Warning Letter a un produttore di sterili

A febbraio FDA ha ispezionato un’azienda di Baltimora, la Cangene BioPharma, e ha emesso una Warning Letter che evidenzia serie violazioni alle GMP, in particolare al 21 CFR Part 211.67(a) e (b) e 21 CFR 211.113(b).

Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and, as appropriate for the nature of the drug, sanitized and/or sterilized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.
Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.

21 CFR 211.67(a) and (b)

L’osservazione

Un’attrezzatura inadeguata nella produzione asettica ha provocato una contaminazione da particolato. I clienti lamentavano la presenza di particelle estranee (ad esempio particelle metalliche) nei medicinali.
Le indagini su questo problema hanno rivelato che la causa era da ricercare nell’unità vassoio.
Le particelle metalliche sono state attribuite al processo di produzione, ma non sono state ritenute necessarie ulteriori misure.

Dal punto di vista di FDA, la procedura di manutenzione dei vassoi era inadeguata. La SOP pertinente prevedeva l’ispezione visiva dei vassoi prima dell’uso, ma non vi era alcun requisito specifico per documentare attività quali l’ispezione / l’identificazione / la segregazione / la riparazione dei vassoi difettosi. 

La risposta dell’azienda

L’azienda ha risposto avviando un miglioramento nelle attività di ispezione di tutte le unità vassoio e riparando o sostituendo tutti i vassoi difettosi. La SOP è stata rivista di conseguenza.

Questa risposta non è stata sufficiente per FDA. All’Autorità mancava l’evidenza che i vassoi fossero fondamentalmente adatti allo scopo per cui erano stati progettati.
Mancava anche una revisione sistematica del programma di manutenzione preventiva/assistenza, in particolare per identificare e tracciare efficacemente le unità vassoio. Inoltre, l’azienda non ha affrontato in modo specifico il problema della contaminazione da particelle e le modalità per valutarlo e indagarlo adeguatamente. 

Aspettative FDA

FDA ha richiesto all’azienda:

  • un CAPA plan per implementare il monitoraggio di routine delle strutture e delle attrezzature. A questo dovrebbe seguire una gestione efficace delle riparazioni e un’adeguata manutenzione preventiva. Le strutture e le attrezzature dovranno essere adeguate agli standard attuali in modo tempestivo. 
  • un CAPA plan, basato su una valutazione retrospettiva, che includa azioni correttive per i processi di pulizia. Il programma di pulizia dovrà essere migliorato.
  • una review e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione delle attrezzature.  
  • una revisione dei processi legati ai vassoi che includa l’identificazione e la tracciabilità delle attività di manutenzione.
  • una review indipendente della valutazione e dell’investigazione della contaminazione da particolato nel prodotto.
  • una valutazione e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia l’autorità e le risorse necessarie.
  • una descrizione del modo in cui l’alta direzione sosterrà l’assicurazione qualità e di come verranno fornite tempestivamente le risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione e di qualità emergenti. Dovrebbe essere stabilito un monitoraggio continuo della qualità. 


Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of all aseptic and sterilization processes.

21 CFR 211.113(b)

L’osservazione

L’ispettore ha osservato tecniche di lavoro asettiche inadeguate da parte degli operatori mentre eseguivano interventi durante la produzione. Le osservazioni includevano quanto segue:

  • Un dipendente si è sporto nell’area di riempimento asettico, con conseguente interruzione del flusso d’aria unidirezionale sulle fiale aperte. Le fiale sulla linea che erano particolarmente a rischio di contaminazione non sono state successivamente pulite. 
  • Un dipendente ha lasciato aperta la porta dell’area di riempimento per un periodo di tempo prolungato. 
  • Pratiche inadeguate da parte dell’operatore nel maneggiare i contenitori dei vassoi di fiale

Tra le osservazioni troviamo anche:

  • pinze presumibilmente sterili sono state conservate al di fuori dell’area di riempimento. Questa posizione di stoccaggio aumenta il rischio di contaminazione.
  • La SOP “Condotta del personale nel nucleo sterile” non richiedeva specificamente al personale di non interrompere il flusso d’aria unidirezionale durante le procedure.

Nel complesso, l’azienda non disponeva di un’operatività robusta, con procedure adeguate e sufficiente addestramento del personale.

La risposta dell’azienda

La risposta dell’azienda, che affermava di aver apportato miglioramenti adeguati al programma di monitoraggio del personale nell’area asettica, non è stata reputata sufficiente per FDA. Dal punto di vista dell’Agenzia, ciò che mancava era:

  • per tutti i prodotti in commercio entro il periodo di scadenza, una valutazione del rischio relativo alle pratiche asettiche inadeguate. 
  • una dichiarazione che indicasse se i video disponibili fossero stati esaminati in relazione alle pratiche inadeguate.
  • una procedura dedicata al comportamento asettico che descrivesse come vengono documentate e valutate le osservazioni per determinare se le deviazioni rilevate influiscono sulla sterilità del prodotto farmaceutico.

Le aspettative di FDA

FDA ha richiesto:

  • un piano per assicurare adeguate pratiche in cleanroom durante la produzione. Compresi step per stabilire un controllo routinario della qualità su tutti i lotti di produzione.
  • la definizione di frequenze di monitoraggio appropriate durante la produzione asettica e le attività di supporto. 
  • un’accurata valutazione retrospettiva del rischio per determinare l’impatto che pratiche asettiche inadeguate hanno avuto e continuano ad avere sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci prodotti. 
  • un’analisi completa del rischio di tutti i pericoli di contaminazione in relazione al processo asettico, alle attrezzature e ai locali.

Si richiede inoltre una valutazione indipendente in merito a:

  • tutte le interazioni umane all’interno delle stanze ISO-5
  • il posizionamento delle attrezzature
  • la qualità dell’aria nelle stanze ISO-5 e negli spazi circostanti 
  • il layout dell’edificio 
  • il flusso del personale e dei materiali

Si prevede che a tal fine venga preparato e presentato un remediation plan dettagliato con tempistiche adeguate.

Valutazione

Nel complesso, quella inviata da FDA è una Warning Letter molto seria che mette sotto esame la capacità globale dell’azienda di produrre in conformità alle GMP. Sono state criticate le ripetute deviazioni rispetto ad un’ispezione precedente ed anche l’inefficienza del sistema qualità rispetto alle cGMP, in particolare la mancanza di un efficiente sistema di supervisione della qualità.
La “raccomandazione” di affidarsi a consulenti qualificati indica che FDA non si aspetta una soluzione interna adeguata ai problemi riscontrari.


Fonte:

FDA Warning Letter to Cangene BioPharma, LLC dba Emergent BioSolution dated10/8/2022

Warning Letter: la Top 10 delle violazioni GMP

L’analisi sistematica delle violazioni GMP registrate durante un’ispezione riflette, da un lato, ciò su cui si concentrano gli ispettori FDA e, dall’altro, fornisce indizi per prepararsi ad un’ispezione.

Nell’anno fiscale 2022 (ottobre 2021 – settembre 2022), sono state inviate in totale 42 Warning Letter ai produttori di medicinali, ognuna delle quali descriveva esplicitamente le violazioni GMP in relazione ai paragrafi del 21 CFR 211. L’analisi di queste lettere mostra che le 10 violazioni GMP più frequentemente riscontrate riguardano:

  • 211.22 – Responsabilità della Quality Unit: citata in 23 WL
  • 211.192 – Review dei record di produzione: citata in 19 WL
  • 211.165 – Test e rilascio per la distribuzione: citato in 17 WL
  • 211.100 – Procedure scritte e deviazioni: citate in 16 WL
  • 211.84 – Test e approvazione o rigetto di componenti, contenitori e chiusure: citati in 14 WL
  • 211.67 – Pulizia e manutenzione degli equipment: citate in 13 WL
  • 211.166 – Test di stabilità: citati in 11 WL
  • 211.160 – Requisiti generali per i controlli di laboratorio: citati in 10 WL
  • 211.68 – Equipment automatici, meccanici ed elettronici: citati in 8 WL
  • 211.42 – Caratteristiche di progettazione e costruzione delle strutture: citate in 4 WL
  • 211.113 – Controllo della contaminazione microbiologica: citata in 4 WL
  • 211.188 – Record di produzione e controllo dei lotti: citati in 4 WL

Il primo punto dell’elenco è il paragrafo 211.22, che stabilisce i requisiti dell’unità di assicurazione della qualità in termini di responsabilità.

(a)There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products, and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated. The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contract by another company.

(b) Adequate laboratory facilities for the testing and approval (or rejection) of components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, and drug products shall be available to the quality control unit.

(c) The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.

(d) The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit shall be in writing; such written procedures shall be followed.

Le violazioni delle GMP descritte nelle 23 Warning Letter possono essere raggruppate come segue:

Review della documentazione del lotto e rilascio da parte del QA

  • Il QA rilascia lotti che sono stati testati con metodi non validati.
  • Il QA rilascia lotti prima della revisione della documentazione di produzione.

Responsabilità della Quality Unit nei confronti dei produttori e dei laboratori a contratto

  • Mancano i quality agreement. 
  • Non esiste una procedura di rilascio degli starting materials o dei componenti per la fabbricazione del prodotto presso il produttore a contratto. 
  • Il QA non garantisce la convalida dei metodi di test del laboratorio a contratto.

Responsabilità del QA per le istruzioni operative, le SOP e i documenti GMP

Mancano le istruzioni procedurali per i seguenti processi rilevanti per le GMP:

  • rilascio del lotto
  • processi di produzione, operazioni critiche per la qualità
  • risultati OOS in laboratorio
  • test microbiologici sul prodotto finito
  • implementazione delle CAPA
  • gestione dei reclami, dei resi e dei richiami
  • valutazione dei change
  • test di ongoing stability
  • APR

Responsabilità del QA per la root cause analysis in caso di deviazioni

  • Non viene effettuata la root cause analysis, ma vengono adottate misure correttive ingiustificate e non scientificamente fondate (ad esempio, aumentando il contenuto di conservanti si garantisce che la conta microbica precedentemente troppo elevata nel prodotto sia nuovamente conforme alle specifiche).

Responsabilità del QA per il training del personale

  • Il QA non si occupa della formazione del personale nelle aree critiche per la qualità, come la gestione dei reclami, dei resi, ecc.

Questo elenco dimostra che la maggior parte delle violazioni GMP è strettamente legata alla mancata assunzione di responsabilità da parte dell’unità di qualità.

Warning Letter: carenze nella Quality Unit

Lo scorso giugno FDA ha inviato una Warning Letter alla compagnia olandese Fagron Group B.V. dopo aver ispezionato il loro sito americano nel novembre 2021.

Le significative violazioni alle GMP per gli API che sono state menzionate nella Warning Letter sono le seguenti:

  • “Violazioni nell’eseguire il repackaging degli API nel rispetto delle GMP per evitare la contaminazione incrociata”
  • “Mancanza di investigazione e documentazione adeguata dei risultati fuori specifica e assenza di appropriate azioni correttive”
  • “Quality Unit inadatta ad esercitare la responsabilità di assicurare la produzione di API in compliance con le GMP”

La considerazione più grave sollevata da FDA è sicuramente il fatto che l’azienda non sia in grado di produrre API in compliance con i requisiti GMP. Questo è da ricollegarsi alla leadership inadatta da parte della Quality Unit (QC e QA) che non ha qualificato i laboratori conto-terzi utilizzati per le analisi a supporto dei rilasci a causa della carenza di personale. Questo problema era già stato riscontrato durante un’ispezione nel 2017 e nuovamente identificato nel 2021.

FDA ha preso atto dell’impegno a qualificare i laboratori a contratto e ad assumere immediatamente altro personale per supportare la qualifica dei fornitori.

Inoltre, sono stati riscontrati problemi di data integrity:
“Per esempio, gli investigatori hanno osservato computer connessi a strumenti di laboratorio GMP che permettevano la modifica o la cancellazione di dati generati a supporto del rilascio senza restrizioni.”

Nella risposta, l’azienda ha dichiarato che valuterà e implementerà le azioni necessarie per garantire che le apparecchiature utilizzate nelle operazioni relative alle GMP siano conformi al 21 CFR parte 11.

La risposta è apparsa inadeguata perché la semplice risoluzione delle carenze delle attrezzature di laboratorio non è sufficiente per ottenere la conformità generale alle GMP. Questi passi sono efficaci solo se presenti e seguite procedure e sistemi appropriati che garantiscano che la QU esamini tutti i dati di produzione e i relativi audit trail come parte del processo di rilascio dei lotti. Inoltre, mancava una valutazione di come le carenze sopra descritte possano aver influito sulla qualità dei farmaci.

Per garantire una qualità costante dei farmaci, è necessaria una QU adeguata che sovrintenda a tutte le operazioni GMP.

Questa osservazione è risultata in una lunga lista di attività di correzione e di CAPA, tra cui:

  • Una valutazione completa e un piano di rimedio per garantire che la QU abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare efficacemente. La valutazione deve comprendere:
    • una verifica della solidità e dell’adeguatezza delle procedure utilizzate
    • disposizioni per la supervisione della QU in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure
    • una revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione della QU.
    • supervisione e approvazione delle indagini e assolvimento di tutti gli altri compiti della QU per garantire l’identità, la forza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
    • descrizione di come l’alta direzione sostiene la Quality Unit anche nella fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.
  • La decisione di accettare o meno i risultati dei certificati di analisi (COA) del fornitore invece di testare la resistenza, la qualità e la purezza, specificando come stabilire l’affidabilità dei risultati del fornitore attraverso la convalida iniziale e la riconvalida.
  • Una sintesi del programma di qualifica e supervisione delle strutture a contratto che testano i prodotti farmaceutici fabbricati dall’azienda.

Come ultimamente accade, FDA ha raccomandato di rivolgersi ad un consulente GMP per allineare l’azienda con i requisiti normativi. Le nuove applications saranno rifiutate fino a quando tutte le attività non risulteranno in compliance a seguito di ispezione.


Fonte:

Warning Letter Fagron Group B.V.

FDA: scegliere il “worst case” per la Cleaning Validation

Spesso per la convalida delle procedure di pulizia si utilizza il prodotto “worst case”. Ma come definire i worst case?

Ecco il punto di vista di FDA.

In una recente Warning Letter, FDA ha riscontrato diverse violazioni GMP relative alla cleaning validation (21 CFR 211.67).
Per quanto riguarda le linee di riempimento, FDA ha criticato l’affermazione del protocollo di convalida secondo cui una macchina di riempimento sarebbe rappresentativa di tutte le altre macchine di riempimento presenti nel sito.

Il motivo dell’osservazione è chiaro: le linee di riempimento presenti non utilizzano tutte lo stesso equipment e non vi è alcuna prova o giustificazione scientifica che la macchina di riempimento scelta per la convalida sia realmente rappresentativa.



Approfondisci il tema della Cleaning Validation nel nostro webinar
13 dicembre 2022


Anche il prodotto “worst case” che la società aveva selezionato per la convalida della pulizia non è stato accettato da FDA.
Di nuovo mancava ad FDA una giustificazione scientifica del perché il prodotto selezionato dovesse essere valutato come “worst case”.
Nel protocollo di convalida si affermava infatti che il prodotto (un solare) fosse stato scelto in base alla sua formulazione e alla quantità di attivo presente e che fosse rappresentativo di tutti i prodotti.
Tuttavia l’azienda produceva non solo altri solari con il medesimo attivo presente in maggiore quantità ma anche prodotti con attivi diversi (creme per l’acne, lozioni antidolorifiche ecc.).

Dunque secondo FDA, la scelta del “worst case” nell’ambito della convalida della pulizia deve essere supportata da una giustificazione scientifica e il “worst case” deve essere realmente rappresentativo.


Fonte

Warning Letter on the FDA website.

Amazon riceve una warning letter da FDA

Il 4 Agosto 2022, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha inviato una warning letter ad Amazon.com, Inc.

Nella lettera indirizzata al CEO di Amazon Andy Jassy, FDA scrive che sono stati venduti su Amazon prodotti per la rimozione di nei e macchie della pelle. Questi prodotti, “introdotti nel commercio interstatale attraverso il servizio Fulfillment di Amazon” non sono stati valutati idonei da FDA in termini di sicurezza, efficacia e qualità, e richiedono l’approvazione da parte di FDA.

Aggiornamento per i consumatori e annuncio stampa FDA

Nella warning letter, FDA specifica che:

Non esistono farmaci da banco (OTC) per la rimozione di nei e macchie della pelle che possono essere venduti legalmente e FDA nutre preoccupazioni sulla sicurezza dei farmaci commercializzati direttamente ai consumatori per questi usi. I nei devono essere valutati da un medico; l’auto-diagnosi e il trattamento dei nei possono portare a un ritardo nella diagnosi del cancro e persino alla sua progressione.

In un aggiornamento per i consumatori FDA continua dicendo che “sono in vendita prodotti potenzialmente pericolosi“, mentre nell’annuncio alla stampa Donald D. Ashley, J.D., direttore dell’Ufficio Compliance del Centro di Valutazione e Ricerca sui Farmaci della FDA, afferma:

La rigorosa sorveglianza dell’agenzia ha il compito di identificare le minacce alla salute pubblica […]. Ciò include il caso in cui rivenditori online come Amazon siano coinvolti nella vendita interstatale di prodotti farmaceutici non approvati.

Cosa si aspetta FDA

Sempre nella warning letter, FDA chiarisce che è responsabilità di Amazon garantire la conformità a tutti i requisiti della legge federale, incluse le normative FDA.

FDA si aspetta che Amazon non introduca, consegni o faccia introdurre o consegnare tali prodotti nel commercio interstatale.


Fonte

Warning Letter Amazon.com, Inc., August 4, 2022

Warning Letter: le violazioni GMP più frequenti nel QC

Durante le ispezioni, l’area del controllo qualità è sempre nel mirino degli ispettori. Qui infatti si riscontrano frequenti violazioni alle norme GMP, come è evidente nelle numerose Warning Letter di FDA.

In questo articolo faremo un focus sulle più diffuse violazioni GMP nei laboratori di QC sulla base delle Warning Letter FDA pubblicate tra il 2017 e il 2021.
Le violazioni prese in esame fanno riferimento al 21 CFR:

Subpart I – Laboratory Controls
• 211.160 General requirements.
• 211.165 Testing and release for distribution.
• 211.166 Stability testing.

Subpart J – Records and Reports
• 211.194 Laboratory records.

Come evidente dalla tabella sotto riportata, le violazioni GMP più frequenti nell’area del controllo qualità riguardano i test di rilascio del prodotto e i test di stabilità, citati con particolare frequenza nell’ultimo anno fiscale (2021).

§211.160 General requirements (Subpart I – Laboratory Controls)

Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Utilizzo di metodi di prova non idonei o non convalidati senza evidenze scientifiche a supporto, in particolare per i controlli microbiologici.
  • Mancanza di specifiche di test per le ispezioni in entrata e finali. Assenza di piani di campionamento o piani di campionamento non idonei.
  • Test eseguiti secondo specifiche non idonee.
  • Change critici alle apparecchiature elettroniche nel laboratorio QC apportati in modo incontrollato. con il rischio che i dati elettronici vengano manipolati.
  • Mancanza di un appropriato monitoraggio di routine per il water system.

§211.165 Testing and release for distribution (Subpart I- Laboratory Controls)

Your firm does not have, for each batch of drug product, appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release.

La violazione più diffusa alla norma citata è il rilascio del prodotto finito senza test di compliance alle specifiche. In alcuni casi, anche le sostanze attive sono state rilasciate per ulteriori lavorazioni senza adeguati test di conformità.
Inoltre sono stati utilizzati metodi di test non convalidati.

§211.166 Stability Testing (Subpart I- Laboratory Controls) 

Your firm failed to establish and follow an adequate written testing  program designed to assess the stability characteristics  of drug products, and to use results of such stability testing  to determine appropriate storage conditions and expiration dates. 

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • La mancata dimostrazione di stabilità per i metodi di test utilizzati
  • Studi di stabilità che non includono i contenitori e sistemi di chiusura in uso
  • Mancati test di stabilità microbica o sterilità dei prodotti
  • Esecuzione di studi di stabilità a breve termine; mancanza di studi a lungo termine per convalidare la shelf life dichiarata
  • Assenza di una registrazione analitica o una misurazione quantitativa delle impurezze negli studi di stabilità
  • OOS non investigati e usati per convalidare la shelf life
  • Metodi analitici per le prove di stabilità non convalidati
  • Assenza di un programma di stabilità in corso
  • Dati di studi precedenti utilizzati per giustificare la shelf life; assenza di studi di stabilità che coinvolgano l’attuale fornitore e l’attuale sito di produzione.
  • Mancanza di studi di stabilità.

§211.194 Laboratory Records (Subpart J – Records and Reports) 

Your firm failed to ensure that laboratory records included complete  data derived from all tests necessary to assure compliance with established  specifications and standards.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Documentazione incompleta o mancante:  
    • OOS
    • Dati dai test falliti
    • Dati sui test microbiologici
    • Informazioni sulla shelf life degli standard
  • Uso di record non ufficiali
  • Record falsificati, dati inventati, audit trail non protetti da manipolazioni.

Come utilizzare queste informazioni

L’analisi delle Warning Letter mostra che in molti casi i requisiti di base per la conformità alle GMP nel QC non vengono rispettati.

Questo tipo di informazioni sulle violazioni ricorrenti presenti nelle Warning Letter possono essere utili non solo per prepararsi a un’imminente ispezione da parte delle Autorità ma anche per effettuare un assessment della compliance GMP del proprio sito produttivo.

Partendo dall’analisi degli errori più comuni, si può lavorare al miglioramento della propria performance e verificare la compliance e la qualità delle attività svolte, non solo nel laboratorio QC ma anche negli altri reparti aziendali.


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Warning Letter: gestione inadeguata dei record di produzione

Una corretta gestione dei record di produzione non è solo un requisito normativo, ma rappresenta anche un segnale del buon funzionamento e dell’efficacia delle funzioni di qualità all’interno di un’azienda.
L’adesione a pratiche documentali adeguate e la conformità al requisito di data integrity hanno importanza critica, come attesta una Warning Letter FDA inviata ad un produttore di API.

La Warning Letter

Gli ispettori hanno criticato l’azienda per il ruolo giocato dal suo reparto qualità. Hanno infatti individuato inadeguatezze nell’esercizio di funzioni di Quality Control e Quality Assurance, ed hanno attribuito tali inadeguatezze ad una mancata indipendenza dell’area qualità dal reparto di Produzione.

Le non conformità rilevate infatti, oltre a rappresentare delle criticità, rivelavano agli occhi degli ispettori una mancanza di autorità da parte della Quality Unit.
Ciò ha avuto come conseguenza l’impossibilità di operare in maniera affidabile e di garantire il rispetto delle buone pratiche documentali.

Il contesto normativo

All’interno della stessa lettera, FDA indica come riferimento normativo la propria linea guida: Data Integrity and Compliance with Drug CGMP.
Nel documento, viene precisato il valore «critico» del requisito di data integrity:

«La data integrity è critica attraverso tutto il ciclo di vita dei dati cGMP, incluso durante la creazione, modifica, processing, manutenzione, archivio, recupero, trasmissione e dismissione dopo la fine del periodo di ritenzione del record.»

FDA Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Guidance for Industry, III a) “What is data integrity?”

La linea guida chiarisce inoltre le responsabilità della Quality Unit rispetto ai record GMP critici:

«I dati creati come parte di un record cGMP devono essere valutati dalla Quality Unity come parte dei criteri di rilascio (vedi 21 CFR §§ 211.22 e 212.70) e mantenuti a scopo cGMP (e.g. 21 CFR §211.180).»

FDA op. cit., §2

Le non conformità più rilevanti

Tra le principali criticità rilevate:

  • Un diario di Batch Manufacturing del reparto Produzione è stato trovato con alcune pagine strappate via;
  • Nel laboratorio R&D non ufficiale sono stati trovati diversi batch record già firmati, parzialmente compilati e privi della dicitura “Copia Controllata“;
  • Il batch record relativo a un lotto di API in distribuzione negli Stati Uniti era stato distrutto, come il relativo campione di ritenzione. FDA ha presupposto che le procedure per la conservazione degli API non erano state seguite o non esistevano del tutto.

Le misure richieste in risposta alla Warning Letter

L’Autorità americana ha richiesto diverse misure in risposta alla Warning Letter.

  • Per prima cosa, FDA ha richiesto una valutazione ed un piano di rimedio per assicurare l’effettivo funzionamento della Quality Unit. Tale valutazione deve includere alcuni punti cardine:
    • valutazione di solidità e appropriatezza delle procedure usate dall’azienda;
    • supervisione di tutte le attività operative da parte della QU;
    • review completa d’ogni lotto prima delle decisioni della QU a riguardo;
    • supervisione ed approvazione delle investigazioni e adempimento di tutti gli altri doveri della QU per assicurare efficacia, qualità e purezza di tutti i prodotti.
  • L’Autorità ha chiesto inoltre di verificare come l’Alta Direzione supporti la Quality Assurance. In particolar modo ha richiesto di verificare se essa fornisce risorse adeguate per affrontare tempestivamente i problemi via via emersi.
  • Infine, FDA ha richiesto una valutazione completa dei sistemi di documentazione usati nei reparti di Produzione e Laboratorio, in modo da determinare dove la documentazione sia insufficiente. Questa valutazione deve includere un piano CAPA per correggere le pratiche di documentazione dell’azienda ed assicurare che tutti i record possiedano le caratteristiche ALCOA.

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La verifica documentale in un audit


Fonte:

Conseguenze d’una analisi del rischio inadeguata: la Warning Letter FDA

L’esecuzione di una efficace analisi del rischio è di fondamentale importanza per gestire correttamente gli eventuali reclami ed implementare un piano CAPA adeguato.
Analisi inaccurate posso portare ad azioni tardive, con strascichi e conseguenze anche di lungo periodo, come riporta la seguente Warning Letter FDA.

Dalla prima analisi del rischio all’azione di richiamo

Nel Giugno 2016, la Medtronic Inc. – produttrice di dispositivi medici per pazienti diabetici e cardiopatici – eseguì una procedura di analisi del rischio in risposta a molteplici reclami.
Tali reclami riguardavano il malfunzionamento o la rottura degli anelli di sicurezza presenti all’interno di una pompa di insulina, commercializzata per pazienti diabetici.
L’analisi stabilì che i dispositivi necessitavano di un nuovo design, provvisto di un anello più robusto.
Allo stesso tempo, tuttavia, classificò come “improbabile” il rischio di gravi conseguenze per la salute connesso a questo tipo di guasti – e quindi non sufficiente a giustificare correzioni o azioni di richiamo dei prodotti.

Negli anni seguenti, di fronte ad un crescente numero di reclami, l’azienda avviò altre volte delle CAPA che includevano nuove analisi del rischio, e di nuovo concluse che procedure di recall non erano necessarie.
Inoltre, la direzione inizialmente preparò una comunicazione alla clientela riguardo al rischio di danneggiamento degli anelli di sicurezza, ma in un secondo momento decise di non effettuare quella comunicazione.
Solamente nel 2019, l’azienda decise di provvedere al richiamo dei prodotti distribuiti.
Tuttavia, nel periodo tra la prima analisi di rischio e l’effettiva azione di richiamo – più di tre anni – l’azienda ricevette un grosso numero di reclami, molti dei quali segnalati ad FDA come MDR (Medical Device Reporting). Per inciso, le cifre citate da FDA parlano di più di 74.000 reclami e più di 57.000 segnalazioni.

Ciò finì per attrarre l’attenzione dell’Autorità statunitense, che avviò un’ispezione il 6 Giugno del 2021, durata un mese.

L’ispezione e l’ analisi del rischio di FDA

FDA condusse una propria valutazione del rischio, con esito diverso rispetto a quella condotta dall’azienda nel 2016. Di conseguenza dichiarò quest’ultima non appropriata – e dichiarò non appropriate anche le misure prese in risposta.
L’Autorità indicò infatti che il metodo usato dall’azienda per il calcolo del rischio portava ad una sottostima della probabilità di danni alla salute.
Tuttavia, l’azienda aveva nel frattempo aggiornato – due volte – la propria procedura di analisi del rischio, modificando la formula usata per calcolarlo.
Ebbene, gli ispettori valutarono come inadeguati entrambi gli aggiornamenti.

Essi ritennero, infatti, troppo ampi i limiti parametrici di alcune classi di rischio: cosa che avrebbe portato a classificare alcuni rischi in classi inferiori rispetto a quanto opportuno. Espressero quindi la loro valutazione nelle osservazioni compiute al termine dell’ispezione.
L’azienda rispose dichiarando di aver basato i parametri della matrice di rischio su calcoli eseguiti a partire del tasso di mortalità da diabete di tipo 1.
FDA ritenne questa risposta inadeguata perché trascurava le altre possibili conseguenze gravi per la salute dei pazienti affetti da questa patologia.

Inoltre, gli ispettori notarono che, dopo le revisioni, la formula di calcolo del rischio si basava sul numero totale di prodotti spediti, anziché sul numero di prodotti effettivamente usati.
Naturalmente, i prodotti non attualmente in uso non possono generare reclami. La formula considerava di fatto tutti i dispositivi inutilizzati come conformi – laddove potenzialmente alcuni di essi non lo erano. Restituiva quindi una probabilità di malfunzionamento inferiore a quella effettiva.

Le non conformità dell’azione di recall

Quando l’azienda attivò la procedura di recall nel 2019, avvisò i propri clienti di controllare le loro pompe di insulina. Essi avrebbero dovuto verificare che gli anelli di sicurezza fossero integri. In caso avessero notato dei danni a questi anelli, avrebbero dovuto contattare l’azienda per ricevere una pompa sostitutiva.
Queste nuove pompe avevano una nuova progettazione, caratterizzata da un diverso anello di sicurezza – più robusto – in grado di prevenire questo tipo di rischio.

Tuttavia, l’azienda informò i propri clienti che, in caso non avessero notato alcun danno agli anelli di sicurezza, avrebbero dovuto continuare ad usare la vecchia pompa, senza ricevere una sostituzione.
FDA ritenne che questa decisione finì per compromettere l’efficacia del piano di recall. Secondo l’Autorità statunitense, infatti, l’azienda lasciò sul mercato molteplici dispositivi progettati col vecchio design e soggetti ad un rischio inaccettabile.

L’analisi del rischio dei nuovi dispositivi

L’azione di recall si inseriva all’interno di un piano CAPA più ampio. Esso prevedeva – tra le altre cose – una valutazione dell’efficacia delle pompe di nuova progettazione.
L’azienda confrontò il tasso di reclami delle pompe di insulina vecchie e il tasso di reclami di quelle nuove. Considerò soddisfacente l’esito del confronto e chiuse l’azione CAPA nell’ottobre del 2020.

Anche in questo caso, gli ispettori rilevarono una non-conformità. Il numero dei reclami ricevuti dall’azienda dopo l’introduzione delle nuove pompe, infatti, era sì inferiore rispetto a prima, ma rappresentava comunque una quantità rilevante.
Come da requisito, FDA si attendeva una rivalutazione dell’efficacia del piano CAPA da parte dell’azienda, che invece non era avvenuta.


Fonte:

Gap di data integrity in laboratorio: la Warning Letter FDA

Evitare dei gap di data integrity può avere un impatto immediato sulle attività produttive e di laboratorio, come mostra un peculiare episodio documentato in una Warning Letter di FDA.
In questo caso, un’ispezione rilevò una gestione inadeguata di esiti OOS di test di laboratorio. Ulteriori indagini misero in luce come dei grossi gap di data integrity avessero influito sulle attività di testing.

La punta dell’iceberg: i risultati OOS

L’azienda protagonista di questa Warning Letter ottenne risultati OOS dopo i test su un lotto del proprio prodotto.
Procedette quindi ad un re-testing dello stesso campione, ottenendo di nuovo risultanti insoddisfacenti.

Seguendo le procedure stabilite dal proprio cliente, l’azienda preparò dei nuovi campioni dal medesimo lotto ed eseguì nuovamente dei test. Questa volta l’esito fu considerato adeguato.
L’azienda considerò quindi risolto il problema e chiuse la procedura investigativa senza identificare una root cause.
FDA rilevò questo fatto e lo notificò come osservazione, sollecitando una risposta da parte dell’azienda.

L’azienda rispose con report investigativi aggiornati che attribuivano i risultati OOS a “noti errori di laboratorio, come inadeguate preparazioni dei campioni“.
Ciò non bastò a soddisfare le aspettative di FDA, la quale sottolineò che questa valutazione era “contradittoria rispetto alle conclusioni della [..] investigazione iniziale“.
Di conseguenza, FDA richiese prove scientifiche a supporto di questa nuova conclusione – prove che l’azienda non aveva saputo fornire.

Gap di data integrity?

L’investigazione portò tuttavia a galla un altro problema: nel periodo di tempo esaminato era stato annotato nel logbook un ciclo operativo che non era usato nella preparazione del lotto in questione.
FDA annotò questa discrepanza come intenzionale, con ciò implicando che non era possibile pensare ad un inserimento di dati accidentale a meno che si supponessero delle violazioni dei requisiti di data integrity.

Nella risposta alle osservazioni dell’Autorità, l’azienda affermò di aver aperto una deviazione per revisionare i record generati durante quel periodo.
Questa reazione fu comunque considerata inadeguata: FDA attendeva infatti una valutazione comprensiva che descrivesse con precisione la portata di questo gap di data integrity.

Il complesso di cause

Tutto ciò fece sì che l’attenzione dell’Autorità si concentrasse sulla compliance con i requisiti di data integrity, facendo così emergere altre non-conformità.

Innanzitutto, l’azienda non disponeva di un sistema di sicurezza e di controllo degli accessi adeguato.
I singoli utenti non avevano account unici e non avevano privilegi di accesso loro assegnati, né per determinati software né per il sistema operativo Windows.
Gli esecutori delle analisi avevano perfino la possibilità di cancellare o sovrascrivere i dati – e gli ispettori trovarono effettivamente diversi oggetti cancellati (tra file e cartelle) nel cestino del sistema.

Inoltre, i fogli di calcolo usati per calcolare i saggi, le impurezze, l’uniformità del contenuto e gli esiti dei test di dissoluzione non erano uniformati ad uno standard e non erano convalidati.

L’azienda si giustificò dichiarando che stava pianificando un upgrade dell’intero sistema. Affermò anche che, in ogni caso, i file cancellati erano working copies e che gli originali erano tuttora conservati nel database.

FDA ritenne inadeguata la risposta dell’azienda, richiedendo un piano di CAPA che introducesse immediatamente dei controlli ad interim per prevenire la modifica o la cancellazione di dati.
Richiese inoltre una review retrospettiva che stabilisse l’impatto potenziale del problema rilevato, in modo da assicurare il mantenimento della data integrity.

Il Remedial Plan – indagine sui gap di data integrity

In risposta alla Warning Letter FDA chiese diverse misure, tra cui un’indagine della portata di tutte le inaccuratezze nei record e nel report di dati. L’indagine avrebbe dovuto includere:

  • protocolli e metodologie d’indagine dettagliati, un riassunto di tutti i sistemi interessati dalla valutazione e giustificazioni esplicite per ogni parte dell’operazione esclusa da quest’indagine;
  • colloqui con i dipendenti, sia attuali sia precedenti, per identificare la natura, le dimensioni e la root cause delle inaccuratezze nei dati. FDA non richiese che tali colloqui fossero condotti da una terza parte indipendente, ma lo consigliò caldamente;
  • una valutazione della portata dei difetti di data integrity in tutto lo stabilimento. Tale valutazione avrebbe inoltre dovuto descrivere in dettaglio tutte le aree operative in cui fossero stati trovati dei gap di data integrity;
  • una valutazione retrospettiva della natura dei difetti di integrity dei dati relativi ai test.
    Anche in questo caso FDA consigliò vivamente di far condurre la valutazione ad una terza parte indipendente con specifiche competenze nelle aree interessate dai problemi di data integrity.

Il Remedial Plan – le altre richieste

L’Autorità richiese anche altre misure in risposta alla propria Warning Letter per valutare gli effetti dei problemi rilevati e per evitare che si ripetessero in futuro. In particolare richiese:

  • un risk assessment degli effetti potenziali di tutti i difetti rilevati sulla qualità dei farmaci testati, inclusi i rischi potenziali per la salute dei pazienti;
  • una strategia di management dell’azienda che descrivesse tutto il piano CAPA adottato.
    Tale piano avrebbe dovuto includere non solo le misure necessarie per assicurare in futuro la completezza e l’affidabilità dei dati, ma anche:
    • le misure ad interim prese per assicurare la qualità del farmaco, inclusi test addizionali, notifiche ai clienti ed eventuali richiami del prodotto;
    • una descrizione delle root causes dei gap di data integrity. Le cause individuate avrebbero dovuto essere compatibili con gli esiti del risk assessment.
      A tal scopo, l’azienda avrebbe anche dovuto indicare esplicitamente se gli individui responsabili dei gap di data integrity fossero ancora nella posizione di poter influenzare o alterare dati cGMP rilevanti.

Soluzioni contro i gap di data integrity

L’episodio qui citato illustra molto bene le conseguenze, effettive e potenziali, di una gestione inadeguata di dati GMP critici nelle attività di laboratorio.
Allo stesso tempo, la compliance con i requisiti di data integrity richiede un notevole – seppur necessario – sforzo.
Non sorprende quindi che molte aziende ricorrano a sistemi per automatizzare e digitalizzare la gestione dei dati di laboratorio.

Tra le varie soluzioni disponibili sul mercato, una da segnalare per la sua semplicità d’uso e installazione è Ioi – Integration of instruments.
Ioi incarna un approccio agile alla transizione digitale, consentendo di integrare in un unica piattaforma strumenti di qualsiasi tipo o marca (inclusi legacy instruments) ed eventualmente di comunicare con sistemi di terze parti (come MES, EBR, LIMS, ELN…).
Qui è possibile vedere una video demo del software.


Fonte:


Immagine di copertina: Dati vettore creata da stories – it.freepik.com

CMO: focus su Contract Manufacturing in una Warning Letter FDA

Gli argomenti di qualifica fornitori, contract manufacturing e Sorveglianza Qualità non sono di certo nuovi. Sono importanti componenti del Sistema Qualità farmaceutico, e sono parti indispensabili della cooperazione e della gestione fornitori anche in altri settori.
Nonostante ciò, le ispezioni GMP portano ancora a numerose osservazioni in queste aree.
Uno degli ultimi caso riguarda un’azienda statunitense ispezionata da FDA e raggiunta da una Warning Letter.

Come molte altre imprese del settore, anche quest’azienda lavorava con delle CMO (Contract Manufacturing Organization). Tuttavia, secondo FDA l’azienda mancava delle necessarie procedure e supervisione per affidarsi ad una CMO.
In particolare, FDA criticava l’azienda per non aver seguito “procedure di quality unit (QU) prestabilite” e nemmeno “impegni documentati in quality agreements (QAs)“.

Inadeguata supervisione della qualità

Le CMO non erano adeguatamente sorvegliate e controllate, tanto da ricevere il lapidario commento “uso di CMO sub-standard” dagli ispettori.
Una di queste, citata come esempio nella lettera, aveva ricevuto a sua volta una Warning Letter per aver fallito “nello stabilire limiti di tempo appropriati per ciascuna fase di produzione” e “nell’investigare i risultati OOS“.

Il problema di sorveglianza delle CMO era già stato avvisato da FDA e notificato all’azienda, la quale aveva risposto avviando la stesura di procedure per il processo di approvazione delle CMO.
Tuttavia, FDA ritenne questa risposta insufficiente.
In questi casi, infatti, FDA non richiede soltanto delle procedure d’approvazione, ma anche una review retrospettiva della manchevole supervisione da parte della QU sulle CMO e sui prodotti distribuiti.

FDA ha quindi richiesto un piano di assessment comprensivo per assicurare che “i fornitori siano opportunamente qualificati e che sia mantenuta una sorveglianza appropriata“.
L’assessment avrebbe dovuto comprendere almeno questi due elementi:

  • delle procedure di selezione, qualifica e gestione dei fornitori che abbracciassero tutte le funzioni cGMP svolte dalle CMO;
  • una valutazione dell’adeguatezza dei fornitori e l’indicazione degli elementi chiave del programma di riqualifica.

Review della produzione delle CMO

Un altra grave criticità riguardava la mancanza di adeguate responsabilità e procedure scritte per la review dei lotti prodotti dalle CMO.
L’azienda poi non effettuava review dei loro record di produzione attraverso la propria QA – nonostante fosse tenuta a farlo.
Inoltre non aveva definito come dovesse essere compiuto il rilascio dei farmaci prodotti dalle CMO.

In risposta alle osservazioni di FDA, l’azienda aveva ammesso di non avere procedure scritte per il rilascio dei prodotti delle CMO, dichiarando che tali procedure erano ancora in fase di sviluppo.
FDA ritenne inadeguata tale risposta perché non conteneva dettagli sul contenuto di tali procedure o sulla loro modalità di applicazione.

Uso delle CMO

Un particolare elemento d’interesse di questa Warning Letter riguarda la scelta di dedicare un intero paragrafo ad una precisazione sull’uso di Contract Manufacturers.

In esso, FDA ribadisce ogni organizzazione a contratto è vista, in contesto regolatorio, come una estensione dell’azienda produttrice del farmaco.Di conseguenza, l’azienda è da considerarsi responsabile per la qualità dei propri farmaci indipendentemente dagli accordi presi con i propri contractor.


Fonti: