propri processi sono fattori essenziali per assicurare la sicurezza e l’efficacia del prodotto. Il processo di miscelazione è uno step critico nella produzione di forme solide orali: una gestione inadeguata delle miscele può portare a segregazione, aumentare i livelli di umidità, causare aggregazione di particolato ecc. Nel caso specifico, l’uniformità del contenuto del prodotto rappresentava un elemento critico, importante per prevenire il rischio che i pazienti assumessero una dose eccessiva o insufficiente di principio attivo.

In risposta alla lettera, l’azienda ha annunciato la sua intenzione di condurre una convalida concorrente per ottenere dati sufficienti a valutare il comportamento del prodotto.

La risposta è stata ritenuta inadeguata perchè non ha fornito dati sufficienti a mostrare dove si verificava la variabilità all’interno del processo e come questa variabilità fosse stata controllata prima di rieseguire la convalida. Inoltre l’azienda non ha fornito il protocollo di convalida revisionato.
L’utilizzo della convalida concorrente è risultato inappropriato perchè l’azienda non sembrava avere un grado di conoscenza sufficiente della variabilità di processo; senza considerare che si tratta di un approccio riservato a casi eccezionali.

Questi errori indicano la mancanza di un programma adeguato per il controllo di processo al fine di garantire operazioni di produzione robuste e qualità costante del farmaco.

Le richieste di FDA

L’azienda dovrà quindi fornire ad FDA:

  • Un’analisi basata sui dati e scientificamente valida che identifichi tutte le fonti di variabilità comprese, ma non limitate a, materie prime e passaggi manuali. La valutazione della capacità di ogni fase del processo di produzione e le CAPA necessarie a ridurre la variabilità di processo.
  • Un riepilogo dettagliato del programma di convalida per garantire il controllo durante il ciclo di vita del prodotto, insieme alle procedure associate. L’azienda dovrà descrivere il programma per la qualifica delle performance di processo e il monitoraggio continuo delle variazioni intra-batch e inter-batch per garantire uno stato di controllo continuo.
  • Una timeline per l’esecuzione della PQ.
  • I protocolli di convalida e le procedure per la qualifica di macchinari e strutture.

Come accade sempre più di frequente, FDA ha inoltre consigliato all’azienda di assumere un consulente specializzato per correggere le violazioni e riacquisire la compliance GMP. Consiglia inoltre di rivedere la Guidance for Industry sulla convalida di processo come punto di partenza per risolvere i problemi sopradescritti.


Fonti

FDA Guidance for Industry on process validation

Annex 15 EU GMP

Warning Letter to Allay Pharmaceuticals.

Warning Letter: i compiti della Quality Unit

In una Warning Letter del 22 gennaio 2021, l’FDA ha criticato i deficit della Quality Unit di un’azienda cinese produttrice di prodotti medicinali over the counter (OTC, o farmaci da banco).

In particolare, l’FDA ha sottolineato la mancanza di procedure scritte riguardanti le responsabilità della Quality Unit rispetto a:

  • Batch Record Review  
  • Qualifica dei fornitori
  • Qualifica degli Equipment
  • Taratura
  • Convalida di processo
  • Cleaning Validation
  • Review di prodotto annuale

Le informazioni inviate ad FDA dimostrano infatti che all’azienda manca un’adeguata Quality Unit.
Il produttore dovrà dunque fornire:

  • una valutazione complessiva e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia l’autorità e le risorse per lavorare bene. In particolare servirà:
    • dimostrare che le procedure in uso sono robuste
    • prova della supervisione della QU sulle operazioni
    • review di ogni lotto prima di prendere una decisione sul lotto
    • supervisione e approvazione delle investigazioni per assicurare identità, qualità e purezza di tutti i prodotti.

Oltre a quanto sopra riportato, durante l’ispezione sono emerse altre non conformità quali:

  • assenza di test adeguati sul prodotto finito;
  • assenza di test di identificazione sulle materie prime in ingresso;
  • mancanza di dati di stabilità a dimostrazione che le proprietà chimiche dei prodotti rimangono inalterati fino alla scadenza.

Il riferimento è alla linea guida FDA “Quality System Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations.”

L’FDA, inoltre, raccomanda di assumere un consulente (tenendo conto dei requisiti del 21 CFR 211.34) che, prima di tutto, conduca un audit di tutte le attività che impattano le GMP e che controlli l’implementazione e l’efficacia delle CAPA relative alla Warning Letter.  
Come evidenziato anche dalla Warning Letter il Senior Management è responsabile delle azioni di rimedio alle non conformità rilevate.

In conclusione, in questo documento l’FDA fornisce informazioni chiare sui compiti della Quality Unit, inclusa la “supervisione della qualità”, in accordo con le GMP americane.

Fonti:

FDA Warning Letter to Yuyao YiJia Daily Chemical Co. 

chi siamo

Warning Letter: l’importanza delle CAPA e di una corretta investigazione degli OOS

Alcune aziende ritengono erroneamente che le CAPA (corrective action and preventive action) siano la conseguenza solo di deviazioni.

Una recente Warning Letter FDA fa invece il punto proprio su questo argomento.

Un’azienda farmaceutica indiana produttrice di farmaci iniettabili sterili e di medicinali solidi ha infatti condotto le investigazioni per OOS e reclami senza prevedere un CAPA plan. Comportamento prontamente evidenziato da FDA.

Questo quanto accaduto.

Caso 1

Il 29 giugno 2019, il test di un lotto di compresse ha ottenuto risultati OOS. L’indagine di Fase I ha confermato il risultato OOS iniziale senza identificare alcuna root cause.
Inoltre, non è stata eseguita un’analisi approfondita di un picco cromatografico sconosciuto osservato accanto al picco dell’impurezza nell’esame HPLC.

Il picco cromatografico è stato attribuito alla contaminazione del campione o ad un problema del carico della colonna HPLC, senza documentazione a supporto.
Nessuno sforzo è stato fatto per determinare se il campione era effettivamente contaminato e non è stato segnalato alcun malfunzionamento della macchina.
L’analista ha anche riferito che la colonna era stata lavata correttamente. Sulla base dell’indagine, il picco non si è ripresentato durante le analisi di prova.

Durante l’indagine di Fase II, la colonna HPLC è stata ricondizionata.
Senza alcuna spiegazione del razionale, il 9 luglio 2019 il lotto è stato ritestato utilizzando la colonna ricondizionata. §
I tre lotti rispettavano le specifiche ma il lotto che aveva dato il risultato OOS iniziale non è stato ritestato.
Successivamente, il lotto incriminato è stato nuovamente testato utilizzando una nuova preparazione del campione con la colonna ricondizionata. Tuttavia, quest’ultima analisi cromatografica è stata interrotta: secondo quanto riferito, si è verificato un errore di comunicazione del sistema.
L’azienda ha nuovamente ricondizionato la colonna HPLC lavandola.
Il lotto è stato rianalizzato dopo che la colonna HPLC è stata ricondizionata più volte.
Il campione rientrava nelle specifiche dunque il prodotto è stato rilasciato.

Non è stata fornita una giustificazione scientifica sufficiente a dimostrare che la colonna HPLC era la causa principale dell’OOS originale.
Mancava inoltre la spiegazione del picco cromatografico.
L’indagine non è chiarisce il motivo per cui il campione originale non è stato rianalizzato utilizzando una nuova colonna HPLC per escludere la contaminazione del campione come causa principale. Mancavano anche informazioni sulla cronologia e sull’utilizzo della colonna HPLC e una valutazione del metodo analitico e delle prestazioni della colonna dell’apparecchiatura.

Caso 2

L’azienda ha ottenuto risultati OOS in tre diversi lotti attribuendone la causa a errori analitici o di preparazione della soluzione e rilasciando poi i lotti.

In tutte e tre le indagini, l’azienda ha attribuito la causa dell’OOS senza una giustificazione scientifica. Gli analisti hanno ripetuto il training per evitare il ripetersi di errori.

Tuttavia mancavano i dettagli del CAPA plan e la misurazione dell’efficacia delle azioni implementate.

Caso 3

Il 2 ottobre 2019, un reclamo ha riferito un problema con delle fiale di vetro.
Durante la produzione di questo lotto è stata avviata una deviazione non pianificata a causa di diverse fiale che mostravano difetti di tenuta.
Circa un’ora dopo l’inizio dell’operazione di riempimento sono stati osservati problemi con la chiusura delle fiale.
Secondo l’indagine svolta a seguito del reclamo, si è verificato un guasto della macchina sigillatrice durante la fabbricazione del prodotto e “potrebbe esserci la probabilità che alcune fiale con sigillatura allentata siano passate inosservate durante l’ispezione visiva“.
Nonostante questo il lotto è stato rilasciato.

Nonostante l’indagine sia stata condotta, la risposta resta comunque inadeguata perchè il rilascio del lotto non è giustificato e non si fa alcun riferimento alle fiale riempite prima di notare il guasto.

Caso 4

L’azienda ha ricevuto diversi reclami da parte dei consumatori legati alla presenza di particelle estranee nel prodotto.
L’indagine ha concluso, senza prove scientifiche, che la causa principale era correlata al cattivo uso del prodotto da parte dell’utente finale.
L’azienda ha esaminato il farmaco senza riscontrare problemi, tuttavia ha utilizzato un lotto diverso da quello segnalato dai consumatori.

Richieste FDA

A seguito di quanto riscontrato, FDA ha chiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa del sistema di indagine di deviazioni, discrepanze, reclami, risultati OOS con un piano d’azione dettagliato per ottimizzare questo sistema.
  • Un piano di azione per i lotti indicati nella Warning Letter con valutazione retrospettiva.
  • Una valutazione e un piano di miglioramento per la gestione delle CAPA.
  • Una strategia manageriale per proteggere i pazienti e garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione retrospettiva di tutti i risultati OOS.
  • Un remediation plan per la gestione e l’investigazione degli OOS.

Come accade sempre più spesso, FDA suggerisce all’azienda di avvalersi di un consulente esperto per raggiungere la compliance GMP.


Fonte:

FDA’s Warning Letter to Shilpa Medicare Limited

Warning Letter: Process Validation

Con l’entrata in vigore della linea guida FDA sulla process validation nel 2011 e con la revisione dell’Annex 15 nel 2015, il process lifecycle è diventato lo stato dell’arte quando di parla di convalida.

FDA torna a parlarne in una recente Warning Letter.

In fase di ispezione infatti, l’azienda non ha fornito i dati a dimostrazione della convalida dei processi di produzione richiesti. Inoltre la strumentazione critica utilizzata per la produzione non era qualificata.

Come risposta l’azienda ha proposto di riavviare la convalida ma non ha fornito le misurazioni necessarie ad assicurare che i processi produttivi fossero sotto controllo.
Per quanto riguarda la qualifica delle apparecchiature, l’azienda ha affermato di aver iniziato le attività di qualifica su alcuni macchinari e che avrebbe corretto le qualifiche errate di tutti i macchinari di produzione. Tuttavia non ha fornito un Master Validation Plan, protocolli di qualifica/convalida e una timeline per il completamento delle attività.

La convalida valuta la solidità del processo e il suo stato di controllo durante tutto il ciclo di vita. Ogni step del processo produttivo deve essere progettato in modo robusto, controllato adeguatamente e deve assicurare la qualità continua delle materie prime, dei materiali in lavorazione e del prodotto finito.

Non implementare correttamente la convalida di processo può condurre a una scarsa conoscenza delle variabili di processo o al mancato rilevamento di un problema, con aumento del rischio di difetti qualitativi del prodotto.

Ed è proprio ciò che è accaduto in questa azienda. FDA ha infatti raccolto 10 campioni durante l’ispezione. Sei di questi hanno mostrato problemi nella formulazione.
Controlli adeguati e conoscenza del processo produttivo sono essenziali per assicurare farmaci sicuri ed efficaci.

FDA ha suggerito di leggere la linea guida Process Validation: General Principles and Practices for general principles and approaches.
Inoltre ha richiesto:

  • un riassunto dettagliato del programma di convalida con le relative procedure che descrivesse la qualifica della performance di processo e il monitoraggio ongoing.
  • una timeline per l’esecuzione della PPQ (process performance qualification) per ciascun prodotto.
  • protocolli per la qualifica della performance di processo e per la qualifica dei macchinari e relative procedure.
  • un programma dettagliato per la progettazione, la convalida, la manutenzione, il controllo e il monitoraggio di ciascun processo produttivo al fine di assicurare il controllo ongoing.
  • una valutazione del processo di ciascun prodotto per garantire la presenza di un programma basato sui dati e scientificamente valido che identificasse e controllasse tutte le fonti di variabilità, in modo tale che i processi di produzione possano soddisfare costantemente le specifiche e gli standard di produzione appropriati (valutazione dell’idoneità delle apparecchiature per l’uso previsto, sufficienza della rilevabilità nei sistemi di monitoraggio e verifica, qualità dei materiali di input, l’affidabilità di ogni fase e controllo del processo di produzione…).

Fonte

FDA Warning Letter to RLC Labs Inc.

Warning Letter: line clearance e cleaning validation nel mirino FDA

Un’azienda farmaceutica Americana ha ricevuto una Warning Letter da FDA a causa delle non-conformità riscontrare sulle linee di packaging e in Quality Assurance.

Durante l’ispezione, FDA ha evidenziato una line clearance inadeguata. Il produttore, che si occupa di repackaging, aveva segnalato la line clearance come effettuata sul batch record e sulle checklist di pulizia.
Tuttavia l’ispettore ha notato numerose capsule e compresse sia sopra e che sotto la linea di confezionamento.
Inoltre mancava completamente una procedura per la line clearance e la procedura di pulizia delle aree era lacunosa.

Anche la pulizia delle attrezzature non è stata ritenuta adeguata da parte dell’ispettore FDA. Mancavano infatti evidenze della completa rimozione dei residui di prodotto dalle attrezzature multipurpose.
Durante la cleaning validation, il produttore aveva utilizzato il prodotto più polveroso e considerandolo come worst-case.
FDA non ha ritenuto sufficiente questo metodo di convalida e ha richiesto all’azienda un programma di cleaning validation che tenesse in considerazione:

  • la tossicità dei prodotti
  • la solubilità in un detergente medio
  • prodotti difficili da pulire
  • test point nelle zone dell’attrezzatura più difficili da pulire
  • massimo holding time tra una pulizia e la successiva

In ultimo l’ispettore ha anche riscontrato alcuni punti deboli nella Quality Unit. In particolare nelle procedure di investigazione delle deviazioni in produzione.
FDA ha infatti trovato 11 deviazioni non adeguatamente investigate e i batch record corrispondenti erano stati archiviati in una cartella “DEVIAZIONI” senza che all’interno vi fosse alcun riferimento a investigazioni o fosse stato valutato l’impatto sul prodotto.
Inoltre la Qualità non verificava l’effettivo stato di qualifica delle apparecchiature in uso.


Fonte

FDA Warning Letter to Coupler Enterprises

Warning Letter: cosa succede se un prodotto esce dall’azienda prima del rilascio

Un’azienda farmaceutica americana, la Kalchem International, Inc., ha fatto uscire dall’azienda un prodotto farmaceutico da banco tre giorni prima di ricevere il certificato di analisi contenente i test sull’API da parte del laboratorio terzista.

Il prodotto risultava inoltre rilasciato il 17 dicembre mentre il batch record era stato rivisto solo il 23 dicembre.

Questo è ciò che è emerso durante l’ispezione FDA.

In risposta, l’azienda si è impegnata a eseguire una revisione completa e tempestiva del lotto prima del rilascio del prodotto e della spedizione ai clienti.
Questa risposta è apparsa però inadeguata perchè mancante delle CAPA che assicurano che tutti i lotti siano rivisti prima del rilascio.

FDA, nella Warning Letter inviata, ha quindi richiesto:

  • Una lista delle specifiche utilizzate per analizzare ogni lotto prima della decisione sul lotto: action plan e timeline, test sui retain samples, elenco dei risultati ottenuti dai test…
  • Una valutazione delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, della strumentazione, della documentazione e delle competenze del personale.
  • Una valutazione e un remediation plan per assicurare l’efficace funzionamento della Quality Unit: SOP robuste, batch record review, investigazioni, ecc.

Queste violazioni sono considerate gravi anche alla luce del fatto che un’ispezione del 2017 aveva già sottolineato carenze procedurali e operative.

FDA ha raccomandato all’azienda di avvalersi dell’aiuto di un consulente GMP per raggiungere la compliance e rimediare alle carenze riscontrate in fase ispettiva.


Fonte

Warning Letter

Warning Letter sulla gestione di fornitori e contract manufacturer

La qualifica e l’audit ai fornitori rientrano nel Pharmaceutical Quality System (PQS) e ne sono parte indispensabile ormai da molto tempo.
Per questo motivo stupisce che questi argomenti siano oggetto di osservazioni durante le ispezioni GMP.
Uno degli ultimi esempi riguarda un’azienda USA ispezionata da FDA, la Acella Pharmaceuticals, LLC.

L’azienda lavora con un contract manufacturer, anch’esso ispezionato da FDA. La responsabilità della determinazione delle specifiche di produzione è condivisa tra le due aziende, così come indicato dal Quality Agreement.
Tali specifiche tuttavia non risultavano in linea con quanto previsto dalla Farmacopea.

Nonostante l’azienda avesse comunicato l’aggiornamento delle specifiche e avesse dichiarato di non aver rilasciato alcun lotto con API eccedente il 110%, durante l’ispezione FDA ha trovato 13 lotti che eccedevano le specifiche.

FDA ha quindi chiesto all’Acella Pharmaceuticals:

  • una valutazione di tutti i prodotti per determinare l’appropriatezza delle specifiche.
  • una valutazione del rischio per i prodotti con specifiche non appropriate.
  • in caso di prodotti fuori dagli standard compendiali, un CAPA plan che comprenda anche il richiamo dei lotti.
  • procedure aggiornate per garantire la revisione periodica delle specifiche.

FDA ha anche sottolineato un altro problema: il QC non ha supervisionato adeguatamente il contract manufacturer per verificare che le date di scadenza indicate fossero supportate da dati di stabilità adeguati.

A seguito dell’ispezione al fornitore, FDA ha infatti scoperto che non c’erano dati di stabilità a lungo termine a supporto dei lotti prodotti.
Anche in questo caso la responsabilità di quanto riportato in etichetta ricade, come da Quality Agreement, sia sull’azienda che sul contract manufacturer.

Dunque l’ispettore ha chiesto:

  • un piano di azione e un riepilogo dei risultati dei test sui retain samples e in caso di OOS, un CAPA plan.
  • un assessment e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia le risorse e l’autorità per lavorare efficacemente:
    • procedure robuste
    • disposizioni per la supervisione delle attività
    • supervisione e approvazione delle indagini
  • una descrizione delle modifiche apportate alle procedure e ai processi di audit ai fornitori per garantire che operino in conformità alle GMP.

Fonte

Warning Letter Acella Pharmaceuticals LLC

Warning Letter: data integrity in Laboratorio ancora nel mirino di FDA

Ad Aprile, FDA ha inviato una Warning Letter al laboratorio Americano “International Trading Pharm Lab Inc” a causa delle significative violazioni GMP.

Secondo FDA, la Quality Unit non è stata in grado di assicurare che i prodotti fossero adeguatamente testati e che i risultati fossero correttamente riportati al cliente. L’Agenzia ha sottolineato nello specifico la mancanza di una supervisione della qualità sulle operazioni di laboratorio.

Inoltre nella Warning Letter si sottolineano anche le cattive pratiche nell’investigazione delle deviazioni critiche e nella verifica dei metodi utilizzati per l’analisi dei campioni.

Ma la cosa che salta ancora più all’occhio è un elenco di controlli e di audit trail che l’azienda avrebbe dovuto mettere in atto per assicurare l’integrità dei dati elettronici generati da HPLC e gascromatografi e che invece mancavano.
FDA ora si aspetta dall’azienda un remediation plan che includa:

  • Un’investigazione sull’estensione dell’inaccuratezza dei dati e dei report, compresi:
    • un protocollo di investigazione e una metodologia, un elenco dei sistemi verificati e una giustificazione per ciascuna operazione esclusa dall’investigazione;
    • interviste ai dipendenti per identificare la root cause del problema;
    • una valutazione dell’estensione del problema di data integrity all’interno dell’azienda;
    • una valutazione retrospettiva dei problemi di data integrity.
  • Un risk assessment dei potenziali effetti del problema sulla qualità dei risultati dei test e sulla salute dei pazienti.
  • Una strategia di management aziendale che includa un piano di CAPA e un’analisi delle root causes, oltre ad un elenco delle azioni a lungo e breve termine.

FDA ha già previsto una nuova ispezione per verificare l’implementazione delle CAPA.


Fonte

 FDA Warning Letter to International Trading Pharm Lab Inc 

Come rispondere a 483 e Warning Letter

Che tu faccia parte di un’azienda che produce farmaci, API o dispositivi medici in classe II o III, se vendi sul mercato americano avrai ricevuto un’ispezione FDA e quindi una 483 o una Warning Letter.

E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

Dopo l’ispezione

Dopo l’ispezione FDA, probabilmente riceverai una 483. Questo non significa che FDA ti invierà anche una Warning Letter.
Si, perchè la decisione di inviarti o meno una Warning Letter non dipende dall’ispettore che ha visitato la tua azienda ma dall’Office of Compliance di FDA.
FDA infatti opera secondo un processo di escalation.

L’ispettore assegna le 483, se le osservazioni sono significative o la risposta non è adatta, allora è possibile che ti verrà inviata una Warning Letter.
Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Dunque le 483 sono da prendere molto sul serio ed è fondamentale rispondere in modo adeguato.

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte. E quindi valutare se inviare una Warning Letter.

Una Warning Letter è una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

La risposta a una 483

Per essere persuasiva, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Definire un piano di azione

Definisci un elenco delle azioni che saranno o sono state realizzate per ciascuna osservazione FDA e fornisci un esempio specifico.

Di seguito sono riportati esempi tipici di azioni che rispondono alle osservazioni di FDA.

  • Valutare l’impatto sul prodotto
  • Rimuovere il prodotto dal mercato
  • Fornire procedure al personale
  • Condurre training e documentarne l’efficacia
  • Condurre audit interni, gap analysis e intraprendere le successive azioni necessarie
  • Aprire un CAPA Plan e condurre una root cause analysis
  • Fornire copia di documenti e record
  • Convalidare i processi

La politica di FDA prevede che le osservazioni siano classificate ed elencate all’azienda in ordine di importanza. Tienilo presente nel pianificare il tuo piano di azione e assegnare le date di completamento a ciascuna attività.

Struttura della risposta

Struttura la tua risposta in modo che sia facile da capire.
Ecco un esempio di come strutturare la tua risposta:

  • Cover letter
  • Corpo della risposta
  • Lista degli allegati
  • Tabella delle azioni

COVER LETTER

La cover letter deve prevedere:

  • Motivo della lettera
  • Definizioni di termini usati nella risposta
  • Discussione dell’impegno del management nella risoluzione dei problemi identificati dalla 483 e/o dalla Warning Letter
  • Esame di eventuali problemi relativi alle responsabilità del management
  • Richiesta di un meeting con FDA se le osservazioni riguardano problemi sistemici o mettono a rischio la salute del paziente o la qualità del prodotto
  • Identificazione di eventuali punti con cui sei in disaccordo
  • Presentazione delle parti seguenti della risposta

Ricordati di scrivere che la cover letter e la risposta sono confidenziali, definisci una timeline per le risposte e chiudi con i dettagli di contatto.
Il firmatario della risposta è di norma la Persona Responsabile del sito.

APPENDICE 1: CORPO DELLA RISPOSTA

Il paragrafo iniziale dell’appendice 1 deve spiegare le azioni completate e pianificate che la società ha intrapreso o desidera intraprendere in risposta alle osservazioni FDA.
Fornisci una spiegazione delle osservazioni e delle risposte dell’azienda.
Elenca parola per parola ogni osservazione FDA prima di dare la tua risposta.
Assicurati di rispondere prima all’affermazione generale, quindi all’esempio specifico.

Lo scopo della tua risposta è dimostrare che stai prendendo sul serio le osservazioni e che la tua azienda sta mettendo in atto le misure necessarie a risolvere i problemi in modo tempestivo.

È consigliabile separare le azioni già completate da quelle pianificate.

La risposta dovrebbe contenere almeno:

  • Correzioni sistemiche
  • Azioni correttive per casi specifici
  • Misure adottate per identificare, esaminare e correggere eventuali altri problemi simili non specificatamente individuati da FDA.
  • Tutte le azioni intraprese che incidono sul prodotto. Se non vi è alcun impatto, descrivere come è stato determinato.
  • Eventuali correzioni temporanee o misure adottate per garantire la conformità fino a quando non saranno possibili correzioni permanenti.
  • Timeline realistica
  • Allegati (documenti o record) che dimostrano che le azioni intraprese sono state effettivamente implementate (copie delle procedure aggiornate, copia dei dati raccolti, rapporti ecc.).
  • Se non sei d’accordo con un’osservazione, fornisci prove oggettive.

APPENDICE 2: LISTA DEGLI ALLEGATI

Per la lista degli allegati usa una tabella che comprenda il numero dell’allegato, il titolo/descrizione e il numero di pagine.

FDA_483_List_of_Attachments
Esempio di tabella degli allegati

Prima di inviare la risposta verifica la corretta corrispondenza tra il numero di allegato in tabella e quando scritto in appendice 1.

APPENDICE 3: TABELLA DELLE AZIONI

Per l’appendice 3 usa una tabella che contenga il numero di ciascuna osservazione e una breve descrizione delle azioni completate o pianificate.

Dato che dovrai fornire risposte aggiornate ad FDA ad intervalli predefiniti, questa appendice dovrebbe sempre contenere tutte le azioni completate.
La tabella è uno strumento utile non solo per FDA ma anche per fornire una cronologia al personale aziendale da presentare durante l’ispezione di follow-up.

FDA_483_Table_of_Actions
Esempio di tabella delle azioni

Nella colonna planned segna la data entro cui eseguire l’azione o chiudere la CAPA corrispondente.

Conclusioni

Tutti gli step descritti si applicano sia alle risposte alle 483 sia alle risposte alle Warning Letter.

Dunque, ricordati di prendere seriamente le 483 e di fornire una risposta esaustiva ed adeguata per ridurre il rischio di ricevere una Warning Letter da FDA.

Ti consigliamo di strutturare la tua risposta in modo che sia chiara, leggibile e facilmente comprensibile per chi la leggerà. Quello proposto è solo un esempio del modello che potresti seguire.
Ricordati anche di fornire all’Autorità aggiornamenti periodici sulla risoluzione dei problemi riscontrati. E soprattutto rispetta la timeline fornita ad FDA o giustifica razionalmente ogni ritardo.


Risorse utili

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2019

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2020

FAQ FDA 483

Archivi delle 483 dal 2006 al 2019

Come possiamo aiutarti

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Alcune aziende riceveranno delle osservazioni 483, altre riceveranno una warning letter. E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

483 Observation

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

I “potenziali problemi” dovrebbero avere una ragionevole probabilità di verificarsi in base a quanto osservato dall’ispettore. Una 483 può riferirsi a situazioni inadeguate, purché FDA fornisca esempi o spiegazioni che spieghino perché tali condizioni siano da ritenersi tali.

Una 483 può essere molto costosa per le aziende, con costi per migliaia o addirittura milioni di euro. Questo perchè se i problemi evidenziati riguardano l’intero sistema, la 483 può comportare attività di training, riprogettazione, implementazione del processo o altre misure più o meno onerose.

È dunque meglio anticipare i problemi che potrebbero comportare una 483 e strutturare processi robusti per evitare questo scenario.

Le cause più comuni che portano ad una 483 sono:

  • Procedure non seguite
  • Investigazioni inadeguate e assenza del processo di CAPA
  • Assenza di procedure scritte

Rispettare le procedure scritte aiuta quindi a prevenire l’invio di 483. Ma se ne ricevessi una, ecco cosa devi fare.

Perchè rispondere a una 483?

Dopo aver ricevuto una 483, dovresti chiedere di rivedere il documento con l’ispettore FDA. Questo ti permetterà di avere una migliore comprensione del problema e di quanto riscontrato in fase di ispezione.
Per semplificare questo processo, durante l’ispezione suggeriamo di porre domande all’ispettore e discutere con lui le diverse osservazioni.

Prima che l’ispettore lasci l’azienda, ti darà una bozza del rapporto di ispezione e la bozza di eventuali 483.
Potrai rispondere per iscritto entro 15 giorni fornendo un piano per la gestione e risoluzione dei problemi evidenziati. Rispondere non è obbligatorio ma ti consigliamo vivamente di farlo.
L’assenza di risposta o la risposta inadeguata ad una 483 possono infatti portare all’invio di una Warning Letter da parte di FDA.

Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Chi leggerà la tua risposta ad una 483?
L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte.

Come rispondere a una 483?

Per essere persuasivo, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Warning Letter

Una Warning Letter è invece una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

Le cause principali che portano ad una Warning Letter sono:

  • Procedure scritte non in compliance
  • Personale che non segue le procedure
  • Mancata dimostrazione documentale dell’aderenza alle norme

Le Warning Letter vengono in genere consegnate di persona per garantire che vengano visualizzate e gestite prontamente.
Anche la Warning Letter richiede una risposta scritta entro un massimo di 15 giorni.
Se la causa della Warning Letter è grave, FDA potrebbe dare all’azienda un tempo di risposta più lungo.
Le violazioni descritte in una Warning Letter hanno l’obbligo di essere gestite e corrette se si vuole continuare a vendere sul mercato USA.

Le Warning Letter sono pubbliche quindi chiunque può vedere quali violazioni sono state trovate in ciascuna azienda ispezionata.

Le Warning Letter, come le 483, possono costare ingenti patrimoni alle aziende, ritardando l’accesso al mercato.

Qual è la differenza tra 483 e Warning Letter?

Ricapitolando, una 483 è un avviso da parte di FDA che evidenza potenziali problemi regolatori a seguito di un’ispezione. Se non si risponde a una 483 o la risposta non è soddisfacente, FDA emette una Warning Letter, ovvero la notifica ufficiale che l’azienda e i suoi processi non sono in compliance con le normative.

“The Warning Letter identifies the violation, such as poor manufacturing practices, problems with claims for what a product can do, or incorrect directions for use. The letter also makes clear that the company must correct the problem and provides directions and a timeframe for the company to inform FDA of its plans for correction. FDA then checks to ensure that the company’s corrections are adequate.”

FDA

Non sei obbligato a gestire le osservazioni citate dagli ispettori in una 483. Tuttavia, ti consigliamo di farlo. È molto più probabile che tu riceva una Warning Letter se non rispondi alle segnalazioni presentate da FDA in una 483.

Se ricevi una Warning Letter sei obbligato per legge a effettuare tutto quanto in tuo potere per risolvere i problemi evidenziati e ritrovare la compliance necessaria a vendere il tuo prodotto sul mercato americano.

Conclusioni

Se hai ricevuto un’osservazione 483 o una Warning Letter da FDA, devi gestire la situazione con cura.

Queste non conformità possono infatti avere serie implicazioni per la tua azienda e la sua capacità di salvare e migliorare la vita con i suoi prodotti. Ascoltare ciò che gli organismi di regolamentazione richiedono per la produzione di farmaci e dispositivi sicuri ed efficaci è sempre la migliore pratica.