Warning Letter: la Top 10 delle violazioni GMP

L’analisi sistematica delle violazioni GMP registrate durante un’ispezione riflette, da un lato, ciò su cui si concentrano gli ispettori FDA e, dall’altro, fornisce indizi per prepararsi ad un’ispezione.

Nell’anno fiscale 2022 (ottobre 2021 – settembre 2022), sono state inviate in totale 42 Warning Letter ai produttori di medicinali, ognuna delle quali descriveva esplicitamente le violazioni GMP in relazione ai paragrafi del 21 CFR 211. L’analisi di queste lettere mostra che le 10 violazioni GMP più frequentemente riscontrate riguardano:

  • 211.22 – Responsabilità della Quality Unit: citata in 23 WL
  • 211.192 – Review dei record di produzione: citata in 19 WL
  • 211.165 – Test e rilascio per la distribuzione: citato in 17 WL
  • 211.100 – Procedure scritte e deviazioni: citate in 16 WL
  • 211.84 – Test e approvazione o rigetto di componenti, contenitori e chiusure: citati in 14 WL
  • 211.67 – Pulizia e manutenzione degli equipment: citate in 13 WL
  • 211.166 – Test di stabilità: citati in 11 WL
  • 211.160 – Requisiti generali per i controlli di laboratorio: citati in 10 WL
  • 211.68 – Equipment automatici, meccanici ed elettronici: citati in 8 WL
  • 211.42 – Caratteristiche di progettazione e costruzione delle strutture: citate in 4 WL
  • 211.113 – Controllo della contaminazione microbiologica: citata in 4 WL
  • 211.188 – Record di produzione e controllo dei lotti: citati in 4 WL

Il primo punto dell’elenco è il paragrafo 211.22, che stabilisce i requisiti dell’unità di assicurazione della qualità in termini di responsabilità.

(a)There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products, and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated. The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contract by another company.

(b) Adequate laboratory facilities for the testing and approval (or rejection) of components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, and drug products shall be available to the quality control unit.

(c) The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.

(d) The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit shall be in writing; such written procedures shall be followed.

Le violazioni delle GMP descritte nelle 23 Warning Letter possono essere raggruppate come segue:

Review della documentazione del lotto e rilascio da parte del QA

  • Il QA rilascia lotti che sono stati testati con metodi non validati.
  • Il QA rilascia lotti prima della revisione della documentazione di produzione.

Responsabilità della Quality Unit nei confronti dei produttori e dei laboratori a contratto

  • Mancano i quality agreement. 
  • Non esiste una procedura di rilascio degli starting materials o dei componenti per la fabbricazione del prodotto presso il produttore a contratto. 
  • Il QA non garantisce la convalida dei metodi di test del laboratorio a contratto.

Responsabilità del QA per le istruzioni operative, le SOP e i documenti GMP

Mancano le istruzioni procedurali per i seguenti processi rilevanti per le GMP:

  • rilascio del lotto
  • processi di produzione, operazioni critiche per la qualità
  • risultati OOS in laboratorio
  • test microbiologici sul prodotto finito
  • implementazione delle CAPA
  • gestione dei reclami, dei resi e dei richiami
  • valutazione dei change
  • test di ongoing stability
  • APR

Responsabilità del QA per la root cause analysis in caso di deviazioni

  • Non viene effettuata la root cause analysis, ma vengono adottate misure correttive ingiustificate e non scientificamente fondate (ad esempio, aumentando il contenuto di conservanti si garantisce che la conta microbica precedentemente troppo elevata nel prodotto sia nuovamente conforme alle specifiche).

Responsabilità del QA per il training del personale

  • Il QA non si occupa della formazione del personale nelle aree critiche per la qualità, come la gestione dei reclami, dei resi, ecc.

Questo elenco dimostra che la maggior parte delle violazioni GMP è strettamente legata alla mancata assunzione di responsabilità da parte dell’unità di qualità.