Warning Letter FDA: assenza di dati di stabilità e specifiche per gli API

Una recente Warning Letter descrive lacune fondamentali rispetto alle GMP nell’area di quality control di uno stabilimento produttivo di analgesici topici.
Tra i punti dolenti rilevati, alcuni sono di particolare interesse sia per le precisazioni indicate da FDA sia per le azioni che essa richiese in risposta alla lettera.

Assenza di specifiche per i test degli API

La documentazione richiesta dall’Autorità statunitense al produttore era priva sia delle specifiche degli API utilizzati, sia delle prove che i test all’arrivo di questi API fossero stati eseguiti. Solo i test del prodotto finito avevano record inseriti nella documentazione.
FDA dovette concludere che il produttore adoperava abitualmente API non testati nella produzione dell’analgesico.

Le richieste della Warning Letter

FDA ha richiesto un piano CAPA accompagnato ad un assessment indipendente della qualità del prodotto, insieme ad un impegno esplicito ad utilizzare le specifiche descritte nello USP Monograph di compendio.
In aggiunta, ha richiesto anche una lista di tutte le specifiche (chimiche e microbiologiche) usate per analizzare ciascun lotto, inclusi i metodi di test.

Per quanto riguarda i prodotti già distribuiti, la Warning Letter ha imposto anche un action plan per il test dei campioni conservati e un riassunto dei risultati ottenuti. Ha chiesto anche una rapida azione correttiva (notifiche o richiami del prodotto) per i lotti sub-standard.

Infine, FDA ha indicato come necessario anche un assessment indipendente per le attività di laboratorio: practices, procedure, metodi, strumenti, documentazione e competenza del personale.

Mancanza di documentazione sui test di stabilità

FDA si diceva anche estremamente preoccupata dai dati di stabilità sui quali si basava la shelf life di tre anni dichiarata sulla confezione del prodotto. Il produttore non era stato in grado di fornire alcuna documentazione a riguardo.
FDA quindi concluse che non esisteva alcun programma per i test di stabilità da cui ottenere dati per sostenere la dichiarazione della shelf life del prodotto.

L’azienda mancava di un programma di test di stabilità non solo per l’analgesico, ma anche per un disinfettante per mani. In particolar modo, la Warning Letter menzionava come i lotti valutati non fossero stati soggetti a saggi quantitativi per sostenere le affermazioni contenute nell’etichetta.

In risposta alla Warning Letter…

L’Autorità statunitense ha quindi richiesto un assessment indipendente ed un piano CAPA per il programma di stabilità.
Le CAPA dovevano necessariamente includere:

  • metodi di test, sia analitici sia microbiologici, che indicassero la stabilità del prodotto;
  • studi di stabilità per ciascun prodotto basati su analisi quantitative;
  • un programma continuativo in cui lotti d’ogni prodotto venissero aggiunti di anno in anno per determinare se le affermazioni sulla shelf life restassero valide;
  • una definizione dettagliata di tutte le caratteristiche specifiche da testare ad ogni stazione (ad ogni checkpoint temporale)

FDA ha poi richiesto che il produttore fornisse tutte le procedure del programma di stabilità emendato, nonché un action plan per la gestione dei rischi di qualità o di salute dei pazienti.

Produzione di beta-lattamici

Il sito protagonista della Warning Letter produceva anche beta-lattamici, che sono classificati come API ad alta potenza.
A causa del forte potenziale allergenico dei beta-lattamici, FDA attualmente ne richiede la produzione in un’area chiusa (di contenimento). Richiede inoltre speciali misure protettive, così come indicato nella guida “Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross Contamination“.
FDA, poi, è molto critica nei confronti della produzione di beta-lattamici insieme con altri farmaci all’interno dello stesso stabilimento, a causa del rischio di contaminazione incrociata.

In questo particolare caso, FDA non ha trovato all’interno della documentazione dell’azienda alcuna garanzia che assicurasse una completa segregazione e un adeguata prevenzione della contaminazione incrociata.
Ad esempio, il produttore non aveva implementato controlli per il monitoraggio e il flusso del personale. Mancavano infatti dati di monitoraggio ambientale che confermassero l’efficacia delle misure di contenimento, così come limitazioni al flusso del personale in aree condivise come aree ristoro o palestre.

È da notare come, per quest’ultimo punto, la Warning Letter non richiedesse azioni specifiche, limitandosi ad affermare che:

A causa del bassissimo dosaggio al quale può seguire una reazione allergica, gli stabilimenti di beta-lattamici devono essere completamente e del tutto separati dagli stabilimenti non di beta lattamici.


Fonte:

Warning Letter to Laboratorio Pharma International, September 15, 2021