Nel marzo 2023, la WHO ha pubblicato sul proprio sito web la prima bozza della linea guida “WHO good manufacturing practices for excipients used in pharmaceutical products“, per raccogliere commenti. Il periodo di commento pubblico termina il 26 maggio 2023, per cui è ancora possibile inviare note e commenti fino a quella data. Le proposte saranno poi riesaminate e la bozza risultante dovrebbe essere discussa da un gruppo di consultazione nel luglio 2023.
L’attuale bozza si basa su “La linea guida della WHO sulle buone pratiche di fabbricazione: linee guida supplementari per la fabbricazione di eccipienti farmaceutici“, pubblicata nel 1999 come allegato 5 della serie di rapporti tecnici della WHO n. 885. Tale allegato è stato il punto di partenza per l’elaborazione delle linee guida WHO. Questo allegato è stato il punto di partenza per la linea guida che ora può essere commentata.
L’attuale proposta della nuova linea guida è suddivisa in 18 capitoli, in parte con sottocapitoli. I singoli capitoli sono elencati di seguito:
1. Introduzione e campo di applicazione 2. Glossario 3. Quality management – Quality Risk Management – Management review 4. Reclami 5. Richiami 6. Resi 7. Self-inspection, quality audit e audit e approvazione dei fornitori 8. Personale 9. Pulizia e igiene 10. Documentazione – Standard operating procedures e record – Specifiche – Documentazione di lotto – Etichette 11. Locali 12. Equipment e utilities 13. Materiali 14. Produzione – Rilavorazione – Reprocessing 15. Qualifica and convalida 16. Quality control 17. Product life cycle e miglioramento continuo 18. Stoccaggio e distribuzione – Stoccaggio – Distribuzione
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
L’EMA ha lanciato una nuova iniziativa, OPEN, per collaborare con le Autorità non-UE e la WHO per guidare i processi di valutazione dei vaccini e delle terapie per il Covid-19.
Il programma pilota è stato inaugurato lo scorso dicembre. OPEN permetterà a Health Canada, MHLW/PDMA Giappone, Swissmedic, TGA Australia e WHO di partecipare ai processi di valutazione dell’Emergency Task Force (EFT) e del CHMP.
L’obiettivo è favorire uno scambio internazionale sulla valutazione scientifica e provvedere ad una migliore comprensione degli outcome regolatori, assicurando nel contempo l’indipendenza delle Autorità coinvolte. Il progetto mira anche a incrementare la trasparenza e l’armonizzazione, e di conseguenza la fiducia del pubblico nelle decisioni intraprese.
OPEN è un progetto limitato nel tempo, che si concluderà con il termine della pandemia di Covid-19.
Per chiarire eventuali dubbi, EMA ha pubblicato un documento “Questions and Answers on the Pilot Project ‘OPEN'” che raccoglie 8 domande e risposte sulle condizioni di partecipazione e la documentazione necessaria.
Considerata l’emergenza sanitaria in atto e la necessità di sviluppare prodotti medicinali in modo rapido, la WHO ha pubblicato una nuova linea guida sulle GMP per i lotti di sviluppo, i lotti pilota e i dati di stabilità presentati nei dossier per l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Al momento non esistono altre linee guida che trattano l’argomento, sebbene i dati raccolti da questi lotti impattino la stabilità, la convalida di processo e lo sviluppo dei metodi analitici di un prodotto.
La deadline per i commenti è stata fissata al 6 gennaio 2021.
Scopo e campo di applicazione
Il focus del documento è sulla formulazione e lo sviluppo farmaceutico ma i principi descritti possono essere tenuti in considerazione anche in aziende differenti, quali quelle per la produzione di dispositivi medici. Lo scopo è quello di fornire una guida GMP alle strutture di R&D. La linea guida mira inoltre a garantire che siano seguiti i sistemi corretti, assicurando l’adeguatezza, l’affidabilità e la qualità di prodotti, processi, procedure e dati.
La linea guida si applica alle strutture di R&D per medicinali prodotti da:
sintesi chimica
estrazione
coltura cellulare o fermentazione
fonti naturali
combinazione dei processi sopra riportati
Copre inoltre lo sviluppo di procedure e processi destinati al trasferimento e all’uso nei dossier per l’autorizzazione AIC, convalida del processo, attività correlate a TOT (Transfer of Technology), convalida, controllo qualità, attività di laboratorio.
Sono esclusi dalla trattazione vaccini, sangue/plasma/cellule e derivati, radiofarmaci, gas medicali e prodotti per la terapia genica.
La WHO ha precedentemente emesso anche una nuova linea guida sulle GMP per gli IMPs che fa specifico riferimento ai prodotti per gli studi clinici.
A causa della natura del lavoro di ricerca e delle crescenti aspettative di conformità agli standard di produzione, è previsto che la guida si applichi sulla base della valutazione del rischio, in modo crescente. Il rigore delle GMP dovrebbe aumentare man mano che il processo procede dal lavoro di ricerca iniziale alle fasi finali di sviluppo e formulazione.
Sistema qualità
Come previsto anche dal Volume 4 delle EU GMP, nel documento si richiede che vi sia un sistema di gestione qualità che disponga di risorse adeguate, di un’organizzazione scritta e di procedure da seguire. Quando si parla di risorse adeguate si fa riferimento a:
personale in numero sufficiente, formato e qualificato
spazi e locali adatti
attrezzature e macchinari conformi
materiali, contenitori ed etichette adatte
sistemi di stoccaggio e trasporto adeguati
Anche in questo caso, ruoli e responsabilità devono essere chiari, comunicati e implementati. Lo scopo del sistema qualità deve essere quello di garantire il miglioramento continuo e facilitare l’innovazione. Il sistema qualità dovrebbe inoltre assicurare che:
istruzioni e procedure siano scritte in modo chiaro e correttamente implementate
vengano raccolti dati durante la produzione e il controllo qualità
le deviazioni siano segnalate e investigate
vi sia un sistema per il quality risk management
siano effettuati tutti i controlli necessari sulle materie prime, i prodotti intermedi e in bulk
si effettuino calibrazioni e convalide
i prodotti e i processi siano in accordo alle GMP
si raggiungano gli obiettivi previsti
ci siano procedure di pulizia convalidate
siano previsti test di stabilità secondo protocolli scritti
i dati rispettino i requisiti ALCOA +
Qualifica e convalida
Le qualifiche e le convalide necessarie devono essere identificate secondo un approccio basato sul rischio e devono essere adeguate alla fase di ricerca e sviluppo. L’approccio utilizzato deve essere definito e documentato all’interno di un Validation Master Plan. Le attività di qualifica e convalida effettuate devono dimostrare chiaramente che le specifiche richieste sono soddisfatte. Report e protocolli devono essere disponibili a richiesta.
Attività in outsourcing
Ampio spazio è stato dedicato alle attività in outsourcing, dividendo il capitolo in paragrafi specifici per:
contract giver
contract acceptor
agreement
In generale, la linea guida evidenzia la necessità di un accordo scritto tra le parti che descriva nel dettaglio le responsabilità e le attività attribuite a ciascun partner.
Interessante notare che all’interno del paragrafo dedicato all’agreement, la WHO richiede che l’accordo sia stilato da personale competente esperto di ricerca, sviluppo e GMP. Si evidenzia poi che il contratto deve prevedere l’audit al contract acceptor.
Auto-ispezioni
Come previsto dalle EU GMP, anche in questo documento viene inserito un capitolo dedicato alle auto-ispezioni che richiede un programma scritto di self-ispection a cadenza regolare.
Le aree da coprire durante un’auto-ispezione devono includere:
personale
locali, inclusi quelli del personale
manutenzione
stoccaggio di materie prime e prodotti finiti
macchinari e strumenti
produzione e controlli in-process
controllo qualità
documentazione
sanitizzazione e igiene
qualifica e convalida
calibrazione degli strumenti o sistemi di misura
etichette
risultati di precedenti ispezioni
Locali e apparecchiature
Nella linea guida WHO viene data grande importanza ai requisiti per i locali e gli spazi. Il documento sottolinea l’importanza di una corretta progettazione e di un adeguato layout al fine di minimizzare i rischi di errore e permettere la migliore pulizia per evitare contaminazione ed effetti avversi sul prodotto.
Come previsto dal capitolo dedicato alla pulizia, anche in questa sezione si richiedono procedure di pulizia dettagliate e scritte.
Un punto specifico del capitolo è riservato alle gabbie degli animali che devono essere isolate rispetto alle altre aree, con accesso separato e con un controllo dell’aria.
Per le aree di stoccaggio e magazzino si insiste molto sulla segregazione e sulla separazione dei materiali sulla base di una valutazione del rischio. Si evidenzia inoltre la necessità di utilizzare aree sicure e controllate per lo stoccaggio di prodotti radioattivi, narcotici o highly-active.
Tutti gli strumenti e i macchinari devono essere adeguatamente identificati e tarati (ove necessario). I macchinari o gli strumenti difettosi devono essere rimossi dalle aree produttive e il loro status deve essere chiaramente identificato.
Materiali
Il capitolo dedicato ai materiali si apre con la richiesta di qualifica dei fornitori. Segue il requisito di quarantena all’arrivo, secondo valutazione del rischio, e di campionamento e test in accordo alle specifiche.
I materiali, dopo risk assessment, devono essere stoccati in modo da permetterne l’adeguata segregazione e la rotazione secondo una logica di first-use/first-expire.
Una nota a parte riguarda i materiali per operazioni interne (oli, lubrificanti, detergenti, trappole, veleni) che non devono in alcun modo entrare a contatto con il prodotto e che, si suggerisce, dovrebbero garantire la riduzione del rischio per la salute.
Per quanto riguarda i materiali respinti, questi devono essere identificati in modo chiaro e segregati in aree dedicate. La loro gestione tempestiva deve essere approvata da personale autorizzato.
Documentazione
Il capitolo della linea guida dedicato alla documentazione include requisiti per specifiche, procedure, dati, etichette, standard, ricette e record.
In particolare:
tutta la documentazione in uso deve essere approvata e periodicamente aggiornata
dati, informazioni ed etichette devono essere chiari, leggibili e non fraintendibili
nel Laboratorio QC devono essere disponibili farmacopee, standard e range di riferimento
tutte le specifiche devono essere disponibili e includere le informazioni richieste
devono esserci istruzioni per il packaging
le ricette devono contenere la dimensione del lotto da produrre
devono esserci record per ogni lotto processato e tali record devono essere verificati, datati e firmati da un responsabile
tutte le SOP devono essere disponibili.
Altri capitoli
Un capitolo della linea guida è dedicato nello specifico alla sanitizzazione e all’igiene, per le quali devono essere previste procedure scritte.
Per quanto riguarda il personale, il training e il controllo qualità i requisiti previsti dalla linea guida sono equiparabili a quelli previsti dalle EU GMP.
La linea guida rimanda direttamente alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 7, 2019 per la convalida di processo e all’ICH Q11 per gli aspetti relativi allo sviluppo di processo. Alla convalida dei processi si fa riferimento con il termine process design. La process design copre il design of experiments (DoE), lo sviluppo di processo (ICH Q8), la produzione per trial clinici, lotti pilota e transfer.
Per gli studi di stabilità, il documento rimanda alla linea guida sui test di stabilità per gli API e i prodotti finiti WHO Technical Report Series, No. 1010, Annex 10, 2018. Mentre per la convalida delle procedure analitiche si rimanda alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 4, 2019.
Per quanto riguarda il Technology Transfer, nonostante sia in fase di aggiornamento, la linea guida suggerisce di fare riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 7, 2011.
L’ultimo capitolo, dedicato alla convalida delle procedure di pulizia, evidenzia nuovamente il tema della valutazione del rischio e chiede di prendere in considerazione gli HBEL, la cleanability, il Maximum Safe Residue, il Maximum Safe Surface Residue e il Visible Residue Limits nell’approccio alla convalida. Si fa inoltre riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 3, 2019 e alla WHO Points to consider when including HBELs in cleaning validation, TRS XXX, Annex 2, 2021.
WHO ha pubblicato la bozza revisionata della linea guida “Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use” alla fine di luglio. La prima bozza della linea guida è stata pubblicata a maggio 2020. La revisione è diventata necessaria per la possibilità di produrre WFI in Europa con metodi diversi dalla distillazione.
Controllare e assicurare la qualità dell’acqua durante tutti i processi di produzione, conservazione e distribuzione è infatti essenziale e negli ultimi anni è sorta la necessità di ottenere WFI con tecnologie e metodi differenti. Necessità emersa grazie allo scambio costante di opinioni tra le Autorità e i portatori di interesse.
Questa seconda bozza contiene alcuni cambiamenti rispetto alla prima versione. Il capitolo sull’Highly Purified Water (HPW) non è più presente. Mentre era ancora incluso nella prima bozza, sebbene non nella Farmacopea Europea.
Anche il capitolo sulle tecniche di controllo della biocontaminazione è stato rimosso nella nuova bozza, mentre il capitolo System Sanitisation and bioburden control è stato ampliato e dettagliato.
Il capitolo Bulk water for injections è cresciuto considerevolmente. Sono stati aggiunti più punti nella lista da considerare per una robusta generazione di WFI (§4.4.3); tra cui: punti di campionamento, strategie di sanificazione, allarmi, registrazioni di dati elettronici, audit trail.
Nel capitolo sulle buone pratiche per i water systems, che include criteri di progettazione per trattamento e distribuzione dell’acqua, è stata aggiunta una distinzione tra acqua potabile e purified water/WFI (§7.2.1).
Di interesse inoltre il paragrafo conclusivo Further Reading che consiglia letture di approfondimento sul tema.
La deadline per i commenti è fissata all’11 settembre 2020.
La questione della contaminazione incrociata e della Cleaning Validation ha svolto un ruolo importante nell’ambiente GMP per decenni.
Negli ultimi anni gli health-based exposure limits sono stati utilizzati come possibile soluzione. In una recente linea guida in bozza, la WHO tratta proprio questo argomento.
Il documento si intitola Points to consider on the different approaches – including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities e si suddivide nei seguenti capitoli:
Introduzione e background
Campo di applicazione
Glossario
Approccio tradizionale
Nuovi approcci
La linea guida è completata da riferimenti e letteratura, oltre che da un allegato che mostra un esempio per il calcolo del maximum safe carry over e del maximum safe surface residue sulla base degli health-based exposure limits.
Scopo del documento è discutere i diversi approcci, inclusi i valori degli health-based exposure limit, riguardo la contaminazione incrociata nelle strutture multiprodotto. La linea guida fa riferimento sia agli API che ai prodotti finiti. Inoltre fornisce una guida sulla Cleaning Validation e specifica gli aspetti da considerare quando si valutano gli schemi di convalida della pulizia.
Approccio tradizionale nella Cleaning Validation
Nel capitolo relativo all’approccio tradizionale nella Cleaning Validation si evidenzia come questi approcci non siano più accettabili e giustificabili perchè non tengono in considerazione gli health-based exposure limits. Dunque qualora si utilizzasse un approccio tradizionale, questo dovrebbe essere discusso e giustificato. Tuttavia, se pensiamo ai rischi di una contaminazione incrociata, si dovrebbe cercare di implementare uno dei nuovi approcci il prima possibile.
Nuovi approcci nella Cleaning Validation
Molti degli approcci tradizionali alla Cleaning Validation mancano di studi di sviluppo e pulibilità. Spesso viene considerato solo il processo stesso di pulizia.
I nuovi approcci si concentrano sulle evidenze scientifiche e includono:
studi di pulibilità
valutazione e controllo del rischio
controlli tecnico-organizzativi (progettazione dei macchinari, impianti dedicati, campagne di produzione…)
definizione degli health-based exposure limits
procedure analitiche
verifica della pulizia attraverso analisi statistica
È interessante notare che è richiesto un piano di convalida della pulizia e una “politica” aziendale per stabilire glihealth-based exposure limits nelle strutture condivise. Dovrebbero essere fornite istruzioni scritte su come raccogliere dati scientifici e informazioni tossicologiche sugli HBEL. Se tali dati provengono da terze fonti, i dati dovrebbero essere affidabili e tenere conto dei requisiti GMP relativi alle attività esternalizzate (qualifica del fornitore, contratto, ecc.). Sono inoltre menzionati i 16 elementi secondari da includere in un report sulla raccolta di HBEL. Il report deve essere esaminato da un team qualificato e con esperienza in tossicologia per valutarne completezza e idoneità. I report PDE dovrebbero essere periodicamente rivisti e aggiornati. Se non si utilizzano HBEL, questo approccio deve essere giustificato.
Verifica della pulizia
E’ necessaria una verifica regolare dell’efficacia del processo di pulizia convalidato. I risultati dei test su base routinaria dovrebbero essere soggetti ad analisi statistica. Nella linea guida si suggerisce di utilizzare i calcoli della capability di processo.
Visibilmente pulito
Il criterio del visibilmente pulito ha grande importanza nella linea guida e viene ritenuto uno dei criteri di accettazione da utilizzare routinariamente. Tuttavia i limiti di residuo visibile devono essere documentati e quantitativamente determinati. Il Visual Detection Index può essere calcolato utilizzando il MSSR (maximum safe surface residue). Si raccomanda la combinazione di almeno due metodi di campionamento.
Fonte
WHO: Points to consider on the different approaches – including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities
Recentemente la WHO ha pubblicato tre nuove linee guida in draft e ha aperto la fase di commento. Vediamo di cosa si tratta.
Good reliance practices in regulatory decision-making: high-level principles and recommendations – LINK RIMOSSO
Il documento ha lo scopo di promuovere un approccio più efficiente all’aspetto regolatorio dei prodotti medicinali e di rafforzare i principi di farmacovigilanza. E’ dunque una linea guida per l’armonizzazione del panorama regolatorio e fornisce definizioni e concetti chiave. Una sorta di cassetta degli attrezzi con istruzioni pratiche, case study ed esempi completi.
Points to consider on the different approaches – including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities– LINK RIMOSSO
Il documento offre diversi approcci possibili per limitare il carryover durante la produzione in impianti condivisi. La linea guida riguarda anche gli health-based exposure limits (HBEL). Inoltre, vengono forniti chiarimenti sulla convalida della pulizia, nonché importanti punti da considerare quando si rivede lo stato corrente e gli approcci alla cleaning validation nelle strutture multiprodotto. I principi elencati nel documento sono applicabili sia dai produttori di API che di prodotto finito.
Questo documento tratta la produzione, lo stoccaggio e la distribuzione di acqua ad uso farmaceutico in bulk. Fornisce una guida sulla gestione qualitativa del sistema dell’acqua, sui sistemi di produzione e di distribuzione, sul trattamento dell’acqua, sulla qualifica e sulla convalida, sul campionamento, i test e il monitoraggio di routine dell’acqua ad uso farmaceutico. In questa linea guida sarà incluso anche il documento “Production of water for injection by means other than distillation” (Annex 3) dal Technical Report Series No. 1025.
Tutti e tre i documenti potranno essere commentati da agosto a settembre 2020. La presentazione all’Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations per l’approvazione è prevista per il 12-16 ottobre.
Il WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations si incontra annualmente e i report degli incontri includono tutte le linee guida adottate in forma di Annex. Il Technical Report Series 1025 (2020) adotta e raccomanda diverse linee guida:
Quality Assurance – GMP
Produzione di WFI con mezzi diversi dalla distillazione (Annex 3) Il comitato sottolinea che il documento deve essere integrato nella linea guida WHO “Water for pharmaceutical use”.
Good chromatography practices (Annex 4)
Elementi da considerare per i produttori e gli ispettori: aspetti ambientali della produzione per la prevenzione della resistenza microbica (Annex 6)
Quality Assurance – Distribution and supply chain
Good storage and distribution practices for medical products (Annex 7)
Elementi da considerare per gestire i prodotti in scadenza al momento della consegna (Annex 8)
Il Technical Report riassume ed interpreta i risultati dell’incontro svoltosi ad ottobre 2019 a Ginevra. Le linee guida sono elencate in forma di Annex e saranno pubblicate sul sito del WHO quanto prima.
A metà del 2019, la WHO ha pubblicato la bozza della linea guida “Production of water for injection by means other than distillation” per la produzione di WFI con metodi diversi dalla distillazione. Il documento è stato pubblicato ufficialmente come Annex 3 nel WHO Technical Report Series 1025.
La linea guida, composta da 7 capitoli, ha superato due sessioni di commenti che hanno interessato soprattutto il Quality Risk Management, l’introduzione di limiti di allerta e azione, e la cancellazione del punto di test del pH. Nonostante i commenti raccolti, la versione ufficiale del documento non si discosta da quanto scritto inizialmente nella bozza se non per poche eccezioni:
menzione specifica al TOC e alla conduttività che devono essere monitorate tramite misurazione online.
il requisito del rischio zero di contaminazione della WFI prodotta è stato eliminato e sostituito dalla richiesta di controlli per ridurre al minimo il rischio.
si consiglia l’uso di metodi microbiologici rapidi.
Il documento è disponibile come Annex 3 del WHO TRS 1025 ma ci si aspetta che sarà incluso anche nell’elenco delle linee guida WHO disponibili sul sito web.
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Scopo del corso è fornire una panoramica delle recenti novità del settore.
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Obiettivi
Aggiornarsi sulle novità del mondo GMP.
Valutare gli aggiornamenti più rilevanti per la propria azienda e il proprio ruolo.
Scoprire cosa ci aspetta nel nuovo anno e quali saranno i temi di interesse.
